新的软pde4抑制剂的制作方法

新的软pde4抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的磷酸二酯酶抑制剂，更特别是软PDE4抑制剂，包含这种抑制剂的组合物，尤其是药物，并且涉及这种抑制剂在治疗和预防疾病中的用途。尤其是，本发明涉及新的软PDE4抑制剂组合物，尤其是包含这种抑制剂的药物，并且涉及这种抑制剂在治疗和预防疾病中的用途。此外，本发明涉及治疗的方法，和所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于应用于许多治疗的适应症/指征，包括炎性疾病。
【专利说明】新的软PDE4抑制剂
发明领域
[0001]本发明涉及新的，软的磷酸二酯酶抑制剂，更具体地是软TOE4抑制剂，包含这样的抑制剂的组合物，尤其是药物制剂，以及这些抑制剂在治疗和预防疾病的用途。特别地，本发明涉及新的软TOE4抑制剂的组合物，特别是包含这样的抑制剂的药物制剂，以及这些抑制剂在治疗和预防疾病中的用途。
[0002]此外，本发明涉及治疗方法和所述化合物在制备药物中的用途，所述药物应用于治疗诸多适应症，包括炎症性疾病。
[0003]本发明的背景
[0004]环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的酶是细胞内酶的超家族。在人体中，21PDE基因是已知的，属于IlPDE家族。然而，许多超过21个mRNA和蛋白产物已知是由这21个基因转录，因为存在备选的转录起始位点和mRNA前体分子的选择性剪接。因此，IlPDE家族涵盖了 60个亚型。
[0005]PDE降解环核苷酸，尤其是环腺苷3’，5’ -单磷酸(cAMP)和环鸟苷3’，5’ -单磷酸(cGMP)0 cAMP和cGMP是细胞内第二信，其使发挥介导对各种激素和神经递质的细胞响应的关键作用。cAMP和cGMP的水平由它们的合成以及它们的降解(由I3DEs )严格调节(通过酶腺苷酸和鸟苷酸环化酶)。PDE赋予细胞内产生和形成cAMP或cGMP的梯度的能力。
[0006]在11种不同的PDE家族具有不同的cAMP和cGMP亲和力，因此每个家庭是涉及这些环核苷酸之一或两者的降解。任何单一的细胞类型可以表示几个不同的TOE，这些PDE的性质和细胞内定位是细胞内的cAMP和cGMP的局部浓度的重要调节器。PDE对细胞内环核苷酸水平的调节是多PDE亚型`之间复杂的相互作用。虽然可能有不同的TOE同种型之间的一些冗余(redundancy),已知的是,大多数不同的F1DE同种型具有特定生理效应。
[0007]11个PDE家族被命名为TOEl至TOE11，数字指的是特定基因家族。为了表示家族中的基因，一个大写字母可以被添加到这个名称。指定的变体进一步数字然后可以进一步加入到该名称。此外，经常物种的代码被添加的名称前，如HS代表智人。根据这种命名法的一个PDE名称的例子是HsH)ElA2。在另一种命名系统中，当指的是基因时，PDE用小写斜体字母书写，当指的是指蛋白质时，PDE用非斜体大写字母书写，字母“V”被添加到变体数字前面。按照这种命名法，PDE基因名称和相应的PDE蛋白名称的例子将是Pdela_v2和PDE1A_V2 元。
[0008]当分析晶体学数据时，已发现，PDE的催化结构域由在三个亚域排列的16个α -单环的紧凑排列组成。活性位点位于这三个亚域的交集。横跨21个PDE基因的16个不变的氨基酸中，11个是位于活性位点。两种金属离子，特别是镁和/或锌，各自是通过在活性位点底部发现的6个残基配位结合。这些残基都位于这三个亚域中的每一个。如需要两种金属离子，已经提出，裂解cAMP或cGMP的环状磷酸基团的双核催化机理。为了容纳底物，活性位点顶部的保守芳香残基产生环状核苷酸的层叠结构，在活性位点底部的疏水性残基产生疏水性相互作用，和与保守活性位点谷氨酰胺形成进一步的氢键，最后，磷酸基团直接或通过水分子与两种金属离子相互作用。保守的活性位点的谷氨酰胺，其也被命名为谷氨酰胺开关，是环核苷酸特异性的主要决定因素。谷氨酰胺开关稳定在活性位点的环核苷酸嘌呤环的结合。为了容纳cAMP和cGMP的结合，这种保守的谷氨酰胺残基的自由转动是必需的。在对环核苷酸之一具有选择性的TOE中，保守的谷氨酰胺残基的自由旋转如下约束:
