专利名称：苯并咪唑、含这些化合物的药物组合物和其制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的新型苯并咪唑， 其互变异构体和其盐，尤其是用于药物的生理上可接受盐，这些盐当用作血管紧张肽-拮抗药，尤其是血管紧张肽-Ⅱ-拮抗药时具有有效的药物特性，含这些化合物的药物组合物，其使用和其制备方法。
上述通式(Ⅰ)中R1表示氟、氯或溴原子，C1-3烷基或三氟甲基基团;
R2表示通过碳原子连接的5节杂芳基团，并含有亚氨基、氧或硫原子或亚氨基和氧、硫或氮原子，并且5节杂芳基可通过两个相邻的碳原子，正-丙烯、正-丁烯或1，3-丁间二烯桥，或通过亚氨基和一个相邻的碳原子，正-丁烯或1，3-丁间二烯桥连接，同时上述的二环的环碳骨架可被氟、氯或溴原子、三氟甲基，烷基、烷氧基、氰基、氨基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基氨基、在烷基或烷氧基部分各有1～3个碳原子的二烷基氨基或烷氧基单或双取代，同时取代基可相同或不同，另外，上述杂芳族化合物环的HN-基可被C1-6烷基，在烷基部分有1～3个碳原子的苯基烷基或C3-6环烷基取代，或R2表示由C1-3烷基取代的咪唑-4-基，其中在烷基部分的2-或3-位置可被二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶子基(piperidino)、六亚甲基亚氨基或吗啉代基团取代，其中的亚甲基可由羰基或磺酰基取代的吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，可任意地被C1-3烷基或苯基取代的马来酸亚氨基，或可任意地被C1-3烷基取代的咪唑烷-2，4-二酮-3-基;
R3表示C1-4烷基、C3-5环烷基，在烷基部分有1～3个碳原子的烷氧基或烷基硫基;和R4表示氨基，它可任意地被共有2～6个碳原子的烷氧基羰基或三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基取代，磺酰基可被羟基、氨基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基或苯基烷基氨基羰基氨基取代，其中烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子以及苯基环可被氟、氯或溴原子或被甲氧基取代，或者是羟基脲酰基(carba-midoyl)、噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或2，5-二氢-5-氧-噁二唑-3-基。
正如权利要求1～5中定义R1～R4基团的实例，R1可表示氟、氯或溴原子、甲基、乙基、正-丙基、异丙基或三氟甲基。
R2可表示1-甲基-咪唑-4-基，1-乙基-咪唑-4-基，1-正-丙基-咪唑-4-基，1-异丙基-咪唑-4-基，1-(2-甲基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二甲基氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2-二乙基氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-二乙基氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2-吡咯烷基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-吡咯烷基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2-哌啶子基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-哌啶子基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2-六亚甲基亚氨基-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-六亚甲基亚氨基-丙基)-咪唑-4-基，1-(2-吗啉代-乙基)-咪唑-4-基，1-(3-吗啉代-丙基)-咪唑-4-基，2-氧-吡咯烷基，2-氧-哌啶子基，2-氧代-六亚甲基亚氨基，丙磺内酰胺-1-基，丁磺内酰胺-1-基，戊磺内酰胺-1-基，马来酸亚氨基，2-甲基-马来酸亚氨基，2-苯基-马来酸亚氨基，4，5-三亚甲基-咪唑-2-基，4，5-三亚甲基-1-甲基-咪唑-2-基，4，5-三亚甲基-1-正-丁基-咪唑-2-基，4，5-三亚甲基-1-正-己基-咪唑-2-基，4，5-三亚甲基-1-环丙基-咪唑-2-基，4，5-三亚甲基-1-环己基-咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，1-甲基苯并咪唑-2-基，1-乙基苯并咪唑-2-基，1-正-丙基苯并咪唑-2-基，1-异丙基苯并咪唑-2-基，1-正-丁基苯并咪唑-2-基，1-异丁基苯并咪唑-2-基，1-正-戊基苯并咪唑-2-基，1-正-己基苯并咪唑-2-基，1-环丙基苯并咪唑-2-基，1-环丁基苯并咪唑-2-基，1-环戊基苯并咪唑-2-基，1-环己基苯并咪唑-2-基，5-硝基苯并咪唑-2-基，5-氨基-苯并咪唑-2-基，5-乙酰氨基苯并咪唑-2-基，5-甲基-苯并咪唑-2-基，5-甲氧基苯并咪唑-2-基，5-乙氧基-苯并咪唑-2-基，1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑-2-基，1，5-二甲基-苯并咪唑-2-基，1，6-二甲基-苯并咪唑-2-基，1，4-二甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲基-苯并咪唑-2-基，1，5，6-三甲基-苯并咪唑-2-基，5-氯-苯并咪唑-2-基，5-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，6-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-二甲基氨基-苯并咪唑-2-基，5-二甲基氨基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5，6-二甲氧基-1-乙基-苯并咪唑-2-基，5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基，5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4-氰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-羧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，5-氨基羰基-苯并咪唑-2-基，5-氨基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