专利名称：一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用的制作方法
一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用
技术领域：
本发明涉及抑制表皮因子受体及相关受体技术领域，具体地说，是一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用。
背景技术：
表皮生长因子受体(EGFR)是一类重要的跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，定位于细胞膜，与 HER2/ErbB-2/Neu/pl85、HER3/ErbB_3、HER4/ErbB_4 等同归入 HER/ErbB 家族。 由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成。其配体包括表皮生长因子(印idermal growth factor, EGF)、转化生长因子 α (transforming growth factor- α , TGF- α ), β -细胞素 (betacellulin，BTC)、双调蛋白(amphiregulin)、表皮素(印iregulin)、肝素结合的表皮生长因子(h印arin-binding EGF，HB-EGF)等，以EGF禾P TGF-α最为重要。EGFR与其配体胞外区结合后相互作用形成同源二聚体或异源二聚体。与同源二聚体相比，异源二聚体在介导细胞增殖、分化、迁移等信号传递中起着更为重要的作用。二聚体的形成导致胞内酪氨酸激酶区的激活，进而通过转磷酸化和磷酸化作用，促使受体酪氨酸残基磷酸化，启动 ras-MAPK、PI3K、PLC y /PKC, STAT等一系列级联反应。将信号传到细胞核内。最终引起一系列相关基因活化，促进细胞从G1期过渡到S期，从而对核内基因表达和细胞生长分化产生调节作用。目前已有广泛研究证实EGFR的过表达在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)达 90% 100%，肾癌达 50% 90%，肺癌达 40% 80%，乳腺癌达14% 90%，结直肠癌(colorectal cancer)达25% 77%，卵巢癌达 25% 70%，前列腺癌达39% 47%，神经胶质细胞瘤达40% 63%，胰腺癌达30% 50%以及膀胱癌达31% 48%，此外胃癌、胸腺肿瘤等多种实体肿瘤中亦均有相关报道。 EGFR的过度表达常预示患者预后差、转移快、对放化疗抗拒、激素耐药、生存较短等。因此， 抑制EGFR酪氨酸激酶能有效地阻止肿瘤细胞的增殖及转移。本发明的目的是利用咪唑并[l，2_a]吡嗪类衍生物来抑制EGn 的活性及其所调控的癌细胞增殖。
发明内容本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的—种表皮生长因子受体的新型抑制剂，其化学结构式为
权利要求
1. 一种表皮生长因子受体的新型抑制剂，其特征在于，其化学结构式为
2.一种药物组合物，其特征在于，含有式I的化合物或者组合，或者含有式I的化合物的药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的一种药物组合物的给药途径，其特征在于，包含口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药以及非肠道的注射给药。
4.如权利要求1的一种表皮生长因子受体的新型抑制剂在在预防和治疗与EGFR相关的癌症及其相关疾病中的药物应用。
5.如权利要求2的一种药物或药物组合物在预防和治疗与EGFR相关的癌症及其相关疾病中的药物应用。
全文摘要
本发明涉及一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用，所述EGFR抑制剂的通式如下所示，其中L为C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基，C1-4低级烷氨基，O或OR4，S或SR4，NH或NR4，R4为C1-4低级烷基，C1-4低级烷氧基或C1-4低级单烷基氨基；R1为苯基、取代苯基、取代5-9元芳香环、取代5-9元芳香杂环或取代芳香杂双环；R2为氢、C1-9烷基、C1-9烷氧基、OH、NH2、NO2、SH、NR5R6、R5R6为氢、C1-9烷基、C1-9烷氧基或C1-9单烷基氨基、3-9元取代脂肪环、脂肪杂环、取代芳环、取代芳香杂环或3-9元取代杂双环；R3为卤素、H、SH、OH或NO2。通过计算机虚拟筛选、EGFR激酶活性抑制实验、癌细胞抑制实验均证实该类化合物为EGFR抑制剂，对EGFR相关的癌症有较好的疗效和预防作用。
文档编号A61P35/00GK102363618SQ20111018474
公开日2012年2月29日 申请日期2011年7月4日 优先权日2011年7月4日
发明者唐赟, 孙宪强, 李思远, 杨福科, 洪涛, 蓝闽波, 袁慧慧, 赵红莉, 郭春莹 申请人:华东理工大学