[0009]通过相邻残基被约束到有利于仅cAMP结合的取向，或被约束到有利于仅cGMP结合的取向。
[0010]该PDE4家族，由四个基因(PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D)编码，并包含超过20个鉴定的亚型，是11个PDE家族中最大的。TOE4是cAMP特异性磷酸二酯酶，因此其最初的名称是cAMP-PDE。TOE4亚型广泛分布，并可以在大多数组织和细胞类型，包括气道平滑肌，脑及心血管组织中找到。因此，TOE4抑制剂可以针对多种细胞类型。大多数TOE4亚型具有组织和细胞类型特异性表达。因为TOE4亚型产生于它们的N末端的差异，其编码调节域和磷酸化位点，可以理解的是，不同的异构体经历不同调节机制。PDE4亚型也具有不同的细胞定位。
[0011]PDE4亚型在促炎和抗炎细胞以及免疫细胞中普遍存在，PDE4是在这些细胞中的主要cAMP代谢酶。可通过抑制TOE4活性来提高炎症细胞中细胞内cAMP水平，这抑制炎性细胞的功能。
[0012]已经开发或正在开发的TOE4抑制剂针对的疾病包括-但不限于-慢性阻塞性肺疾病(C0PD),哮喘,干眼病(dry eye disease),关节炎,牛皮癣,特应性皮炎,炎症性肠疾病，与严重抑郁障碍。Η)Ε4还正在研究抑制剂作为记忆增强剂。此外，对TOE4抑制剂的潜在兴趣是治疗纤维化疾病，包括特发性肺纤维化(IPF )。
[0013]CCffD是呼吸系统疾病，特点是小气道纤维化，黏液分泌过多和肺气肿，导致肺功能急剧下降。而慢性阻塞性肺病的主要遗传原因是α I抗胰蛋白酶缺乏症，吸烟是CCffD发展的主要危险因素。吸入的香烟烟雾激活肺部的居留细胞，细胞所述包括成纤维细胞，上皮细胞和肺泡巨噬细胞以释放细胞因子，趋化因子和脂质介质(包括肿瘤坏死因子a(TNF_a )，白介素-8 (IL-8)，转化生长因子β (TGF-β)和白三烯Β4 (LTB4))。其结果是，炎症细胞被募集和激活，以释放蛋白酶的混合物到基质隔室。蛋白酶的这种混合物可以激发复杂的重塑过程，其导致肺泡壁破坏，黏液分泌过多，和细支气管周围纤维化，最终导致慢性阻塞性肺病。此外，接触烟草烟雾可以诱导有利于氧化应激的氧化剂与抗氧化剂之比失衡。炎症可在患者戒烟后长期继续下去。可以理解的是，针对与CCffD相关的炎症和重构过程可以减缓疾病的进展，和可能逆转肺功能下降。经常用于治疗慢性阻塞性肺病的药物包括β2激动剂，抗胆碱能药，甲基黄嘌呤(例如，PDE抑制剂，茶碱)，和吸入糖皮质激素。这些药物减轻病情加重和慢性阻塞性肺病的症状，但可能不会减少疾病进展。由于炎症和重构过程是由诸多具有重叠角色的介质驱动，靶向个别介质是不太可能导致任何治疗益处。因为Η)Ε4抑制剂可以减少/抑制大范围的炎症介质，细胞因子，趋化因子，和来自慢性阻塞性肺病中牵连的细胞的蛋白酶的释放，它们在治疗COPD中的使用可能是有利的。在临床中，PDE4抑制剂，包括罗氟司特和西洛，显示在慢性阻塞性肺病治疗中的效果。
[0014]哮喘是气道慢性炎性疾病，其特征在于变化的和经常性的症状，可逆性气道阻塞，和支气管痉挛。与慢性阻塞性肺病不同，气道阻塞性哮喘通常是可逆的。然而，如果不及时治疗，肺部的慢性炎症可以成为不可逆的梗阻，其原因是气道重塑。而与肺气肿相比之下，哮喘影响支气管，不影响肺泡。哮喘是由遗传和环境因素的组合造成的。支气管扩张剂被推荐用于短期缓解症状。通常是采用吸入短效β2受体激动剂治疗急性症状。吸入糖皮质激素或口服白三烯拮抗剂用于预防症状，同时避免触发(trigger)也可能预防哮喘。对于严重的哮喘发作，口服糖皮质激素被添加到治疗中。TOE4抑制剂可用于参与了哮喘的炎症细胞的抑制。另外，因为TOE4抑制剂已被发现诱导离体人支气管舒张，它们可能也具有支气管扩张活性，这有利于治疗哮喘。在临床中，已经发现，PDE4抑制剂罗氟司特减少对抗原攻击的早期哮喘反应和抑制晚期哮喘反应。晚期哮喘反应被认为代表气道疾病的炎性成分。此外，罗氟司特导致I秒内增加用力呼气容积(FEVl)和改进的早晚高峰呼气气流。
