一种多黏菌素e甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠通过下述方法制得：将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。本发明的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且每瓶制剂复水后≥10μm的不溶微粒数目≤200。
【专利说明】一种多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，更为具体的说是涉及一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活 性成分的冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多黏菌素E(polymyxinE)是由Bacilluspolymyxinvar.colistinus代谢产生 的碱性多肽类抗生素，对革兰阴性杆菌有强烈的抑菌作用。多黏菌素E又名粘杆菌素、粘 菌素、克利斯汀、抗敌素等，它是一种至少含有30多种不同成分的白色结晶或结晶性粉末 混和物，主要成份为多粘菌素Ei和多粘菌素E2，其结构是由七环和末端的三肽组成的十肽 菌素，尾部的脂肪酸通过酰胺键连接到末端的三肽，七环有亲水端和疏水端，三肽只有亲水 端。带有正电荷的氨基酸和尾部的脂肪酸使多黏菌素E具有两亲性，可溶于水，也可溶于脂 类。临床使用的多粘菌素E有硫酸多粘菌素E1和多粘菌素E2甲磺酸钠两种(式I)。硫酸多 粘菌素E采用口服或局部给药，而多粘菌素E甲磺酸钠则可注射给药。多粘菌素E甲磺酸 钠之所以能作为注射剂使用，是因其毒性显著低于硫酸多粘菌素E，LD5(I降低了 50倍以上。
[0003]
【权利要求】
1. 一种多黏菌素E甲磺酸钠的冻干制剂，所述冻干制剂由以下方法制备得到：（1)将 多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；（2)步骤（1)所得溶 液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂，其特征在于步骤（2)中所述冷冻干 燥的方法为： (a) 制品在-3(T-60°C下冷冻2~3小时； (b) 将制品温度升高至-2(T-10°C，制品在该温度时维持2~3小时； (c) 将制品温度降低至-3(T-45°C，制品在该温度维持1~2小时； (d) 抽真空，将制品温度升高至-5、°C，制品在该温度保持至制品水分升华结束； (e) 调节制品温度至25~35°C，制品在该温度保温3-5小时。
2. 根据权利要求1中所述的冻干制剂，其特征在于步骤（1)中所得多黏菌素E甲磺 酸钠溶液每lOOOmL中含38.5~155g多黏菌素E甲磺酸钠；步骤（2)中所述微孔滤膜为 0. 22μm微孔滤膜。
3. 根据权利要求1中所述的冻干制剂，其特征在于步骤（2)中所述冷冻干燥的方法 为： (a) 制品在-30°C~_60°C下冷冻2~3小时； (b) 将制品温度升高至-15°C，制品在该温度时维持2~3小时； (c) 将制品温度降低至-3(T-45°C，制品在该温度维持1~2小时； (d) 抽真空，将制品温度升高至0°C，制品在该温度保持至制品水分升华结束； (e) 调节制品温度至28-32°C，制品在该温度保温3-5小时。
4. 根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于步骤（2)中所述滤液分装在药用容器 中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积为1. 5~3mL。
5. 根据权利要求4中所述的冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂复水后每一药用容 器中粒径不低于10μm的不溶微粒数目不高于200个。
6. -种制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂的方法，包括以下步骤： (1) 将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液； (2) 步骤（1)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液经下述冷冻干燥步骤得所述冻干制 剂： (a) 制品在-3(T-60°C下冷冻2~3小时； (b) 将制品温度升高至-2(T-10°C，制品在该温度时维持2~3小时； (c) 将制品温度降低至-3(T-45°C，制品在该温度维持1~2小时； (d) 抽真空，将制品温度升高至-5、°C，制品在该温度保持至制品水分升华结束； (e) 调节制品温度至25~35°C，制品在该温度保温3-5小时。
7. 根据权利要求6中所述的方法，其特征在于步骤⑴中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶 液每1000mL中含38. 5~155g多黏菌素E甲磺酸钠；步骤⑵中所述微孔滤膜为0. 22μm微 孔滤膜。
8. 根据权利要求6中所述的方法，其特征在于步骤（2)中所述冷冻干燥的方法为： (a) 制品在-3(T-60°C下冷冻2~3小时； (b) 将制品温度升高至-15°C，制品在该温度时维持2~3小时； (c) 将制品温度降低至-3(T-45°C，制品在该温度维持1~2小时； (d) 抽真空，将制品温度升高至o°c，制品在该温度保持至制品水分升华结束； (e) 调节制品温度至28-32 °C，制品在该温度保温3-5小时。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤（2)中所述滤液分装在药用容器中进 行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积为1. 5~3mL。
【文档编号】A61K9/19GK104043103SQ201310076924
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2013年3月12日
【发明者】赵小伟, 王孝雯, 金雪锋, 宗在伟 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司