专利名称：一种含美罗培南的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含抗生素美罗培南的药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术：
美罗培南是日本住友株式会社开发的品种，1995年I月以商品名“Merrem”(美平)上市，与阿斯利康制药公司共同开发市场，于1996年6月首先上市。由于美罗培南是化学结构的I位上带有甲基的碳青霉烯类抗生素，所以其对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂。美罗培南抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。美罗培南作为第二代碳青霉烯类抗生素，是继亚胺培南-西司他丁联合给药后，在美国上市的第二个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，是抗菌谱最广的一类非典型β_内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，是一种安全、有效的抗生素，已列为国家医保目录 乙类品种。分子式=C17H25N3O5S· 3Η20分子量437.51化学结构式
O
JLs ,CH3
OH fl3C H H,N
I/V-NH CH3
3-SH2O
OOH
O化学名称(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5_( 二甲基氨甲酰基)_3_吡咯烷]硫]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-4-甲基-7-氧-I-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。理化性质本品为白色至微黄色结晶性粉末，无臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶，在O. lmol/L的氢氧化钠溶液中溶解，在O. lmol/L的盐酸中略溶。美罗培南通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，发挥抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。对约90%肠杆菌属的最小抑菌浓度(MIC)为O. 08 O. 15mg/L ；90%以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感，最小抑菌浓度(MIC) < 4mg/L ;全部嗜血菌(包括耐氨苄西林菌株)对其高度敏感，最小抑菌浓度(MIC)为O. 06 lmg/L ；淋球菌对美罗培南也高度敏感，其活性强于亚胺培南15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶阴性葡萄球菌对美罗培南敏感；粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感；美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感。适应症美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染肺炎(包括院内获得性肺炎)、尿路感染、妇科感染(如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。美罗培南单用或与其它抗微生物制剂联合使用可用于治疗多重感染。目前，上市销售的注射用美罗培南的规格有O.25g、0. 5g、l. 0g，辅料有乳化剂、稳定剂、糖类等。寻找适宜的辅料成分与美罗培南配合使用是长期以来困扰医药领域技术人员的一大难题。截至目前，将美罗培南与无水碳酸钠按一定比例混合，还未见任何相关报道。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种含美罗培南的药物组合物，该组合物处方 简单、稳定性良好、可以长期储存，适合产业化生产。本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物的制备方法。本发明的又一个目的在于提供上述药物组合物的用途。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一方面，本发明提供一种含美罗培南的药物组合物，所述药物组合物由美罗培南和无水碳酸钠组成。优选地，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为f 10 I。更优选地，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为5 8 I。最优选地，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为5 I。另一方面，本发明提供上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤a.取适量的美罗培南与无水碳酸钠，混合均匀，制成美罗培南与无水碳酸钠的混合物；b.上步所得混合物经中间体检验含量合格后，进行无菌分装、压塞、轧盖、灯检及包装，即得。优选地，步骤a中，在混合机中先加入处方量的美罗培南，再加入一定比例的无水碳酸钠，混合均匀。优选地，其中在所述无菌分装过程中采用二次充氮工艺，将药瓶中的残余含氧量控制在1%ν/ν以下，以提高美罗培南药品质量稳定性。又一方面，本发明提供上述的药物组合物在制备用于治疗由对美罗培南敏感的细菌引起的感染或中性粒细胞减少的药物中的用途。优选地，所述由对美罗培南敏感的细菌引起的感染包括肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、脑膜炎和败血症中的一种或多种。优选地，其中所述肺炎为院内获得性肺炎。优选地，其中所述妇科感染为子宫内膜炎或盆腔炎。本发明的药物组合物经生产验证表明可以提高传统美罗培南组合物溶解性低、稳定性差，有效解决分装过程中药物流动性差、损耗大、成品率低及产品质量无法保证等缺点，且生产工艺简单，产业化程度高。无水碳酸钠和其他常用药物辅料相比，具有价格低廉、质量稳定、无药理活性等优势。使用无水碳酸钠，既可以改善美罗培南的溶解性能，提高产品稳定性，又可以保证临床用药的安全性、提高产品质量。该组合物处方简单、稳定性良好、可以长期储存，适合产业化生产。经特殊安全性试验研究证实，本品的溶液对血管无刺激、无过敏反应，也无溶血现象，可以保证人体的用药安全，值得临床推广应用。