[0015]干眼症是眼泪和眼表面的疾病，从而导致眼部不适和视力模糊。这种疾病可以由许多因素造成的，但一旦建立起来，各种眼组织的炎症传播疾病，所述疾病是眼表损害的原因和后果。人工泪液可以改善症状，但救济是暂时的，因为底层的炎症仍然存在。鉴于其抗发炎的特性，PDE4抑制剂可能会减少眼部炎症。此外，可提高cAMP的其他试剂已被发现会引起泪液分泌，从而Η)Ε4抑制剂也可诱导泪液分泌。因此，在眼病的治疗中，PDE4抑制剂可能有助于减少炎症和诱导泪液分泌的双重作用。
[0016]除了慢性阻塞性肺病，哮喘，干眼病，正在开发的TOE4抑制剂针对的其他炎性疾病包括炎症性肠疾病，牛皮癣，特应性皮炎，和关节炎。这些用途是基于降低TOE4活性的影响，所述降低Η)Ε4活性减少多种细胞类型的炎症反应。PDE4抑制剂抑制炎症介质的释放和免疫细胞浸润，特别是，已经针对嗜中性粒细胞，单核细胞和T-淋巴细胞的功能，观察到主要的衰减效应。
[0017]也感兴趣的是，PDE4抑制剂用于纤维化疾病的治疗。纤维化是损伤或长期炎症后，在修复或反应过程中器官或组织中过量纤维性结缔组织的形成。纤维变性疾病的特征是细胞外基质的以及组织结构的失真和破坏的积累。其中，肺纤维化(PF)涉及增生，硬化，和/或肺组织结疤，其原因是过量的胶原蛋白。该病最常见的变化是特发性(原因不明)肺纤维化(IPF)。IPF患者表现出气体交换下降和总肺容积降低。慢性炎症是PF的标志，具有在肺泡腔和肺间质中增加量的炎性细胞。所有的炎症细胞数量在PF患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中显著增加，中性粒细胞和淋巴细胞计数提高。虽然BALF总细胞数的这种增加主要是由巨噬细胞导致，观察到了粒细胞和淋巴细胞的最大相对增加。这些变化都伴随升高的细胞因子表达，所述细胞因子如T`NF-α，IL-1 β，IL_6的生长因子和基质金属蛋白酶。因为TOE4抑制剂可以调节炎性细胞的功能，但应该理解，对于这种抑制剂的兴趣在于这种抑制剂用于纤维化疾病如IPF的治疗。此外，TGF-β已被证明在多种纤维化疾病中发挥作用，包括肺纤维化，肾纤维化，心脏纤维化，血管纤维化。TGF-β可以通过改变PGE2的代谢潜在调节cAMP。作为其对cAMP降解作用的结果，PDE4抑制剂已经显示功能性拮抗成纤维细胞中TGF- β I刺激的促纤维化活性。因此，应当理解的是，对于TOE4抑制剂的兴趣在于这种抑制剂用于TGF-β驱动的纤维变性疾病的治疗。
[0018]原型TOE4抑制剂是咯利普兰。这种化合物最初是为严重抑郁症的治疗开发的。已发现，cAMP增加能够增强在中枢神经系统中去甲肾上腺素能神经传递。在临床上，咯利普兰已被发现是一种有效的抗抑郁药，但由于副作用，其发展已经停止。此外，咯利普兰具有通过抑制TOE4活性的抗精神病药样作用，这表明有可能通过直接调节TOE4特异性cAMP的水解来治疗精神障碍。
[0019]在动物模型中，用TOE4抑制剂治疗已被发现能增强几种学习和记忆模型。这一发现可能表明，使用TOE4抑制剂作为记忆增强药物和用于降低在各种类型的神经变性疾病中发生的记忆丧失，特别是-但不限于-阿尔茨海默氏病。
[0020]与安全相关的问题是在TOE4抑制剂发展中的显著挑战。报告的TOE4抑制剂的副作用或不良反应包括呕吐，恶心，消化不良，腹泻，腹痛和头痛。已在与TOE4抑制剂治疗的几种动物模型中观察到的潜在的副作用是动脉炎，但所述动脉炎还没有在人类中观察到。动脉炎的特征是血管炎症，出血和坏死，并且被认为在动物中是不可逆的。TOE4抑制剂的报告的副作用发生在脑，胃肠道，动脉，或在整个身体中，其原因是系统性暴露于TOE4抑制剂。特别是，使用TOE4抑制剂的一个问题是，它们倾向于促进呕吐，这是通过在中枢神经系统中的作用至少部分介导的。特别是，TOE4是存在于胃壁细胞和催吐中心。已经发现，PDE4抑制剂的催吐作用和由这些抑制剂占用TOE4的咯利普兰结合位点之间的相关性，这表明这种副作用直接相关于在靶(on-target)活性。因此，可以理解，难以分开的是，对呕吐的影响与对待治疗的病理的更理想效果。[0021 ] 由于副作用，PDE4抑制剂的许多发展计划已经停产。TOE4抑制剂的全部潜能可能不被实现，因为，给药剂量由副作用限制。很多剂量限制性副作用反映与化合物与在非靶组织中表达的TOE4的不利相互作用。换句话说，PDE4抑制剂的不良影响，可直接关系到在靶活性。因而可以理解，如果待治疗的病理不需要系统性暴露于TOE4抑制剂，最好应避免系统性暴露于Η)Ε4抑制剂。
