专利名称：取代的中氮茚类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及取代的中氮茚类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用。此外，本发明还涉及所述化合物的药物组合物。
背景技术：
目前，FDA批准上市的抗HIV药物都是以Pol和Env编码的结构蛋白为作用靶点，这些药物的应用所引起的病毒变异及耐药性的产生越来越严重，从而导致治疗的失败。高效抗逆转录病毒疗法(HAATR)的发明极大地提高了治疗的有效性，显著降低了艾滋病的发病率和死亡率。但是到目前为止仍然没有任何一种药物无论是单独使用还是联合使用能够完全清除患者体内的病毒。如果能够拓展HIV治疗的靶点，开发针对HIV-1调控蛋白和辅助蛋白的药物将为HIV的治疗提供更多的选择，有望提高解决现有治疗药物存在的问题，进而提高HIV-1治疗的有效性。针对HIV-1调控蛋白，人们开展了一系列的抗HIV病毒研究，但迄今还没有开发出以调控蛋白为靶点的抗病毒药物。对于HIV-1的辅助蛋白的研究，人们发现VIF (病毒感染因子)蛋白在病毒的复制与感染过程中发挥重要作用。VIF蛋白是HIV-1基因组编码的病毒蛋白，其能够诱导AP0BEC3G (A3G)经泛素化蛋白酶体途径降解。AP0BEC3G蛋白属于APOBEC超家族，APOBEC家族是一种具有独特抗病毒机制的蛋白质分子，它们能够在DNA或RNA水平上改变病毒的遗传 信息,这个称为编辑的修饰和加工过程,可以在多种病毒的基因组或其逆转录产物中引入高频突变，进而诱导其降解、干扰其复制或者严重影响病毒蛋白的生物学功能，是宿主细胞中天然的抗病毒因子。在VIF降解A3G蛋白的过程中，VIF不可逆地与A3G结合，并且协同Elongin B、Elongin C、Cullin5和Rbx-1形成E3泛素连接酶复合物。在该复合物中VIF起着桥梁的作用，其通过N端与A3G结合,通过一个锌离子结合区域与Cullin5结合,通过C端BC-Box区域与ElonginC结合，这几个蛋白-蛋白相互作用都可作为潜在的靶标进行VIF抑制剂的设计。
发明内容
本发明提供的取代的中氮茚类化合物具有抑制VIF蛋白与ElonginC蛋白结合活性的作用，并具有抑制病毒复制的作用；而且，本发明所述的化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对VIF/ElonginC蛋白相互作用为靶标的新型抗病毒化合物，对于解决HIV耐药性问题可望取得突破性的进展，为HIV的治疗提供更有效的药物。本发明的目的是提供取代的中氮茚类化合物。本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。本发明第三个目的是提供包含上述取代的中氮茚类化合物的药物组合物。本发明的第四个目的是提供上述取代的中氮茚类化合物的用途。
具体地说，本发明提供了一种式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药
权利要求
1.一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)的化合物，药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)的化合物，其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药
4.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物，其中，所述的C3-C7饱和环烷基选自环戊烷基或环己烷基； 所述的苯并C3-C7饱和环烷基选自苯并环己烷基或二氢茚； 所述C3-C7饱和杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、N-BOC-哌嗪、哌嗪基、N-甲基高哌嗪、四氢呋喃、或吗啉基； 所述苯并C3-C7饱和杂环烷基选自四氢喹啉、四氢喹唑啉、苯并-1，3- 二氧戊环或取代的苯并-1，3- 二氧戊环、或二氢吲哚； 所述芳烃基为苯基或萘基；且 所述的取代的芳烃基为取代的苯基或取代的萘基，并且苯环上被一个或多个下列取代基所取代，所述的下列取代基选自苯基、羟基、氨基、硝基、卤素、C1-C4烷基或卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷氧甲酰基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、或叔丁氧基；所述一个或两个C1-C4烷基取代的胺基为甲胺基、乙胺基、或N，N-二甲胺基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物I至138中任一化合物
8.一种药物组合物，它包含药理学上有效量的权利要求1至7任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
9.权利要求1至7中任一项权利要求所述的化合物在制备抗病毒药物中的应用。
10.权利要求8所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了如式(I)所示的取代的中氮茚类化合物、及其制备方法和用途，其中，式(I)中各取代基的定义详见说明书。试验数据表明，本发明化合物通过抑制VIF/ElonginC的相互作用而发挥抑制VIF活性的作用，并且具有抑制病毒复制的作用。具有这种作用机制的本发明化合物有望降低HIV治疗过程中耐药性问题的产生，为HIV患者的治疗提供新的药物。
文档编号A61K31/437GK103087061SQ20131001492
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月15日 优先权日2013年1月15日
发明者张亮仁, 于湘晖, 黄文林, 左陶, 杨振军, 张礼和 申请人:北京大学, 吉林大学