-甲基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-乙基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-正-丁基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-正-乙基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-环丙基-苯并咪唑-2-基，4，5，6，7-四氢-1-环己基-苯并咪唑-2-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，7-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-正-己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-丙环基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-环己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1，6-二甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-正-己基-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1-环丙基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1-环己基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基，咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基，咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基，咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，嘌呤-8-基，咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基，咪唑烷-2，4-二酮-3-基或5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基;
R3可表示甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、1-甲基-正-丙基、2-甲基-正-丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、正-丙基硫基或异丙基硫基和R4可表示甲酰基、羟基甲基、氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、硫代、氨磺酰、甲氧基羰基氨基磺酰基、乙氧基羰基氨基磺酰基、丙氧基羰基氨基磺酰基、叔-丁氧基羰基氨基磺酰基、乙酰基氨基磺酰基、丙酰基氨基磺酰基、丁酰基氨基磺酰基、甲基氨基羰基氨基磺酰基、乙基氨基羰基氨基磺酰基、正-丙基氨基羰基氨基磺酰基、异丙基氨基羰基氨基磺酰基、甲基氨基羰基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基羰基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基羰基氨基磺酰基、环己基羰基氨基磺酰基、环庚基羰基氨基磺酰基、环戊基氨基羰基氨基磺酰基、环己基氨基羰基氨基磺酰基、环庚基氨基羰基氨基磺酰基、苯基羰基氨基磺酰基、4-氟-苯基羰基氨基磺酰基、4-氯苯基羰基氨基磺酰基、4-溴苯基羰基氨基磺酰基、4-甲氧基-苯基羰基氨基磺酰基、苯基氨基羰基氨基磺酰基、4-氟苯基氨基羰基氨基磺酰基、4-氯苯基氨基羰基氨基磺酰基、4-溴苯基氨基羰基氨基磺酰基、4-甲氧基-苯基氨基羰基氨基磺酰基、苄基氨基羰基氨基磺酰基、4-氟-苄基氨基羰基氨基磺酰基、4-氯-苄基氨基羰基氨基磺酰基、4-溴-苄基氨基羰基氨基磺酰基、4-甲氧基-苄基氨基羰基氨基磺酰基、2-苯基乙基氨基羰基氨基磺酰基、2-(4-氟-苯基)乙基氨基羰基氨基磺酰基、2-(4-氯-苯基)乙基氨基羰基氨基磺酰基、2-(4-溴-苯基)乙基氨基羰基氨基磺酰基、2-(4-甲氧基-苯基)乙基氨基羰基氨基磺酰基、3-苯基丙基氨基羰基氨基磺酰基、3-(4-氟-苯基)丙基氨基羰基氨基磺酰基、3-(4-氯-苯基)丙基氨基羰基氨基磺酰基、3-(4-溴-苯基)丙基氨基羰基氨基磺酰基、3-(4-甲氧基-苯基)丙基氨基羰基氨基磺酰基、羟基脲基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基基团。
上述通式Ⅰ的优选化合物、其互变异构体及其盐是R1表示甲基，R2表示可在1-位置任选地甲基取代的苯并咪唑-2-基，在1-位置可由C1-3烷基任意取代的咪唑-4-基，其中烷基取代基在2-或3-位置可被吗啉代基团取代，或R2表示5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、丙磺内酰胺-1-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示直链的C2-4烷基和R4表示氨基、由羟基、氨基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子和苯基部分可被甲氧基取代，或R4可表示三氟乙酰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-6-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基基团。
上述通式Ⅰ特别优选的化合物及其盐是R1在4-位置上表示甲基，R2在6-位置上表示在其1-位置上可任意被甲基取代的苯并咪唑-2-基，在1-位置上可任意地被C1-3烷基取代的咪唑-4-基(其中烷基取代基可在2-或3-位置被吗啉代基团取代)，或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、丙磺内酰胺-1-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示直链的C2-4烷基，和R4表示由羟基、氨基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基氨基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子而苯基部分可被甲氧基取代，或R4表示三氟乙酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基，上述通式Ⅰ中最特别优选的化合物及其盐是R1在4-位置表示甲基，R2在6-位置表示1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-(2-吗啉代乙基)-咪唑-4-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示乙基或正-丙基和R4表示由羟基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基氨基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子而苯基部分可被甲氧基取代，或R4表示三氟乙酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基，下面是优选的化合物及其生理上可接受盐的实施例(a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-次甲基(methylidin-yl))-联苯，(b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，
