头孢哌酮钠化合物实体及组合物和用途
【专利摘要】本发明的头孢哌酮钠新化合物实体及其组合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统感染、五官感染、泌尿系统感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、淋病、脑膜炎的治疗或预防的药物中的应用。
【专利说明】头孢脈酮钠化合物实体及组合物和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地说是提供抗菌药物头孢哌酮钠新的化合物实体 及组合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物 水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研 究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美 国药典36版、欧洲药典6. 1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固 体只以一水合物形式存在，该化合物在40°C左右就开始失去结晶水，72°C就失去全部结晶 水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母 体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪 都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有 水，而且还含有有机溶剂丙二醇，这是一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇 的毒性大于水。
[0003] 热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用 来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化（李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987 年8月第一版）。差热分析法（DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定 未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同 一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就 已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用（张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分 析研究，中成药，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示扫描（DSC)可完成药物纯度 评估、鉴别、多晶态分析等多项研究（朱兵，刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业， 2008,15:64-66)，（林克江，陈卫，尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型，药学 学报，2002, 37(1) :46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常 用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型（杜青，平其 能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究，中国药科大学学报，2000,31(2):102-104)。在热分析领 域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。
[0004] 头孢哌酮钠为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β内酰胺酶的降解作用， 抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，如金葡菌（包括产生或不产生青霉素酶的菌 株）、肺炎链球菌、大部β溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产柠檬酸菌属、流感 嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑 膜炎奈瑟菌等。临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊 炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤 及软组织感染等。对绿脓杆菌活性优于其它Cephalosporins,对β-内酰胺酶很稳定，注 射给药。治疗绿脓杆菌引起的感染，头孢哌酮是一较好的第三代头孢菌素。目前，公开的 文献仅报道了头孢哌酮钠（Ceftizoximesodium) (C25H26N9NaO8S2，分子量：667. 66,CAS号： 62893-20-3)，也公开了头孢哌酮钠与其它β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或 克拉维酸钾等联用协同抗菌等，或报道了"头孢哌酮钠新晶型及其制备方法"[中国发明专 利，CN200510086950. 1]等。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢哌酮 钠结晶水合物及其制备方法和用途等。
【发明内容】
[0005] 本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢哌酮钠结晶物及其制备方法和用途，其分子 式为C25H26N9NaO8S2 ·ηΗ20,n=I. 0?2. 5。本发明获得的含有结晶水的头孢哌酮钠，令人惊 奇的是，含结晶水的头孢哌酮钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢哌酮钠，含有结晶水的 头孢哌酮钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水 物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制 剂的可操作性。即使同一化合物的不同晶型的制备或获得，在药物学上都具有现实或潜在 或未来的意义或价值，更不用说是同一药物不同结晶水合物的获得对药物学上都具有现实 或潜在或未来的意义或价值。新的晶体的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一 便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期 望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，药物的化合物的库的建设非常重要，不仅是 对比研究用等，本领域需要新的头孢哌酮钠结晶或新的头孢哌酮钠结晶水合物。
[0006] 令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析（TG-DSC或者TG-DTA)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢哌酮钠结晶水合物，如头孢哌酮钠 1、1. 5、2、2. 5水合物等。
[0007] 本发明的头孢哌酮钠结晶水合物能稳定存储。将本发明的头孢哌酮钠结晶水合 物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢哌酮钠无水物和本发明的结晶水合物约5g，置于 干燥恒重的表面皿中，精密称重，25°C、相对湿度为60 %，分别于试验Oh和12h取样，计算 引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢哌 酮钠结晶水合物能更好地稳定存储，试验结果见表1。在RH75%、3(TC条件下，将头孢哌酮 钠结晶水合物和头孢哌酮钠无水物样品密闭西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参考 CP2010版二部中的头孢哌酮钠的测定方法测定含量与有关物质等，测定发现头孢哌酮钠 结晶水合物含量基本不变，有关物质增加的幅度低于头孢哌酮钠无水物的有关物质增加幅 度，试验结果见表2。试验结果说明本发明的头孢哌酮钠结晶水合物具有良好的存储稳定 性。