具体实施例方式本发明可用以下实施例作进一步说明，但本发明并不仅限于以下实施例。实施例I生产处方
·
成分重量份标准美罗培南 I中国药典2010年版无水碳酸钠 I药品注册标准取I重量份的美罗培南与I重量份的无水碳酸钠，将物料置于百级洁净区域内的双锥型混合机中，混合3小时；将混粉装于无菌罐中，严封。再检验中间体中活性成分的含量，合格后进行全自动无菌分装、压塞、轧盖、灯检。在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，尽量减少药瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高产品稳定性。实施例2生产处方成分重量份标准美罗培南3中国药典2010年版无水碳酸钠I药品注册标准取3重量份的美罗培南与I重量份的无水碳酸钠，将物料置于百级洁净区域内的双锥型混合机中，混合3小时；将混粉装于无菌罐中，严封。再检验中间体中活性成分的含量，合格后进行全自动无菌分装、压塞、轧盖、灯检。在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，尽量减少药瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高产品稳定性。实施例3生产处方成分重量份标准美罗培南 5 中国药典2010年版无水碳酸钠 I 药品注册标准取5重量份的美罗培南与I重量份的无水碳酸钠，将物料置于百级洁净区域内的双锥型混合机中，混合3小时；将混粉装于无菌罐中，严封。再检验中间体中活性成分的含量，合格后进行全自动无菌分装、压塞、轧盖、灯检。在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，尽量减少药瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高产品稳定性。实施例4生产处方成分重量份标准
美罗培南7中国药典2010年版无水碳酸钠I药品注册标准取7重量份的美罗培南与I重量份的无水碳酸钠，将物料置于百级洁净区域内的双锥型混合机中，混合3小时；将混粉装于无菌罐中，严封。再检验中间体中活性成分的含量，合格后进行全自动无菌分装、压塞、轧盖、灯检。在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，尽量减少药瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高产品稳定性。实施例5生产处方成分重量份标准
美罗培南 9 中国药典2010年版无水碳酸钠 I药品注册标准取9重量份的美罗培南与I重量份的无水碳酸钠，将物料置于百级洁净区域内的双锥型混合机中，混合3小时；将混粉装于无菌罐中，严封。再检验中间体中活性成分的含量，合格后进行全自动无菌分装、压塞、轧盖、灯检。在无菌分装过程中采用二次充氮工艺，尽量减少药瓶中的含氧量，控制在1%ν/ν以下，以提高产品稳定性。实施例6观察实施例1-5得到的混合粉末，考察外观性状、pH值及休止角，结果见表I。表I
检查项目实施例丨实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 I类白色粉类白色輪类白色粉类白色粉
末束 末末末
pH 值 9.0 8.8 8.0 7.67.3 |
溶解性易溶易溶易溶可溶可溶 I
休止角 29.2°30,8°31.1°__32.6°美罗培南原料药呈酸性，加入碱性辅料可以增加其溶解度，同时在pH值偏碱性的条件下美罗培南的稳定性更好；休止角小粉末的流动性好，可保证分装装量稳定。由此可以看出本发明加入无水碳酸钠可以改善美罗培南流动性差、稳定性低等缺点，适合工业生产。实施例7加谏稳定件试验取试制样品，置于温度40°C ±2°C，相对湿度RH75±5%条件下放置6个月进行加速试验考察。于第0、1、2、3、6个月末各取样一次，按照考察方法对各项考察项目进行检测，结果与O月比较。结果见表2。表 权利要求
1.一种含美罗培南的药物组合物，所述药物组合物由美罗培南和无水碳酸钠组成。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为Γιο : I。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为5 8 I。
4.根据权利要求I所述的药物组合物，其中，所述美罗培南与无水碳酸钠的重量比为 5 I0
5.根据权利要求I至4中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤 a.取适量的美罗培南与无水碳酸钠，混合均匀，制成美罗培南与无水碳酸钠的混合物； b.上步所得混合物经中间体检验含量合格后，进行无菌分装、压塞、轧盖、灯检及包装，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中在步骤a中，在混合机中先加入处方量的美罗培南，再加入一定比例的无水碳酸钠，混合均勻。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其中在所述无菌分装过程中采用二次充氮工艺，将药瓶中的残余含氧量控制在1%ν/ν以下。
8.根据权利要求I至4中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗由对美罗培南敏感的细菌引起的感染或中性粒细胞减少的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述由对美罗培南敏感的细菌引起的感染包括肺 炎、尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染、脑膜炎和败血症中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺炎为院内获得性肺炎；优选地，其中所述妇科感染为子宫内膜炎或盆腔炎。
全文摘要
本发明提供了一种含美罗培南的药物组合物，所述药物组合物由美罗培南和无水碳酸钠组成。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法和用途。本发明的药物组合物经生产验证表明可以提高传统美罗培南组合物溶解性低、稳定性差，有效解决灌装过程中药物流动性差、损耗大、成品率低及产品质量无法保证等缺点，且生产工艺简单，产业化程度高。使用无水碳酸钠作为药用辅料，既可以改善美罗培南的溶解性能，提高产品稳定性，又可以保证临床用药的安全性、提高产品质量。
文档编号A61K47/02GK102908344SQ201210305388
公开日2013年2月6日 申请日期2012年8月24日 优先权日2012年8月24日
发明者张志兰, 王文玉, 曾祎华 申请人:海口市制药厂有限公司