新型甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及其医药用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列甾体类雄激素受体抑制剂、它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗雄激素受体相关疾病，如前列腺癌的药物的用途。
【专利说明】新型留体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及其医药用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列留体类雄激素受体抑制剂、它们的制 备方法以及它们的医药用途，特别是用于制备治疗雄激素受体相关疾病如前列腺癌的药 物。
【背景技术】
[0002] 雄激素受体（Androgenic Receptor, AR)属于核受体家族，包含有四个主要区域： N端活性转录控制区域（NTD)，DNA结合区域（DBD)，铰链区及配体结合区（LBD)。AR主要在 雄激素靶组织例如前列腺、骨骼肌、肝脏和中枢神经系统（CNS)中表达。在前列腺、肾上腺 和附睾中观察到最大表达水平。AR可以由包括睾酮和5a-二氢睾酮（5a-DHT)在内的内 源性雄激素的结合来激活。
[0003] 前列腺癌（Prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前 列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在 欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚 洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。目前我国的前列腺癌发病率呈逐年 上升趋势，且发现时以多呈中晚期。
[0004] PCa的发生、发展与雄激素密切相关，内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗 方法。大多数患者起初都对去势（手术或药物）或联合雄激素阻断治疗有效，但经过14? 30个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC)。研 究显示AR的过度表达与去势抵抗密切相关。约有三分之一的CPRC患者出现AR基因序列 的扩增，进而引起AR表达增加。而主要发生在AR配体结合区的突变不仅导致雌激素等非 AR活性物质发生激动作用，更严重的是导致比卡鲁胺等雄激素受体抑制剂产生激动活性， 从而发生抵抗。最后，有研究发现CPRC患者前列腺中的雄激素水平仍为正常血清雄激素水 平的25 %。这可能是由于体内雄激素合成相关酶表达的增加进而引起内源性过度合成雄激 素。因此，抑制雄激素受体活性和抑制雄激素合成成为是治疗CPRC的重要方法。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了具有通式一结构的留体类抗雄激素化合物。经药理实验证明该类化 合物具有良好的抗前列腺癌活性。
[0006] 通式一：
[0007]
【权利要求】
1. 下列通式的化合物或者其药学上可接受的立体异构体：
其中X表示-NH-或-NH-CO-; R1表示H或C1-C4的取代烷基； R2表示H或C1-C4的取代烷基； 或Rp R2与N相连成四氢吡咯基； R3 表示-OEt 或-COOEt。
2. 权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐，其中X表示-NH-C0-。
3. 权利要求2中的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1表示H或乙基；R2表示H， 乙基，正丁基或异丁基；或RU R2相连成四氢吡咯基。
4. 一种药物组合物，其中含有权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的 盐与药学上可接受的载体。
5. 权利要求1至3中任一化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗前列腺癌 的药物的用途。
【文档编号】A61P35/00GK104356192SQ201410667469
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】向华, 劳可静, 何聪慧, 唐郑普, 严明, 肖红, 尤启冬 申请人:中国药科大学