咖啡酸酰胺衍生物的应用的制作方法
【专利摘要】一种使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老化的药剂中的用途：其中，A为氢或烷基，B为-[CH2]m-，m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一经取代或未经取代的吡咯基或哌啶基。
【专利说明】咖啡酸酰胺衍生物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明关于一种咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐的应用，尤其关 于咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐于抗皮肤老化的应用，特别是用于抗氧 化、抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP)活性、抑制基质金属蛋白酶 生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化（mitogen-activated protein kinase, MAP Kinase)、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋 白质_1 (Tyrosinase related protein-1)生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质_2(Tyrosinase related protein-2)生成、及/或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线。
【背景技术】
[0002] 胶原蛋白是维持皮肤与肌肉弹性的主要成份。目前已发现的动物胶原蛋白大致可 分成二十一种型式，依不同组织而有不同的胶原蛋白，其中以第一型（Type I)胶原蛋白的 含量最多，也是用途最广的胶原蛋白。于皮肤组织中，第一型胶原蛋白约占80%，而第三型 (Type III)胶原蛋白约占20%。真皮层中的纤维母细胞主要制造第一型胶原蛋白及第三型 胶原蛋白供皮肤使用。
[0003] 皮肤的构造由上而下，依次为表皮层（epidermi S )、真皮层（dermi S )及皮下组织 (hypodermis )。一般人随着年纪的增长，皮肤老化的表征会渐渐出现，例如皮肤松弛、皱纹 生成及肤色黯沉等。皮肤老化的原因可分为内因性及外因性。内因性的老化是指身体自然 的老化过程，例如由于年纪增加、荷尔蒙减少及免疫力降低所造成的老化；外因性的老化则 是因外在因素(例如日晒、污染、自由基伤害及抽烟）所造成的老化。
[0004] 一般而言，内因性的老化与外因性的老化因素皆会促进有丝分裂原活化蛋 白激酶途径（MAPK pathway)的磷酸化作用而增加真皮层的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP)的含量。基质金属蛋白酶会分解胶原蛋白，减少皮肤中的胶原 蛋白含量。若皮肤缺少胶原蛋白的支撑，其外观会变得松弛，并造成角质层过度增生，进而 使皮肤变得黯沉，并产生皱纹。此外，细胞中的活性氧物质（reactive oxygen species, R0S)，例如超氧阴离子、过氧化物和自由基的有机物和无机物也会造成胶原蛋白的变性 (denature)与功能丧失。
[0005] 皮肤老化的另一特征为皮肤中黑色素堆积，造成皮肤黯沉、或出现斑点。黑色 素是由存在皮肤表皮层最下端的基底黑色素细胞(melanocyte)进行黑色素生成作用 (melanogenesis)而形成。黑色素生成作用，主要起始于皮肤角质细胞所分泌的黑色素 细胞促素（a_melanocyte stimulating hormone, α-MSH)与黑色素细胞上的黑色素皮 质素接受器I (melanocortinlreceptor，MClR)结合，活化黑色素细胞内的环状磷酸腺苷 酸（cAMP)路径，而使黑色素细胞内的酪胺酸酶（tyrosinase)活化并催化酪胺酸形成多 巴醌（dopaquinone)。多巴醌会进一步在酪胺酸酶相关蛋白质-I (Tyrosinase related protein-l，TRP_l)以及酪胺酸酶相关蛋白质-2 (Tyrosinase related protein-2，TRP_2) 的催化下，通过一系列生化反应而转化生成黑色素（melanin)。
[0006] 于所有造成皮肤老化的因素中，损害皮肤最严重且最明显加速皮肤老化的首要因 素即为日光中的紫外线。紫外线依其波长可分为波长为320纳米至400纳米的长波紫外线 (UVA)、波长为275纳米至320纳米的中波紫外线（UVB)、以及波长为200纳米至275纳米的 短波紫外线（UVC)。一般日常生活中所接触的紫外线，主要为长波紫外线及中波紫外线。长 时间接触长波紫外线及中波紫外线，有使皮肤产生红斑及晒伤、伤害皮肤细胞的去氧核醣 核酸、以及造成皮肤免疫系统异常及皮肤癌等风险。
[0007] 紫外线所造成的老化现象称为光老化，其会促进活性氧物质生成，且会活化细胞 中如前述的MPK途径，造成基质金属蛋白酶含量增加，造成皮肤中胶原蛋白分解。此外，紫 外线照射也会促进黑色素细胞进行黑色素生成作用，造成皮肤中黑色素堆积。因此，若能阻 断照射皮肤的紫外线(例如，吸收照射到皮肤表皮层的紫外线，从而减少穿透皮肤表皮层的 紫外线的量)，或能抑制细胞中的MPK途径、抑制基质金属蛋白酶的活性或生成、及/或抑 制黑色素生成作用，即可达到改善/增进肤质、抑制皮肤老化的功效。
