专利名称：二肽基肽酶iv抑制剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及选定DPP IV抑制剂的药物组合物，其制备及其治疗选定医学病况的用途。
现有技术亦称为⑶26的酶DPP-IV (二肽基肽酶IV)为已知引起从许多在其N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白质的N末端二肽裂解的丝氨酸蛋白酶。由于具有此特性，DPP-IV 抑制剂影响生物活性肽(包括肽GPG-1)的血浆含量且认为其为用于治疗糖尿病的有价值的药物。在尝试制备选定DPP-IV抑制剂的药物组合物中，已观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制剂显示与例如微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、 柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精的许多常用赋形剂的不相容性、降解问题或萃取问题。尽管该化合物本身极其稳定，但其与固体剂型中所用的多种赋形剂及赋形剂的杂质(尤其在片剂中以紧密接触形式提供且呈高赋形剂/药物比率)反应。氨基似乎与还原糖及其他反应性羰基及(例如在微晶纤维素表面上经过氧化作用所形成的)羧酸官能基反应。这些未预见的困难主要在因选定抑制剂的惊人效能而需要的低剂量范围内观察到。因此，需要药物组合物以解决这些与选定DPP-IV抑制剂化合物出乎意料的效能相关的技术问题。
发明内容
本发明的药物组合物欲用于治疗I型糖尿病或II型糖尿病患者以实现血糖控制， 且包含具有氨基(尤其游离氨基或伯氨基)的DPP-IV抑制剂作为活性成份、第一及第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。进一步选择其他崩解剂及其他助流剂。另外，该组合物可用以治疗类风湿性关节炎、肥胖症及骨质疏松症，以及有助于同种异体移植物移植。适于本发明的药物组合物的稀释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、赤藓醇、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。在这些稀释剂中，甘露糖醇及预胶化淀粉为优选。优选作为第二稀释剂的稀释剂为上文所提及的稀释剂，预胶化淀粉及低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，其显示辅助的粘合剂特性。适于本发明的药物组合物的润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。优选润滑剂为硬脂酸镁。适于本发明的药物组合物的粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮(乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮(Povidone))、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，其中共聚乙烯吡咯烷酮及预胶化淀粉为优选。上文所提及的粘合剂预胶化淀粉及L-HPC显示辅助的稀释剂及崩解剂特性且亦可用作第二稀释剂或崩解剂。
适于本发明的药物组合物的崩解剂为玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)或预胶化淀粉，其中玉米淀粉为优选。
可使用胶体二氧化硅作为任选的助流剂。
本发明的例示性组合物包含稀释剂甘露糖醇、作为具有其他粘合剂特性的稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂共聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂玉米淀粉及作为润滑剂的硬脂酸镁。
以本发明的药物组合物制备的剂型含有0. I-IOOmg剂量范围的活性成份。优选的剂量为 0. 5mg、lmg、2. 5mg、5mg 及 IOmg0
典型药物组合物包含(重量％):
0. 5-20%活性成份；
40-88%稀释剂I ;
3-40%稀释剂2 ；
1-5%粘合剂；
5-15%崩解剂，及
0. 1-4%润滑剂。
优选的药物组合物包含(重量％)
0. 5-7%活性成份；
50-75%稀释剂I ;
5-15%稀释剂2 ；
2-4%粘合剂；
8-12%崩解剂，及
0. 5-2%润滑剂。
本发明的药物组合物欲用于口服用途且可以胶囊、片剂或膜包衣片剂的剂型使
用。一般膜包衣是该组合物的2-4%，优选3%，且包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种颜料。例示性包衣组合物可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化钛及任选的氧化铁。本发明的上下文中的优选活性成份为具有伯氨基的DPP-IV抑制剂及其盐，例如由式(I)或式(II)定义的任何DPP-IV抑制剂及其盐
权利要求
1.药物组合物，其包含作为活性成份的具有氨基的DPPIV抑制剂化合物或其盐、第一稀释剂、第二稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其包含其他崩解剂。
3.如权利要求I或2所述的药物组合物，其包含其他助流剂。
4.如权利要求I所述的药物组合物，其中该稀释剂为纤维素粉末、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、赤藓醇、低取代羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
5.如权利要求I所述的药物组合物，其中该润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中该粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮(乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
7.如权利要求I所述的药物组合物，其中该崩解剂为玉米淀粉。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中该其他崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
9.如权利要求I所述的药物组合物，其中任选的助流剂为胶体二氧化硅。
10.如权利要求I所述的药物组合物，其中该第一稀释剂为甘露糖醇，该第二稀释剂为预胶化淀粉，该粘合剂为共聚乙烯吡咯烷酮，该崩解剂为玉米淀粉，且该润滑剂为硬脂酸镁。
11.如权利要求I所述的药物组合物，其包含0. 5-20%活性成份；40-88%稀释剂I ;3-40%稀释剂2 ；1-5%粘合剂；5-15%崩解剂，及0. 1-4%润滑剂。
12.如权利要求I所述的药物组合物，其包含0. 5-7%活性成份；50-75%稀释剂I ;5-15%稀释剂2 ；2-4%粘合剂；8-12%崩解剂，及0. 5-2%润滑剂。
13.如权利要求I所述的药物组合物，其剂型为胶囊、片剂或膜包衣片剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其包含2-4%的膜包衣。
15.如权利要求I所述的药物组合物，其中该膜包衣包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种颜料。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中该膜包衣包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化钛及氧化铁。
17.—种制备如权利要求I所述的药物组合物的方法，其包含a.在将粘合剂溶解于溶剂中以产生造粒液体；b.将DPP-IV抑制剂、稀释剂及崩解剂混合以产生预混物；c.将该预混物以造粒液体润湿且随后将经润湿的预混物造粒；d.任选地将经造粒的预混物经筛孔尺寸为至少I.Omm的筛进行筛分；e.将颗粒于约40-75°C下干燥，直至所需干燥失重值达到1-5%的范围内为止；f.将干燥颗粒经筛孔尺寸至少为0.6mm的筛进行筛分；g.将润滑剂添加至颗粒中进行最终混合。
18.如权利要求17所述的方法，其进一步包含h.将该最终混合物压制成片芯；i.制备包衣悬浮液；j.将该片芯以该包衣悬浮液包衣至重量增加约2-4%以产生膜包衣片剂。
19.如权利要求17所述的方法，其中在步骤g 分赋形剂。
20.如权利要求17所述的方法，其中步骤a-e 法中产生，且随后于一锅造粒机中干燥。的最终混合之前添加作为外加颗粒的部中所产生的颗粒在一锅高切应力造粒方
全文摘要
本发明涉及具有氨基的DPP IV抑制剂的药物组合物，其制备及其治疗糖尿病的用途。
文档编号A61P19/10GK102526737SQ20121006845
公开日2012年7月4日 申请日期2007年4月30日 优先权日2006年5月4日
发明者安贾.科尔劳希, 帕特里克.罗默, 格尔德.塞费尔特 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司