[0022]局部应用是减少系统性暴露于药物化合物的第一可能性，所述局部应用直接将药物化合物递送至作用期望的位点，并可能减少药物化合物的量，需要所述量以便观察临床显著作用。尽管事实上在医疗实践中优选直接局部应用，依然存在对进入体循环的药物水平的关注。例如，由通过比如吸入的局部递送治疗气道疾病，造成系统性暴露的风险，其原因在于大量通过肺部进入胃肠道和/或系统性吸收。对于眼部疾病的局部递送的治疗，也有显著量的化合物可以进入胃肠道和/或系统性循环，其原因在于角膜的渗透率低，流体低容量，眼睛和眼睑中有效的引流和血管的存在。对于皮肤应用，局部注射和植入式医疗设备，也有泄漏进入体循环的严重风险。因此，除物理局部应用外，优选的是，该化合物显示另外的化学或生物性质，这将最小化系统性接触。
[0023]软药是生物活性化合物，一旦它们进入体循环，它们被失活。这种失活可以在肝脏来实现，但优选的灭活应该发生在血液中。这些化合物，一旦局部地施加到目标组织/器官，就局部发挥其预期的效果。当它们从这个目标组织/器官漏出而进入体循环时，它们是非常迅速地被灭活。因而，选择的软药在靶组织/器官中足够稳定，从而发挥所需的生物效应，但在血液中迅速降解成生物失活的化合物。此外，高度优选的是，选择的软药保留在它们的生物学靶标。此属性将限制日常应用的数量，并且是减少药物和代谢物的总负荷所高度期望的，此外将显著增加患者的顺应性。
[0024]最后，存在的持续需求是，设计和开发用于范围广泛疾病状态的治疗的软TOE4抑制剂。本文所述的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病或病况的严重程度，所述疾病或病况可以通过TOE4活性的调节被治疗。
[0025]更具体地说，本发明的化合物优选用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，PDE4家族涉及所述疾病或障碍，所述疾病或障碍例如几种炎性疾病或纤维变性疾病,所述疾病或障碍可以通过局部应用药物化合物被治疗。这类疾病包括但不限于特发性肺纤维化，炎性眼病如干眼病或过敏性眼病；炎性气道疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病，如特应性皮炎或牛皮癣和肠道疾病，例如炎症性肠疾病。

【发明内容】

[0026]我们已惊奇地发现，本文所述的化合物作为TOE4的抑制剂发挥作用。与结构上相关的现有技术已知的TOE4抑制剂(例如咯利普兰，罗氟司特，吡拉米司特或在W09520578或EP0706795中所述的TOE4抑制剂)相比，本发明化合物的不同之处在于，例如通过羧酸酯水解酶(EC3.1.1)，例如胆碱酯酶，或对氧磷酶I (PONl)或通过显示假酯酶活性的血浆蛋白(如人血清白蛋白)，所述本发明化合物被非常迅速地转换成功能性失活的化合物。
[0027]羧酸酯水解酶(EC3.1.1)代表一大组涉及羧酸酯降解成醇和羧酸的酶。因此，显示该催化活性的酶对于软激酶抑制剂的设计具有潜在的意义。EC3.1.1包含以下子类:EC3.1.1.1羧酸酯酶，EC3.1.1.2芳基酯酶，EC3.1.1.3三酰甘油脂肪酶，EC3.1.1.4磷脂酶A2，EC3.1.1.5溶血 磷脂酶，EC3.1.1.6乙酰酯酶，EC3.1.1.7乙酰胆碱酯酶，EC3.1.1.8胆碱酯酶，EC3.1.1.10托品酯酶，EC3.1.1.11果胶酯酶，EC3.1.1.13甾醇酯酶，EC3.1.1.14叶绿素酶，EC3.1.1.15L-阿拉伯糖内酯酶，EC3.1.1.17葡萄糖酸内酯酶，EC3.1.1.19糖醛酸内酯酶，EC3.1.1.20鞣酸酶，EC3.1.1.21视黄基棕榈酸酯酶，EC3.1.1.22羟基丁酸酯-二聚体水解酶，EC3.1.1.23酰基甘油脂肪酶，EC3.1.1.243-氧代己二酸烯醇内酯酶，EC3.1.1.251，4-内酯酶，EC3.1.1.26半乳糖酸脂肪酶，EC3.1.1.274-吡哆酸内酯酶，EC3.1.1.28酰基肉碱水解酶，EC3.1.1.29氨基酰基-tRNA水解酶，EC3.1.1.30D-阿拉伯糖内酯酶，EC3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸内酯酶，EC3.1.1.32磷脂酶Al，EC3.1.1.336-乙酰基葡萄糖脱乙酰基酶，EC3.1.1.34脂蛋白脂肪酶，EC3.1.1.35 