(c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，(d)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，(e)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，(f)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯，(g)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯，(h)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，(i)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，(j)4′-[(2-正-丁基-4-甲基-6-(丙磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯和(k)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯。
按照本发明，用下述方法获得新型化合物(a)将通式(Ⅱ)的苯并咪唑与通式(Ⅲ)的联苯化合物反应，
式中R1～R3如权利要求1～6所定义的， 式中Ra具有在权利要求1～6所给定的R4含意，但存在的反应性氢原子由一般的保护基团保护，如具有共2～6个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基保护和Z1表示亲核离去基团如卤素原子如氯、溴或碘原子，或取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基，任选地随后分离所用的任何保护基团。
反应一般是在溶剂或溶剂混合物中，如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或苯，任意地在有酸结合剂在存在下如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或吡啶，而后两种也可同时用作为溶剂，优选地在0和100℃之间的温度下，如在室温和50℃之间的温度下进行。
任选地所使用的保护基团的随后分离最好是在酸如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸的存在下或在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在合适的溶剂如水、水/甲醇、乙醇、乙醇/水、水/异丙醇或水/二烷中或在有伯胺如甲胺、乙胺或丙胺的存在下，在-10～120℃的温度下如室温和反应混合物沸点之间的温度下进行水解而实施的。
在该反应中，得到的1-和3-异构体的混合物最好，在必要时通过使用固体液如硅胶或氧化铝而通过结晶或色谱法可随后分离相应的1-异构体。
(b)为了制备通式(Ⅰ)中R4为羟基甲基的化合物还原通式(Ⅳ)的化合物， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义和Rb表示酯化的羧基如共有2～10个碳原子的烷氧基羰基，在烷基部分有1～4个碳原子的苯基烷氧基羰基或苯氧基羰基。
还原是在合适的溶剂如甲醇、甲醇/水、乙醇、醚、四氢呋喃、二噁烷或冰醋酸中，在金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂的存在下，于0～50℃的温度下，但优选地于15～25℃的温度下进行。
(c)为了制备通式Ⅰ中R4为甲酰基的化合物氧化通式(Ⅴ)的化合物
式中R1～R3如权利要求1～6中所定义。
氧化最好是在溶剂或溶剂混合物如水、水/吡啶、乙酮、冰醋酸、二氯甲烷、冰醋酸/乙酐、稀硫酸或三氟乙酸中，有氧化剂在0～80℃、优选15～25℃温度下，例如在20℃下用二氧化锰、高锰酸钾或二氧化钌，在0～20℃用铬酸于冰醋酸、硫酸或吡啶或于乙酮中或在0～20℃用二甲基亚砜/草酰氯进行。
(d)为了制备通式Ⅰ中R4是噻唑烷-2，4，-二酮-5-亚甲基的化合物，将通式(Ⅵ)的化合物与噻唑烷-2，4-二酮反应， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义。
反应最好是在溶剂如冰醋酸、丙酸或乙酐中，在升高的温度下如80～120℃，但最好是在所使用的溶剂的沸点温度下进行。
(e)为了制备通式Ⅰ中R4是被共有2～6个碳原子的烷氧基羰基任意取代的氨基的化合物将任意地在反应混合物中形成的通式(Ⅶ)的化合物与叠氮化钠反应，然后与水或脂族C1-5醇反应，并任选地随后分裂掉C2-6烷氧基羰基， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义。
反应最好是在溶剂如具有叠氮化钠的三氯甲烷/水中，在有氯化四烃基铵如氯化四丁基铵的存在下于-5～20℃的温度下，但最好在0℃下进行。
随后与水或醇的反应最好是在含水溶剂如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中或在有醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇或戊醇的存在下，在0～100℃的温度下，最好在该反应混合物的沸点温度下进行。
所使用的任选的任何保护基团的随后的离去最好是在酸如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸的存在下或在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下于合适的溶剂如水、水/甲醇、乙醇、乙醇/水、水/异丙醇或水/二噁烷中或在伯胺如甲胺、乙胺或丙胺的存在下，在-10～120℃的温度下如在室温和该反应混合的沸点温度之间的温度下通过水解而进行的。
(f)为了制备通式1中R4是磺基的化合物，将通式(Ⅷ)的化合物与亚硝酸盐反应，随后与二氧化硫反应， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义。