[0008] 头孢哌酮钠衍生物--头孢哌酮钠结晶水合物的制备包括如下方法：
[0009] 方法A.在反应容器中加头孢哌酮酸，加水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚（包 括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、C2-C6的低级腈（包括乙腈等）中的一种或几种，搅 拌，在15°C以下滴加C1-C12的低级胺（)，搅拌溶解，加活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，水 洗，过滤，15 °C下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一 种与水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚（包括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、C3-C8的 低级酮中的一种或几种的溶液，搅拌〇. 5-3小时，调节pH至4. 5-8. 5,缓慢滴加C1-C6的低 级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或 几种，15°C以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6 的低级酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低级 酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，KTC以下放置，使结晶充 分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代 烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥，得头孢哌酮钠结晶水合物；
[0010]其中，第一步反应中所使用的反应中所使用的头孢哌酮酸：C1-C12的低分子胺： 碱（碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠）中的一种的摩尔比一般可为 I:0. 5-1.I:0. 5-1. 1 ;第一步反应中所使用的头孢哌酮酸（重量g)与水、C1-C6的低分子 醇、C2-C8的低级醚（包括乙醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、C2-C6的低级腈（选自乙腈 等）中的一种或几种（体积ml)的比为一般为：l(g) :1.5?40(ml);结晶或重结晶中使用 的水与有机溶剂的体积比一般为1 :5?50。
[0011]或者方法B.在反应容器中，加头孢哌酮酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 级醚（包括乙醚、四氢呋喃等）、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低级腈中的一种或几种，搅拌， KTC下滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低 分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 5-3小时， 调节pH至4. 5-8. 5,缓慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8 的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，KTC以下放置，使固体充分析出，过滤，少 量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几 种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，KTC以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的 低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤， 过滤，干燥得头孢哌酮钠结晶水合物。
[0012] 方法B中，其中，第一步反应中所使用的头孢哌酮酸：碱（碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧 化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠中的一种）中的一种的当量比约为1 :1?1. 1 ;第一步反应 中所使用的头孢哌酮酸（重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚（包括乙 醚、丁醚、异丙醚、四氢呋喃等）、或C2-C6的低级腈（包括乙腈等）中的一种或几种（体积 ml)的比为一般为：I(g) :L5 ?40 (ml)。
[0013] 结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为1 :1?50。
[0014] 头孢哌酮钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、 异丙醇等；C2-C8的低级酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，异丙醚； 二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种；头孢哌酮钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙 醇、异丙醇，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明 的制备方法中，在重结晶过程中先用水溶解头孢哌酮钠结晶水合物，溶解后可以使用活性 炭脱色，再用本发明限定的有机溶剂使其结晶。本发明的头孢哌酮钠结晶水合物可具有不 同的晶型。最终产物的制备过程中相对湿度控制在50%以内。
[0015] 本发明中的低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(C1-C6等同于C1-C6，即： 1-6个碳原子的醇，本文的碳原子数量标记均类同，譬如，C2-C8等同于C2-C8),如甲醇、乙 醇、异丙醇、丁醇等；低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8,如乙醚、丁醚、异丙醚、四 氢呋喃等；低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6,包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低级酯 的碳原子数定义为C2-C8,除非特别指明为甲酸低级酯的外，否则为包括醋酸丁酯、乙酸乙 酯、甲酸乙酯等；低分子芳香烃的碳原子数定义为C6-C12,包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子 酮定义为3-8个碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；C1-C12的低分子胺定义为1-12个 碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、环己胺、二环己胺等；关于任何一类描述为 "低级或低分子"化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次，其它任何未进行 标记的描述为"低级或低分子"的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一 致的。
[0016] 本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度（如20-70°C)、干燥时间（0.5小时 到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等）的环境 条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在30-50°C。