二氢香豆素水解酶，EC3.1.1.36柠檬苦素D-环内酯酶，EC3.1.1.37类固醇酯酶，EC3.1.1.38三乙酸-内酯酶，EC3.1.1.39放线菌素内酯酶，EC3.1.1.40苔色酸-缩酚酸(cbpside)水解酶，EC3.1.1.41头孢菌素-C脱乙酰酶，EC3.1.1.42氯原酸水解酶，EC3.1.1.43 α-氨基酸酯酶，EC3.1.1.444-甲基草乙酸酯酶，EC3.1.1.45羧基亚甲基丁烯羟酸内酯酶，EC3.1.1.46脱氧柠檬水(Iimonate) A-环内酯酶，EC3.1.1.471-烷基-2-乙酰基甘油磷酸胆碱酯酶，EC3.1.1.48廉孢氨酸-C鸟氨酸酯酶，EC3.1.1.49芥子碱酯酶，EC3.1.1.50蜡酯水解酶，EC3.1.1.51佛波醇二酯水解酶，EC3.1.1.52磷脂酰肌醇脱酰酶，EC3.1.1.53铝硅酸O-乙酰酯酶，EC3.1.1.54乙酰氧基丁炔基联噻吩去乙酰化酶，EC3.1.1.55乙酰基水杨酸脱乙酰酶，EC3.1.1.56甲基伞形酮基(umbelliferyl)-乙酸脱乙酰基酶，EC3.1.1.572-吡喃酮-4，6- 二羧酸内酯酶，EC3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脱乙酰基酶，EC3.1.1.59少年激素酯酶，EC3.1.1.60双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯酶，EC3.1.1.61蛋白质-谷氨酸甲基酯酶，EC3.1.1.6311-顺式-视黄基棕榈酸水解酶，EC3.1.1.64全反式-视黄基棕榈酸水解酶，EC3.1.1.65L-鼠李(rhamnono)-1,4-内酯酶，EC3.1.1.665- (3，4-二乙酰氧基丁-1-炔基)_2，2’-联噻吩脱乙酰基酶，EC3.1.1.67脂肪-酰基-乙基酯合酶，EC3.1.1.68木糖酸(xylono) -1, 4-内酯酶，EC3.1.1.70西曲酸酯苄基酯酶，EC3.1.1.71乙酰基烷基甘油乙酰水解酶，EC3.1.1.72乙酰木聚糖酯酶，EC3.1.1.73阿魏酰基(Feruloyl)酯酶，EC3.1.1.74角质酶403.1.1.75聚(3-羟基丁酸)解聚酶，EC3.1.1.76聚(3-羟基辛酸)解聚酶，EC3.1.1.77酰氧基酰基水解酶，EC3.1.1.78聚脑胺醛酯酶，EC3.1.1.79激素敏感性脂肪酶，EC3.1.1.80乙酰基阿马林酯酶，EC3.1.1.81群体感应(quorum-quenching) N-酰基高丝氨酸内酯酶，EC3.1.1.82脱镁叶绿甲酯酸酶(pheophorbidase), EC3.1.1.83单職ε -内酯水解酶，EC3.1.1.84可卡因酯酶，EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸水解酶。
[0028]羧酸酯水解酶的一个例子是对氧磷酶I (Ρ0Ν1)。对氧磷酶也被称为芳基酯酶(EC3.1.1.2)或A-酯酶。PONl是Ca+依赖性血清类A酯酶，它是在肝脏中合成并分泌到血液中，在那里它只结合高密度脂蛋白(HDL)。此外，它能够切割底物的独特的子集，所述底物包括有机磷酸，芳基酯，内酯和环状碳酸酯。因此，通常由以下式I表示的本发明的化合物的R2取代基，可以被选择为包括选自芳基酯，内酯和环状碳酸酯中的取代基，更具体地选自芳基酯和内酯的取代基。