重氮盐一般是在溶剂如水/盐酸、水/硫酸、甲醇/盐酸、乙醇/盐酸或二噁烷/盐酸中，在低温下如-10～5℃的温度下，将通式Ⅷ的化合物与亚硝酸盐如亚硝酸钠或亚硝酸的酯进行重氮化而易于制备的。随后与二氧化硫的反应是在氯化铜(Ⅱ)的存在下，在溶剂如水、甲醇/水或水/盐酸中，于低温下如-10～5℃的温度下而易于进行的。
(g)为了制备通式1中R4是被共有2～6个碳原子的烷氧基羰基，或被三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基取代的氨基的化合物，将通式(Ⅷ)的化合物与通式(Ⅸ)的化合物反应，
式中R1～R3如权利要求1～6所定义，Z2-X-Rc(Ⅸ)式中Rc表示C1-5烷氧基或三氟甲基，X表示羰基或磺酰基和Z2表示离去基团如卤素如氯或溴原子、叠氮基或酰氧基如乙酰氧基、甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧或异丁氧基羰基氧，如果Rc表示三氟甲基则Z2表示羟基。
反应易于在溶剂如甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、环丁砜或二甲基甲酰胺中，任意地在有机或无机碱的存在下，任意地在有酸活化剂的存在下，任意地在有脱水剂的存在下或任意地在有活化氨基的外加剂的存在下，在-20～200℃的温度，但最好在-10～160℃的温度下进行。
如果Z2是羟基，酰化易于在溶剂如四氢呋喃、氯化乙烯、三氯甲烷、环丁砜或二甲基甲酰胺，在酸活化剂或脱水剂的存在下如在有氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，或活化氨基的制剂如三氯化磷存在下，以及任意地在有碱如碳酸钠、碳酸钾、叔-丁氧化钾或1-羟基苯并三唑/三乙胺的存在下或在叔有机碱的存在下如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-甲基-吗啉或吡啶(它们可同时用作为溶剂)在-10～100℃的温度下，但最好在0～5℃的温度下进行。
但是，酰化或磺酰化最好是在相应的酰基卤或酸酐，任意地在有上述的酸结合剂的存在下进行。
(h)为了制备通式Ⅰ中R4是氨磺酰基的化合物，将通式(Ⅹ)的化合物或其反应衍生物与氨反应， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义。
反应易于在溶剂如四氢呋喃、三氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在有酸活化剂或脱水剂存在下如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，和任意地在碱如碳酸钠(碳酸钾)，叔丁酸钾或1-羟基-苯并三唑/三乙胺的存在下或在叔有机碱如三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-甲基吗啉或吡啶，(它们可同时用作为溶剂)的存在下，在-30～100℃温度，但好在-10～80℃的温度下进行。然而反应也可在相应的酰基卤或酸酐中，任意地在有上述酸结合剂存在下进行。
(i)为了制备通式Ⅰ中R4是氨磺酰基的化合物，分离通式(Ⅺ)化合物的保护基团， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义，和Rd表示经水解，氨解或用酸处理时可转变成氨磺酰的基团。
水解易于在有酸如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸的存在下，或在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，于合适的溶剂如水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇或水/二噁烷中进行，以及氨解是在伯胺如甲胺、乙胺或丙胺的存在下，在-10～120℃温度，如在室温和反应混合物沸点温度之间的温度下进行。
(j)为了制备通式Ⅰ的中R4是由以下基团取代的磺酰基的化合物烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基或苯基烷基氨基羰基氨基，其中烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子和苯基环可被氟、氯或溴原子或被甲氧基取代将通式(Ⅻ)的化合物与通式(ⅩⅢ)的化合物反应，
式中R1～R3如权利要求1～6所定义，Z3表示共有2～6个碳原子的烷氧基羰基，Z4表示氢原子和Re表示烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、苯基氨基或苯基烷基氨基或Z3表示氢原子，Z4表示Z5-CO-，其中Z5表示离去基团，如卤素原子如氯或溴原子，叠氮基或酰氧基，如乙酰氧基、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基或异丁氧基羰基氧基，或Z5与相邻羰基的亚氨基的氢原子一起表示另一个碳一氮键，和Re表示由烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷基氨基、苯基、苯基氨基、苯基烷基或苯基烷基氨基取代的磺酰基，同时在上述的烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子和苯基环可被氟、氯或溴原子或甲氧基取代。
反应易于在溶剂如甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、醚、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈，环丁砜或二甲基酰胺中，任意地在有无机或有机碱的存在下，任意地在有酸活化剂的存在下，任意地在有脱水剂的存在下或任意地在有活化氨基的制剂的存在下，在-20～200℃的温度下，但最好在-10～160℃的温度下进行的。
(k)为了制备通式Ⅰ中R4表示2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基的化合物将在反应混合物中任意形成的通式(ⅩⅣ)的化合物与通式(ⅩⅤ)的化合物反应，随后环化由此获得的酰化的偕胺肟， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义，Z6-CO-ORf(ⅩⅤ)式中Z6表示亲核离去基团如卤素原子如氯、溴或碘原子，和Rf表示烷基、芳基或芳烷基，最好为低级烷基如甲基、乙基、正-丙基或异丙基。
反应易于在溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷或乙腈中，最好是在有无机碱如碳酸钠或碳酸钾或有机碱如三乙胺或吡啶的存在下，同时可使用叔有机碱作为溶剂，在0～20℃的温度下进行的。
