专利名称：1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及一类新型喹唑啉二酮类化合物，还涉及该类化合物的制备方法及其用途。
背景技术：
真菌感染尤其是白色念珠菌、烟曲霉菌和新生隐球菌的深部感染已成为艾滋病、 急性白血病、骨髓或器官移植等免疫抑制患者死亡的主要原因。抗真菌药物研究也成为世界药物研究的一大热点。
几丁质是昆虫表皮和真菌细胞壁的特征成分。几丁质合成酶是生物合成几丁质的关键物质。几丁质合成酶抑制剂能够抑制该酶的活性，阻止几丁质的生物合成，从而抑制真菌生长或阻止昆虫幼虫和蛹蜕皮达到杀虫效果。由于哺乳类动物没有几丁质代谢系统，所以筛选几丁质合成酶抑制剂，有望开发出新型的对人低毒无害的抗真菌剂和杀虫剂。
喹唑啉二酮及其衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，对血清素受体、α -肾上腺素受体、血小板ADP受体等都有拮抗作用，还具有良好的抗菌、杀虫功效，目前也有用于临床治疗癌症的报道。因此，新型喹唑啉二酮类化合物的研究将有助于高效、低毒的医药、农药的开发。发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于设计并合成一类结构新颖的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物，从中筛选出具有较好活性的化合物，并提供这些化合物简便易行的制备方法及其在制药领域中的应用。
经过大量研究，本发明提供如下技术方案1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐
权利要求
1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐
2.根据权利要求1所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐， 其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基、苄基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同时为氢、苯基或取代苯基；所述取代苯基为被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2与氮原子一起形成哌啶基。
3.根据权利要求2所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐， 其特征在于，R1为氢，R2为叔丁基、苄基、苯基或取代苯基，所述取代苯基为被氯原子、硝基、 甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或节基；或者，R1和R2与氣原子一起形成喊唳基。
4.根据权利要求3所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐， 其特征在于，所述通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物为下述化合物中的任一种
5.根据权利要求4所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐， 其特征在于，所述药用盐为盐酸盐。
6.权利要求1至5任一项所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤a.将原料II与环氧氯丙烷在N，N- 二甲基甲酰胺即DMF为溶剂、氢氧化钠为催化剂和缚酸剂、无水硫酸钠为吸水剂的条件下1(T60°C搅拌反应，制得中间体III ;化学反应式如下
7.根据权利要求6所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a是在反应器中加入原料I1、氢氧化钠、DMF和无水硫酸钠，再在搅拌条件下滴加环氧氯丙烷与DMF的混合液，所述原料I1、环氧氯丙烷与氢氧化钠的投料摩尔比为1:1. 6:1. 5，滴毕，1(T35°C搅拌反应I小时，再升温至60°C搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液转移至水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶，制得中间体III ;所述步骤b是在反应器中加入中间体III与甲胺醇溶液，所述中间体III与甲胺的投料摩尔比为1:15，(T35°C搅拌反应，反应完毕后，回收溶剂得粗品，用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得中间体IV;所述步骤c是在反应器中加入原料V、无水二氯甲烷和碳酸氢钠，再在(T35°C、搅拌条件下滴加氯乙酰氯与无水二氯甲烷的混合液，所述原料V与氯乙酰氯的投料摩尔比为 1:1.3，滴毕，(T35°C搅拌反应，反应完毕后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水洗涤， 硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，得中间体VI ；所述步骤d是在反应器中加入中间体IV、碳酸钾和乙腈，搅拌10分钟后，再加入碘化钾和中间体VI，所述中间体I V、中间体V1、碳酸钾与碘化钾的投料摩尔比为1: 1. 1: 1. 9:0. 2， 1(T70°C搅拌反应，反应完毕后，冷却，过滤，滤液回收溶剂得粗品，柱层析纯化，制得目标化合物I。
8.权利要求1至5任一项所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其药用盐在制备抗真菌药物和/或几丁质合成酶抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述真菌为新型隐球菌、假丝单胞杆菌、 白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌中的任一种或多种。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述几丁质合成酶来源于酿酒酵母 {Saccharomyces cerevisiae) 0
全文摘要
本发明公开了通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，这些化合物经体外抗真菌活性检测，发现对新型隐球菌、假丝单胞杆菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黄曲霉菌都具有一定抑制活性，尤其对新型隐球菌敏感，部分化合物对部分测试菌的抑制活性接近甚至优于现有抗真菌药物多氧霉素D和氟康唑；对几丁质合成酶的抑制实验结果也显示，这些化合物为几丁质合成酶抑制剂，且部分化合物的抑制活性强于已知抑制剂多氧霉素D；这些化合物可用于制备抗真菌药物和/或几丁质合成酶抑制剂，且制备方法简单，原料易得，成本较低。
文档编号A61P31/10GK102993105SQ20121055402
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者吉庆刚, 杨丹 申请人:西南大学