[0029]胆碱酯酶代表羧酸酯水解酶的其他例子。胆碱酯酶是因其神经递质乙酰胆碱的降解作用而众所周知的酶。乙酰胆碱酯酶(EC3.1.1.7)，也被称为胆碱酯酶I，真胆碱酯酶，RBC胆碱酯酶，红细胞胆碱酯酶，或乙酰胆碱乙酰水解酶。如它的一些替代名称所建议的，乙酰胆碱酯酶不仅是在大脑中被发现，而且在血液的红细胞部分被发现。除了其对乙酰胆碱的作用，乙酰胆碱酯酶水解多种乙酸酯，并且还催化转乙酰作用。乙酰胆碱酯酶通常显示偏好具有短酸链的底物，如乙酰胆碱的乙酰基。丁酰胆碱酯酶(EC3.1.1.8)，也被称为苯甲酰基胆碱酯酶，胆碱酯酶II，非特异性胆碱酯酶，假性胆碱酯酶，血浆胆碱酯酶或酰基胆碱酰基水解酶，尽管被主要发现于肝中，丁酰胆碱酯酶也存在于血浆中。如由它的一些替代名称所示，它是具有比乙酰胆碱酯酶更小的特异性，典型地进行具有更大的酸链的底物的水解(如丁酰基胆碱的丁酰基或苯甲酰基胆碱的苯甲酰基)，其水解速率比乙酰胆碱酯酶更快。除了其对乙酰胆碱的作用，丁酰胆碱酯酶是已知参与多种酯药物，如普鲁卡因的代谢。
[0030]人血清白蛋白(HSA)是血浆中的主要成分，占全部血浆蛋白质的约60%。已发现，HSA催化各种化合物，如阿司匹林，肉桂酰基咪唑，对硝基苯基乙酸酯，有机磷杀虫剂，脂肪酸酯或烟酯的水解。除了其主反应位点，HSA还显示多个非特异性催化位点。然而，这些位点的催化效率是低的，HSA经常被描述为不是真正的酯酶，而是作为假酯酶，尽管其催化效率低，HSA仍然可以在类似药物的化合物的代谢中发挥显著作用，因为它在血浆中的浓度闻。
[0031]除非上下文另有说明，否则，本文使用星号以指出描述的一或二价的残基与所述结构连接的点，所述残基涉及所述结构和所述残基形成所述结构的部分。
[0032]从第一方面来看，本发明提供式I化合物或其立体异构体，互变异构体，外消旋体，代谢物，前体药物或前药，盐，水合物，或溶剂化物，
[0033]
/=ThP^L2
Ho^r,
I
[0034]其中W 是 N，N=O，或 N+-CT ;[0035]R1选自环烷基或任选经取代的烷基；
[0036]R2是任选经取代的基团，所述基团选自C^8烷基，C3_8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；或R2连同Y —起形成下述环状酯(内酯)结构之一
[0037]
【权利要求】
1.式I化合物或其立体异构体，互变异构体，外消旋体，代谢物，前体药物或前药，盐，水合物，或溶剂化物，

2.根据权利要求1的化合物，其中 W是N, N=O,或N+-O ;尤其是W是N ; R1选自环烷基或任选经取代的烷基；尤其是任选经取代的烷基；更尤其是卤代烷基； R2是任选经取代的基团，所述基团选自C^8烷基，C3_8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；或R2连同Y —起形成下述环状酯(内酯)结构之一
3.根据权利要求1的化合物，其中 R2是基团，所述基团选自C^8烷基，C3_8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；其中所述CV8烷基,C3-S环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基任选用以下取代:--素，羟基，硝基，M基，氛基，烧基，烯基，炔基，烷氧基，_S-烷基，烷基氣基，二烷基氣基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基；尤其是R2是Ci_8烷基或芳基；其中所述CV8烷基和芳基是任选用以下取代:卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基； 或R2连同Y —起形成下述环状酯(内酯)结构之一
4.根据权利要求1的化合物，其中 民是c1-8烷基或芳基；其中 所述CV8烷基任选用以下取代基取代:所述取代基选自芳基，杂环基，烷氧基，二烷基氣基，和羟基；和 所述芳基任选用以下取代:卤素；尤其是氟；或 R2连同Y —起形成下述环状酯(内酯)结构之一
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，用作医药。