由此获得的酰化偕胺肟的随后的环化易于在有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二噁烷中，在升高的温度下如50～100℃，最好是在所使用的溶剂沸点的温度下进行。
本发明所需的偕胺肟通过将相应的腈与羟基胺在溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷的存在下，在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠的存在下，于50～100℃的温度下反应而易于获得。
在上述的反应中，存在的任何反应基如羟基、氨基或烷基氨基在反应时可通过一般的保护基团保护，保护基团在反应后再分裂掉。
作为实施，作于羟基的保护基团可包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，用于氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可包括乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基或苄基。
任选的保护基团随后的分离最好在含水溶剂如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸如盐酸或硫酸的存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在0～100℃之间，最好在反应混合物的沸点温度下通过水解而实施的。但是，苄基的分离最好是通过氢解，如在有催化剂如披钯木炭的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任意地添加酸如盐酸，在0～50℃的温度下，但最好是在室温下，和在1～7巴的氢气压力下，最好是3～5巴而进行的。
由此获得的通式Ⅰ的化合物的异构体混合物，必要时，可使用固定液如硅胶或氧化铝通过色谱法被解析。
此外，可将获得的通式Ⅰ的化合物转变成其酸加成盐，尤其转变成作为药物上使用的与无机酸或有机酸的生理上可接受的盐。用于该目的的合适的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，由此获得的通式Ⅰ的新颖化合物必要时可转变成与无机碱或有机碱的其加成盐，尤其转变成作为药物使用的其生理上可接受的盐。合适的碱包括如氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸、甲基葡糖胺、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
在某些情况下，用作原料的通式Ⅱ至ⅩⅤ的化合物由文献中已知(参见EP-A-0502314)或可由文献已知的方法获得。
因此，例如通式Ⅱ的化合物通过相应的邻-苯二胺的酰化并且接着环化或通过相应的邻-氨基硝基化合物的酰化，接着还原硝基并环化而获得，同时将由此获得的任何NH-苯并咪唑通过用相应的联苯衍生物进行烷基化而转变成一种化合物，该化合物在1位置被任意的随后要分离的任何保护基团相应地取代。
通式Ⅰ的新型化合物和其生理上可接受的盐具有有效的药物特性。它们是血管紧张肽-拮抗药，尤其是血管紧张肽-Ⅱ-拮抗药。
例如对下列化合物进行了下面的生物活性试验A＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-次甲基)-联苯，B＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，C＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，D＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，E＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，F＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基-羰基氨基磺酰基)-联苯，G＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基-羰基氨基磺酰基)-联苯，H＝4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，I＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，J＝4′-[(2-正-丁基-4-甲基-6-(丙基磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，和K＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯，血管紧张肽-Ⅱ-受体结合将组织(鼠肺)在三羟甲基氨基甲烷缓冲液(50 mmol三羟甲基氨基甲烷，150 mmol NaCl，5 mmol EDTA，pH 7.40)中均化，并在20000×g离心两次，每次20分钟。将得到的沉淀再悬浮在保温缓冲液(50 mmol三羟甲基氨基甲烷，5 mmol MgCl2，0.2% BSA，pH 7.40)中，其量按该组织的湿重量计为1∶75。将每0.1 ml的均浆在37℃用50 PM[125T]-血管紧张肽-Ⅱ(NEN，Dreieich，FRG)保温60分钟并将试验物质的浓度增加至总体积0.25 ml。通过玻璃纤维过滤网快速过滤终止保温。每次用4 ml冰冷却的缓冲液(25 mmol 三羟甲基氨基甲烷，2.5 mmol MgCl2，0.1% BSA，pH 7.40)冲洗滤器。在γ射线计数器中测定结合的放射性。由剂量-活性曲线确定相应的IC50值。
在所描述的试验中，物质A至H有如下的IC50值 并且当将上述化合物按至多30mg/kg的剂量通过静脉途径给药时，没有观察到有毒的副作用如减弱收缩力的作用，没有任何心脏节律失调。因而该化合物有良好的耐药力的。
该新型化合物和其生理上可接受的盐适用于治疗高血压和心机能不全，也适用于治疗局部缺血外周末梢循环病症，心肌局部缺血(绞痛)，用于预防心肌硬塞后心机能不全的步态和用于治疗糖尿病的肾炎、青光眼、胃肠疾病和膀胱疾病。
此外，该新型化合物和其生理上可接受的盐适用于治疗肺病和肺水肿和慢性支气管炎，预防血管成形术后的动脉再狭窄，预防血管手术后的血管壁增厚，动脉硬化和糖尿病患者的血管病。由于血管紧张肽在脑中释放乙酰胆硷和多巴胺的作用，该新型血管紧张肽拮抗物还适用于缓和中枢神经系统的疾病如抑郁症，阿耳茨海默氏病，帕金森氏综合症和食欲过盛，以及识别机能的疾病。
为了达到这些作用，对于成人而言所需的剂量合适地是当静脉内给药时为0.5～100mg，优选1～70mg，当口服给药时为0.1～200mg，优选1～100mg，每天1～3次。为此，可将按本发明制备的通式Ⅰ的化合物任意地与其它活性物质如减血压药剂，ACE抑制剂，利尿剂和/或钙拮抗药结合而一起掺入到一种或多种惰性的一般载体和/或稀释剂中如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/丙三醇、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其合适的混合物，而制成一般的盖仑制剂如普通的或包衣的片剂、胶囊、粉状、悬浮剂或栓剂。