[0008] 过去研究发现，以70%乙醇萃取蔷薇科植物地榆（Sanguisorba officinalis)的 根部，所得的地榆糖（ziyuglycoside-I)可抑制基质金属蛋白酶-1的表现；以甲醇萃取卷 柏科植物万年松（Selaginella tamariscina)，所得的苏马黄酮（sumafIavone)及穗花杉双 黄酮（amentoflavone)也可抑制基质金属蛋白酶-1的表现。然而，市面上对于可抑制基质 金属蛋白酶活性、具更佳抗老化效果的成分，仍存在极大的需求。
[0009] 本发明人研究后发现，本发明式（I)化合物具有优异的抗氧化、抑制基质金属蛋白 酶活性及生成、抑制有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸化、促进胶原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活 性及生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2生成、及/或吸 收波长210纳米至400纳米的紫外线的功效，可有效减缓/免除胶原蛋白的分解及/或变 性、抑制黑色素生成，故可用于抗皮肤老化。
【发明内容】
[0010] 本发明的一目的在于提供一种使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物 及/或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老化的药剂中的用途：
【权利要求】
1. 一种使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐在制造用于抗皮肤老 化的药剂中的用途： 其中，
A为氢或烧基，B为-[CH2]m_,m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的 苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1 -起形成一经取代或未经取代的吡咯 基或哌啶基。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为 0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：卤素、C1-C10 烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：氟、溴、甲 氧基、轻基、硝基。
4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：该咖啡酸酰胺衍生物为一选自以下群组的 化合物：
5. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：该药剂用于抗皮肤的光老化。
6. 如权利要求1所述的用途，其特征在于：该药剂用于抗氧化、抑制基质金属蛋白酶 (matrixmetalloproteinase,MMP)活性、抑制基质金属蛋白酶生成、抑制有丝分裂原活化 蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPKinase)憐酸化、促进胶原蛋白生成、 抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-1(Tyrosinaserelated protein-1)生成、抑制酪胺酸酶相关蛋白质-2(Tyrosinaserelatedprotein-2)生成、及 /或吸收波长210纳米至400纳米的紫外线。
7. 如权利要求6所述的用途，其特征在于：该药剂用于促进第一型胶原蛋白生成、及/ 或抑制黑色素生成。
8. 如权利要求1至7任一项所述的用途，其特征在于：该药剂用于吸收波长280纳米 至335纳米的紫外线。
9. 一种使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物及/或其医药上可接受的盐在制造护肤产品中的 用途： 其中，
A为氢或烧基，B为-[CH2]m_,m为0至10的一整数，且R1为氢、经取代或未经取代的 苯基或吡啶基、羟基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1 -起形成一经取代或未经取代的吡咯 基或脈陡基；以及 其中该护肤产品用于改善、调理及/或修补皮肤。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：卤素、 C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基。
11. 如权利要求9所述的用途，其特征在于：A为氢或C1-C6直链烷基，B为-[CH2]m-，m 为0至8的一整数，且R1为未经取代或经一个或两个选自以下基团取代的苯基：氟、溴、甲 氧基、轻基、硝基。
12. 如权利要求9所述的用途，其特征在于：该咖啡酸酰胺衍生物为一选自以下群组的 化合物：
以及
13.如权利要求9所述的用途，其特征在于：该护肤产品用于抗皮肤的光老化及/或美 白。
【文档编号】A61P17/18GK104274433SQ201310421158
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年7月8日
【发明者】江秀梅, 郭悦雄, 温国庆 申请人:中国医药大学