6.包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物的组合物，适于用作人类或兽医学医药。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗与TOE4活性有关的疾病或障碍或能够经由用TOE4抑制剂治疗减轻的疾病或障碍。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，所述疾病或障碍能够经由局部施用药物化合物被预防和/或治疗，所述疾病或障碍选自包含以下的组:免疫学障碍，纤维化疾病，和炎性疾病。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，所述疾病或障碍能够经由局部施用药物化合物被预防和/或治疗，所述疾病或障碍选自包含 以下的组:自发性肺纤维化，炎性眼疾病，炎性气道疾病，皮肤疾病，和肠疾病。
10.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗炎性眼疾病、比如，但不限于，干眼疾病或变应性眼疾病。
11.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗炎性气道疾病、比如，但不限于，哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
12.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗皮肤疾病、比如，但不限于，特应性皮炎或牛皮癣.
13.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，用于预防和/或治疗肠疾病、比如，但不限于，炎性肠病。
14.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物，适于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一种或多种TOE4同种型的活性。
15.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物的用途，用于预防和/或治疗与TOE4活性有关的疾病或障碍或能够经由用TOE4抑制剂治疗减轻的疾病或障碍。
16.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物，或如权利要求6所定义的组合物的用途，用于治疗或减轻一种或多种疾病的严重性，在所述疾病中磷酸二酯酶已知发挥作用。
17.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或根据权利要求6的组合物的用途，用于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一种或多种TOE4同种型的活性。
18.根据权利要求1至4的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，所述疾病或障碍能够经由局部施用药物化合物被预防和/或治疗，包括免疫学障碍，纤维化疾病，和炎性疾病。
19.用于预防和/或治疗至少一种与TOE4活性有关的疾病，病况或障碍，或能够通过用roE4抑制剂治疗减轻的疾病，病况或障碍的方法；所述方法包括将治疗有效量的如权利要求I至4中任一项所定义的化合物，或如权利要求6所定义的组合物给药至有需要的受治疗者。
20.用于预防和/或治疗至少一种与TOE4活性有关的疾病，病况或障碍，或能够通过用TOE4抑制剂治疗减轻的疾病，病况或障碍的方法；所述方法包含将治疗有效量的如权利要求I至4中任一项所定义的化合物， 或如权利要求6所定义的组合物局部地给药至有需要的受治疗者。
【文档编号】A61P17/06GK103748073SQ201280038751
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年8月9日 优先权日:2011年8月9日
【发明者】D·雷森, O·戴非尔特, S·波兰德 申请人:阿玛克姆股份有限公司