在上述组合物中可使用的添加活性物质的实例包括苄氟噻嗪、氯噻嗪、双氢氯噻嗪、螺甾内酯苄硫噻嗪、环噻嗪、利尿酸、利尿磺胺、甲氧乙心安、哌唑嗪、安酰心安、心得安、肼苯哒嗪-氢氯化物、硫氮 酮、非洛地平(felodipine)、硝吡胺甲酯、硝苯吡啶、硝吡丁甲酯、硝吡乙甲酯、巯甲丙脯酸，依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、西那普利(cilazapril)、喹那普利(quin-april)、福辛普利(fosinopril)和雷米普利(ramipril)。
这些活性物质的剂量一般为普通建议的至多1/1最小剂量的1/5或普通建议的剂量，即例如15～200mg双氢氯噻嗪，125～2000mg氯噻嗪，15～200mg利尿酸，5～80mg利尿磺胺，20～480mg心得安，5～60mg非洛地平，5～60mg硝苯吡啶或5～60mg硝吡乙甲酯。
下面的实施例将说明本发明
实施例14′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-羟基甲基-联苯将100ml四氢呋喃中的5.4g4′[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-叔丁氧基羰基-联苯在室温下加入到100ml四氢呋喃中的0.7g氢化锂铝中并在室温下搅2拌小时。然后将该混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取并蒸发浓缩。采用二氯甲烷/乙醇(97∶3)在硅胶上进行柱色谱后获得所需的产品，它再加工成其粗制态。
产率2.9gRf值0.5g(硅胶;乙酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)实施例24′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-甲酰基-联苯将2g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-羟基甲基-联苯与25ml二氯甲烷中的2.5g二氧化锰混合，并将该混合物在室温下搅拌12小时。然后将其在硅藻土上过滤并用二氯甲烷冲洗。蒸发后获得1.84g淡黄色泡沫。
Rf值0.6g(硅胶;乙酸乙酯/乙醇/氨＝90∶10∶1)实施例34′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-次甲基(methylidinyl)-联苯将溶解在15ml冰醋酸中的1.8g4-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-甲酰基-联苯与0.62g噻唑烷-2，4-二酮加热至120℃并在该温度下搅拌12小时。蒸发后将该混合物用二氯甲烷/乙醇(17∶1)在硅胶上进行色谱分离。然后将1.4g洗脱的产物溶解在50ml乙醇中并加入10ml2N氢氧化钠溶液。在室温下搅拌1小时后，加入40ml水并在真空中蒸发掉乙醇。用乙酸乙酯萃取该产物，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。
产率1.1g熔点252～254℃。
实施例44′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-叔丁氧基羰基氨基-联苯将溶解在150ml三氯甲烷中的12.4g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-羧基-联苯与3.5ml三乙胺混合，然后于0℃加入3ml氯甲酸乙酯。在0℃搅拌1小时后，滴加0.2g溴化四丁铵，接着滴加8.5ml水中的2.4g叠氮化钠。1小时后加入50ml三氯甲烷和水，将三氯甲烷相在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。将产物溶解在叔丁醇中并回流3小时。蒸发后，将获得的4.8g粗产物用二氯甲烷/乙醇(19∶1)在硅胶上进行色谱分离。
产率3.1g熔点182～184℃。
实施例54′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨基-联苯将10.3g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-叔丁氧基羰基氨基-联苯与50ml二氯甲烷中的10ml三氟乙酸回流1小时。冷却后，用饱和的碳酸氢钠溶液中和该混合物，将该二氯甲烷相在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。
产率8.2g熔点208～210℃(丙酮)实施例64′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯将9.0g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨基-联苯悬浮在170ml6N盐酸中，并在0～5℃1小时内滴加30ml水中的1.95g亚硝酸钠。然后将该混合物于0℃再搅拌2小时并与尿素混合。将得到的溶液在0～5℃下滴加到由40ml在冰醋酸中的二氧化硫饱和溶液和在3.3ml水中的2.25g氯化铜(Ⅱ)-水化物组成的混合物中。接着将该混合物在室温下再搅拌2小时，冷却下用浓氨水使呈碱性，吸滤沉淀出的产物。滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相通过蒸发沉淀而浓缩。使用二氯甲烷/乙醇(19∶1)在硅胶上色谱分离后获得4.2g产品，熔点307～310℃。
实施例74′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯按实施例4～6类似方法，由4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-羧基-联苯制备。
熔点＞330℃。
实施例84′-[(2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯将0.5g三氟乙酸酐在-50℃滴加到在25ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中的0.5g4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨基-联苯中。然后将该混合物加热至室温并在该温度下搅拌4小时。接着用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。用二氯甲烷/乙醇(50∶1)在硅胶上进行色谱分离后，获得0.4g产品。
熔点115～120℃实施例94′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯按实施例8类似方法，由4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨基-联苯制备产品。