[0017] 本发明的头孢哌酮钠结晶水合物的无菌粉的制备如同市售注射级的头孢类药物 无菌粉的制备方法，均可按照类似方法制备。
[0018] 本发明的头孢哌酮钠结晶水合物用途：本发明的头孢哌酮钠结晶水合物用于制备 固体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液 制剂，其中，大输液制剂包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层 共挤膜制成的即配型大输液；片剂、胶囊剂、颗粒剂等；并可用于制备头孢哌酮钠无水物。 无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度（如 50-KKTC)、干燥时间（数小时到数日）、或附有其它干燥剂（包括硅胶，分子筛、五氧化二 磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等）的环境条件下、或并 使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合本文 中描述的其它干燥方法干燥后获得。
[0019] 头孢哌酮钠结晶水合物的鉴别和含量测定等参照或参考2010版中国药典二部的 的头孢哌酮钠项下的部分方法。本发明的水分测定采用卡尔费休法或简称卡氏法，水分测 定中采用甲醇或甲醇与甲酰胺的混合溶剂。
[0020] 用于制备片剂（包括口含片，速崩片、阴道片等）、胶囊（包括阴道用胶囊）、颗粒 齐IJ，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨 醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、交 联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂 (十二烷基硫酸钠等）；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂， 如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000 - 8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上 可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
[0021] 本发明的结晶水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等， 而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制剂具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作 用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装时产生堵 塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产品没有被 抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面的效果，或 者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重 降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。
[0022] 头孢哌酮钠结晶水合物的注射剂，其制备方法为：
[0023] 无菌分装的粉针的制备：按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
[0024] 大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层 共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。
[0025] 冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢哌酮钠结晶水合物，可以加药学上可接受冻 干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节 pH为5. 0?7. 0,加活性碳0. 005?0. 5 % (W/V)搅拌15?45min，过滤，补水，无菌过滤， 按0. 5?2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。
[0026] 其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或 有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、 苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
[0027] 其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫 酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及 盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏 酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2,5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐；抗坏血酸及其盐、 异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA 盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二（2-羟乙基）甘氨酸等中的一种或者几种。
[0028] 去热源和除菌方式可以是加入配液量0. 005?3%的活性炭去热源，微孔滤膜除 菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管 式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万 至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000?30000 的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000?30000的超滤膜。
[0029] 头孢哌酮钠结晶水合物的栓剂制备方法：栓剂由头孢哌酮钠结晶水合物（重量 比一般为1 一 40% )、其余由栓剂基质组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇 200 - 8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂（包括硬脂酸聚烃氧（40)脂、硬脂酸丙 二醇酯、脂肪酸甘油酯等）、卡波姆系列（931、934、940、974等）、吐温60 - 80等的一种或数 种，并且栓剂中可含有药学上可接受的其它附加剂，如稳定剂和吸收促进剂等。制备方法： 将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂模具 中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
[0030] 本发明的头孢哌酮钠结晶水合物，适用于：用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏 感菌所致的人或动物的各种感染如：呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、败 血症、腹膜炎、子宫内膜炎、淋病、胸膜、脑膜炎、盆腔感染等疾病的治疗或预防的药物中的 应用。
[0031] 用量用法：一般情况下，对于头孢哌酮钠结晶水合物：供肌内注射、静脉注射或静 脉滴注。静脉注射、肌内注射，成人Ig?2g，每12小时1次，每日2?4次。严重感染可 增至1次4g，每12小时1次。儿童每日50mg?200mg/kg，分2?4次给药。静注或静滴 可用生理盐水或5%葡萄糖注射液溶解稀释供输注。阴道片和阴道胶囊的用量用法：一般 情况下，成人常用量：一天3次，每次0. 125?0. 5g，栓剂的用法：对于1-14岁的儿童，一般 125-250mg/次，一天三次，成人的剂量250-500mg/次，一天1-4次。