熔点246～248℃实施例104′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨磺酰基-联苯将1.2g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯与10ml吡啶在60℃下搅拌1小时。然后将该溶液蒸发掉，将残留物与乙酮一起搅拌并吸滤溶液。接着将其溶解在15ml亚硫酰(二)氯中并在60℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶解在10ml二甲基甲酰胺中并搅拌加入到10ml用氨饱和的二甲基甲酰胺中。在室温下将混合物搅拌15分钟后，将混合物蒸发并用二氯甲烷/乙醇(98∶2)在硅胶上进行色谱分析。
产率0.4g熔点143～145℃实施例114′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-乙氧基羰基氨基-磺酰基-联苯将0.3g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨酰基-联苯，170mg碳酸钾，5ml乙二醇二甲醚和0.11ml氯甲酸乙酯回流1小时。然后将该混合物与30ml乙酸乙酯和15ml10%磷酸二氢钾合并，在硫酸钠上干燥乙酸乙酯相并蒸发掉。得到的产品再加工成其粗产物。
Rf值0.53(硅胶二氯甲烷/乙醇＝19∶1)实施例124′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基羰基氨基-硫基-联苯将0.37g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-乙氧基羰基氨基磺酰基-联苯在5ml甲苯和0.1ml4-甲氧基苄胺中加热至90℃达18小时。然后蒸发该混合物并用二氯甲烷/乙醇(100∶2)在硅胶上进行色谱分离。
产率0.15g，
熔点150～154℃实施例134′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基-羰基氨基磺酰基)-联苯将0.275g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨磺酰-联苯在2ml吡啶和0.5ml异氰酸环己酯中回流20小时。然后蒸发该混合物，将残留物悬浮在丙酮中并过滤掉不溶的固体。滤液蒸发后，在硅胶上(洗脱液二氯甲烷/乙醇＝50∶1)通过柱色谱而提纯由此获得的粗产物。
产率0.14g熔点174～176℃实施例144′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(N，N′-二甲基氨基羰基氨基磺酰基-联苯将溶解在100ml二甲基亚砜中的1.82g2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑与0.74g叔丁醇钾合并并在室温下搅拌0.5小时。然后加入3.05g4′-溴甲基-2-(N，N-二甲基氨基羰基氨磺酰)-联苯(类似于EP-A-0503162制备的)并将该混合物在50℃搅拌16小时。再加入1.5g溴甲基化合物后，将该混合在50℃再搅拌8小时。接着加入乙酸乙酯和10%氯化钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机相用氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发后，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)在硅胶上色谱分离该混合物。
产率1.9gRf值0.55(硅胶二氯甲烷/乙醇＝50∶1)。
实施例154′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨磺基-联苯将1.9g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(N，N′-二甲基氨基羰基氨基-磺酰基)-联苯与50ml乙醇中的25ml40%甲胺溶液一起在室温下搅拌2小时，然后蒸发混合物。所得产品进一步加工成其粗产物。
产率1.1gRf值0.47(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝50∶1)实施例164′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯将145mg苯甲酸和192mg羰基二咪唑于1ml四氢呋喃中在50℃搅拌2小时。向该混合物中加入163mg4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨磺基-联苯，0.133ml1，8-二氮杂二环-[5.4.0]十一碳-7-烯和1ml四氢呋喃并将混合物在55℃下保持2.5小时。加入50ml乙酸乙酯和20ml5%柠檬酸。有机相用硫酸钠干燥并蒸发掉。获得的残留物用二氯甲烷/乙醇(95∶5)在硅胶上进行色谱分离。
产率157mg(非晶形的)质谱M+＝653按照实施例14～16制备下列化合物(1)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯由2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑制备。
质谱M+＝629(2)4′-[(2-正-丁基-4-甲基-6-(丙磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯由2-正-丁基-4-甲基-6-(丙磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑制备。
质谱(M+H)+＝657(3)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-吗啉代乙基)-咪唑-4-基]-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基-氨基磺酰基)-联苯由2-正-丙基-4-甲基-6-[1-(2-吗啉代乙基)-咪唑-4-基]-苯并咪唑制备。
质谱M+＝702实施例174′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯将在2ml吡啶中的0.25g4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氨磺酰基)-联苯与0.5ml异氰酸环己酯一起回流6小时。蒸发后用二氯甲烷/乙醇(95∶5)在硅胶上色谱分离该混合物。