[0032] 本发明的头孢哌酮钠化合物实体可用于制备含有该化合物实体的组合物，用于制 备与β-内酰胺酶抑制剂的组合物，β-内酰胺酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴 坦或其药用盐或克拉维酸或其药用盐等，如他唑巴坦钠，他唑巴坦钠水合物，舒巴坦钠，克 拉维酸钾等，以发挥其协同抗菌作用，提高抗菌能力或缩短疗程或降低药物用量等。头孢 哌酮钠结晶水合物与酶抑制剂包括他唑巴坦或其药用盐或舒巴坦或其药用盐或克拉维酸 或其药用盐组成组合物的重量比例为30 :1?1 :2 (重量单位：克，或g)。该组合物具有更 强的抗菌作用，用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物疾病的治疗或预防的 药物中的应用，其抗菌效果进一步得到增强。较优选为，一种药组合物中，头孢哌酮钠化合 物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为4-4. 5 :1 ; 另一种含有该化合物实体的药组合物中，头孢哌酮钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒 巴坦钠或他唑巴坦钠的重量比为2-2. 5 :1 ;-种含有该化合物实体的药组合物中，头孢哌 酮钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的重量比为8-8. 5 :1 ;在一种含有该化 合物实体的药组合物中，头孢哌酮钠化合物实体与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或克拉维 酸钾的重量比为1-2. 5 :1 ;以上药物组合物的重量比既包含以无水物来计算的两种或多种 组合的药物组合物的重量比，也包含以含水的结晶水合物来计算重量的药物组合物的重量 t匕，他唑巴坦钠包括其半水合物。该组合物适用于制备用于预防或治疗敏感细菌所引起的 下列感染的药物：上呼吸道与下呼吸道感染；上泌尿道下泌尿道感染；腹膜炎、胆囊炎、胆 管炎和其他腹腔内感染；败血症；脑膜炎；皮肤和软组织感染；骨骼及关节感染；盆腔炎、子 宫内膜炎、淋病和其他生殖器、道感染等。
【专利附图】
【附图说明】
[0033] 图1为头孢哌酮钠1. 5水合物的热分析图谱（实施例1)
[0034] 图2为头孢哌酮钠1. 5水合物的粉末X衍射图谱（实施例1)
[0035] 图3为头孢哌酮钠1. 5水合物的热分析图谱（实施例2)
[0036] 图4为头孢哌酮钠1. 5水合物的粉末X衍射图谱（实施例2)
[0037] 图5为头孢哌酮钠2水合物的热分析图谱（实施例3)
[0038] 图6为头孢哌酮钠2水合物的粉末X衍射图谱（实施例3)
[0039] 图7为头孢哌酮钠2. 5水合物的热分析图谱（实施例4)
[0040] 图8为头孢哌酮钠1水合物的热分析图谱（实施例5)。
[0041] 图9为头孢哌酮钠1水合物的粉末X衍射图谱（实施例5)。
【具体实施方式】
[0042] 除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被 理解为在所有的实例中以术语"约"进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的 权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性 质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考 虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
[0043] 虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所 给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的 标准偏差所必然产生的误差。
[0044] 需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用 的单数形式"一个"、"一种"以及"该"包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有 "一种化合物"的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明确地另外说明，术语"或"通常包括"和/或"。
[0045] 如本文所用，术语"得到"是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述 的含量和纯度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和纯度水 平。
[0046]本"溶剂合物"在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/ 或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物 是溶剂水合物。
[0047] 多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空 间排列不同的晶体。
[0048] 药物组合物：本文所用"药物组合物"是指药物的组合物，所述的药物组合物可以 含有至少一种药学上可接受的载体。
[0049] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0050] 红外光谱：溴化钾压片，测定样品红外光谱数据，所使用的仪器包括美国热电公司 NICOLET5700FTIRSpectrometer，Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪（ThermoNicolet) 等。
[0051]热分析方法
[0052]测试条件：Setaram公司Setsys16,样品量3-10mg左右，升温速度：10K/min，N2流速：50ml/min，温度：一般为室温?400°C左右。
[0053]令人意外的是，特征性的，本发明的水合物的热分析（TG-DTA或者TG-DSC)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢哌酮钠的结晶水合物，如其1、1. 5、 2、2. 5水合物等。
[0054] 粉末X衍射法
[0055] 利用D/MX-IIIAX射线衍射仪，电压：约30-60kv，电流：约30-100mA，扫描速度：约 10° /min,步长：约0.02° /步；铜祀，单色器：石墨单色器；波长wavelength(A):1.54,衍 射角2Θ，扫描范围3-60°，测定了头孢哌酮钠结晶水合物的粉末X射线衍射图，全部峰位 置在±0. 2° 2Θ内；或利用德国fcuker公司的D8AdVanceX射线衍射仪，波长(A):L54， 衍射角2Θ，扫描范围3-60°，其它（电压、电流等指标）大约同前，对样品进行测量。本说 明书中的各附图与数据互为佐证。
[0056] 引湿试验
[0057] 本发明的头孢哌酮钠结晶水合物能稳定存储。将头孢哌酮钠水合物和无水物样品 进行引湿性试验：分别取头孢哌酮钠无水物和本发明的水合物或组合物约5g，置于干燥恒 重的表面皿中，精密称重，25 °C、相对湿度约为60 %，分别于试验Oh和12h取样，计算引湿增 重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢哌酮钠结 晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。
[0058] 表1.弓丨湿试验结果
【权利要求】
1?头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：分子式为C25H26N9Na0 8S2 ? nH20, n = 1、1. 5、2、 2. 5〇
2. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠1水合 物。
3. 根据权利要求2所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 41、4. 80、6. 80、7. 57、9. 62、10. 19、10. 73、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06、17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。
4. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠1. 5水 合物。
5. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 45、4. 85、6. 83、7. 64、9. 65、10. 23、10. 79、14. 04、14. 46、15. 24、17. 05、17. 41、18. 08、 18. 68、19. 32、19. 92、20. 47、20. 74、21. 60、22. 14、23. 20、23. 71、24. 20、25. 13、26. 06、 26. 49、27. 39、28. 26、28. 65、29. 13、31. 08、32. 58、33. 82、34. 47、35. 11。
6. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0 (3-60° )测量范围内，在如下2 0值的位置具有相应的特征值： 3. 35、4. 76、6. 74、7. 52、9. 55、10. 13、10. 72、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06, 17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。
7. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠2水合 物。
8. 根据权利要求7所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：利用粉末X射线衍 射法测量，在衍射角2 0、在3-60°测量范围内，在如下20值的位置具有相应的特征 值：3. 41、4. 83、6. 81、7. 61、9. 63、10. 23、10. 76、14. 06、14. 43、15. 19、17. 03、17. 38、18. 08、 18. 70、19. 32、19. 92、20. 52、20. 76、21. 60、22. 12、23. 12、23. 73、24. 20、25. 15、26. 08、 26. 53、27. 37、28. 63、31. 13、32. 63、34. 40。
9. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：为头孢哌酮钠2. 5水 合物。
10. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其制备方法，其特征在于： 其制备方法选自： 在反应容器中，加头孢哌酮酸，加水与Ci-C；的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c2-c 6的低 分子腈中的一种或几种，搅拌，在10 °c下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、 辛酸钠、异辛酸钠的一种或几种与水、CfC6的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c 3-c8的低分子 酮中的一种或几种的溶液，搅拌，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至4. 5?8. 5,将上述 溶液加入到CfC6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C 8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的 一种或几种中，或加CfC6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C 3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、Ci-Ce的低分子卤代烃中的一种或几种，1(TC以下放置，使固体充分析出，过滤，用Ci-Ce 的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c3-c8的低分子酮、Ci-C；的低分子卤代烃中的一种或几种洗 1-3次，过滤，所得固体用水与CfCj；的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C 8的低分子酮、CfCj； 的低分子卤代烃、c2-c8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过 滤，洗涤，干燥，得头孢哌酮钠化合物实体； 其中，Ci-C；的低分子醇，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；c2-c6的低分子腈选自乙腈； C2-C8的低分子醚或低分子醚选自乙醚、异丙醚低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿； c2-c8低分子酯选自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；c3-c 8的低分子酮选自丙酮，丁酮、异己 酮。
11. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体的用途，其特征在于：用于制备固 体制剂、栓剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制 剂。
12. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体的用途，其特征在于：用于制备对革 兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组 织感染、败血症、腹膜炎、子宫内膜炎、淋病、胸膜、脑膜炎、盆腔感染的治疗或预防的药物中 的应用。
13. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物实体，其特征在于：用于制备含有该化 合物实体的组合物，包括制备头孢哌酮钠化合物实体与￠-内酰胺酶抑制剂克拉维酸或其 药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物，其 中，头孢哌酮钠化合物实体与0 -内酰胺酶抑制剂的重量比为30 :1?1 :2。
14. 根据权利要求13所述的头孢哌酮钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药 物中，头孢哌酮钠化合物实体与￠-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾 的重量比为4-4. 5 :1。
15. 根据权利要求13所述的头孢哌酮钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药 物中，头孢哌酮钠化合物实体与￠-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾 的重量比为2-2. 5 :1。
16. 根据权利要求13所述的头孢哌酮钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药 物中，头孢哌酮钠化合物实体与0 -内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的重量比为8-8. 3 :1。
17. 根据权利要求13所述的头孢哌酮钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药 物中，头孢哌酮钠化合物实体与￠-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾的重量比为15-16 :1。
18. 根据权利要求13所述的头孢哌酮钠化合物实体的组合药物，其特征在于：组合药 物中，头孢哌酮钠化合物实体与￠-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或克拉维酸钾的重量比为 1-2. 5 :1。
【文档编号】A61K31/43GK104327099SQ201410514396
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】刘力 申请人:联合康兴（北京）医药科技有限公司