产率85mg质谱M+＝651实施例184′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(羟基脲酰基(carbamidoyl))-联苯向50ml二甲基亚砜中的6.90g羟基胺-氯化氢溶液中加入1.35g甲醇钠和3.5g4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯。将反应混合物在90℃下搅拌20小时，冷却后，用冰水水解。将形成的沉淀吸滤，用水洗涤并干燥。先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/乙醇/氨(19∶1∶0)作为洗脱液在硅胶上色谱分离获得粗产物。将均匀的部分合并、蒸发、用醚研制和干燥。
产率0.99g(理论值的27%)熔点185～187℃实施例194′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯在0℃下，向960mg4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-羟基脲酰基)-联苯和40ml200mg三乙胺的悬浮液中滴加220mg氯甲酸乙酯。然后将反应混合物回流6小时。冷却后，将反应混合物与二氯甲烷合并，用水洗涤并干燥。获得的粗产物先用二氯甲烷再用二氯甲烷/乙醇(50∶1，25∶1和19∶1)作为洗脱液在硅胶上进行色谱分离。将均匀的部分合并，蒸发，用醚研制并干燥。
产率0.27g(理论值的27%)熔点266～268℃质谱M+＝555实施例20
4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(羟基脲酰基)-联苯类似于实施例的18方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯和羟基胺/甲醇钠制备。
产率理论值的25%熔点221～224℃实施例214′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯类似于实施例19的方法，由4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(羟基脲酰基)-联苯和氯甲酸乙酯/三乙胺制备。
产率理论值的55%熔点从199℃(分解)质谱M+＝588在如下的药物制剂的实施例中，可使用通式Ⅰ的任何合适的化合物作为活性物质实施例Ⅰ含50mg活性物质的片剂活性物质50.0mg磷酸钙70.0mg
乳糖40.0mg玉米淀粉35.0mg聚乙烯吡咯烷酮3.5mg硬脂酸镁1.5mg200.0mg制备用PVP水溶液均匀地润湿活性物质、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉。将其通过2 mm筛，在一个循环的空气干燥器中于50℃下干燥并再次筛分。
在加入润滑剂之后，将颗粒在制片机中压制成片剂。
实施例Ⅱ含50mg活性物质的包衣片剂活性物质50.0mg赖氨酸25.0mg乳糖60.0mg玉米淀粉34.0mg明胶10.0mg硬脂酸镁1.0mg180.0mg制备将活性物质与赋形剂混合并用明胶水溶液润湿。过筛并干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合并压制成片剂芯。
将由此获得的芯按已知的涂层方法包衣。可向涂层悬浮液或溶液中加入着色剂。
实施例Ⅲ含100mg活性物质的包衣片剂活性物质100.0mg赖氨酸50.0mg乳糖86.0mg玉米淀粉50.0mg聚乙烯吡咯烷酮2.8mg微晶纤维素60.0mg硬脂酸镁1.2mg350.0mg制备将活性物质与赋形剂混合并用PVP水溶液润湿。使湿料通过1.5mm筛并在45℃下干燥。干燥后，再次过筛并加入硬酯酸镁。将混合物压制成芯片。
将由此获得的芯片按已知的涂层方法包衣。可向涂层悬浮液或溶液中加入着色剂。
实施例Ⅳ含250mg活性物质的胶囊活性物质250.0mg玉米淀粉68.5mg硬脂酸镁1.5mg
320.0mg制备将活性物质和玉米淀粉一起混合并用水润湿。使湿料过筛并干燥。使干燥的颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最终的混合物装入1号硬质明胶囊中。
实施例Ⅴ含50mg/5ml活性物质的口服悬浮剂活性物质50.0mg羟乙基纤维素50.0mg山梨酸5.0mg70%山梨酸600.0mg丙三醇200.0mg调味剂15.0mg水加到5.0ml制备将蒸馏水加热到70℃，使羟乙基纤维素在搅拌下溶解在水中。通过加入山梨醇溶液和丙三醇使混合物冷却至室温。在室温下，加入山梨酸，调味剂和活性物质。搅拌该悬浮液脱气以除去任何空气。5.0ml中含有50mg的剂量。
实施例Ⅵ含100mg活性物质的栓剂活性物质100.0mg
固态脂肪1600.0mg1700.0mg制备熔化硬脂肪，在熔化物中于40℃均匀地分散磨细的活性物质。使之冷却到38℃并倒入稍冷却的栓剂模子中。
权利要求
1.通式的Ⅰ的苯并咪唑，其互变异构体及其盐 式中R1表示氟、氯或溴原子，C1-3烷基或三氟甲基基团；R2表示通过碳原子连接的5节杂芳基基团，并含有亚氨基、氧或硫原子或亚氨基和氧、硫或氮原子，并且5节杂芳基可通过两个相邻的碳原子、正-丙烯、正-丁烯或1，3-丁间二烯桥，或通过亚氨基和一个相邻的碳原子、正-丁烯或1，3-丁间二烯桥连接，同时上述的二环的环碳骨架可被氟、氯或溴原子、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基、氨基羰基、羧基、硝基、氨基、烷基氨基、在烷基或烷氧基部分各有1～3个碳原子的二烷基氨基或烷氧基单或双取代，同时取代基可相同或不同，另外，上述杂芳族环的HN-基可被C1-6烷基，在烷基部分有1～3个碳原子的苯基烷基或C3-6环烷基取代，或R2表示由C1-3烷基取代的咪唑-4-基，其中在烷基部分的2-或3-位置可被二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基或吗啉代基团取代，其中的亚甲基可由羰基或磺酰基取代的吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，可任意地被C1-3烷基或苯基取代的马来酸亚氨基，或可任地被C1-3烷基取代的咪唑烷-2，4-二酮-3-基，R3表示C1-4烷基、C3-5环烷基、在烷基部分有1～3个碳原子的烷氧基或烷基硫基和R4表示氨基，可任意地被共有2～6个碳原子的烷氧基羰基或三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基取代，磺酰基可被羟基、氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氯基、二烷基氨基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基或苯基烷基氨基羰基氨基取代，其中烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子以及苯基环可被氟、氯或溴原子或被甲氧基取代，或者是羟基脲酰基、噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或2，5-二氢-5-氧-噁二唑-3-基。
2.按照权利要求1的通式Ⅰ的苯并咪唑，其互变异构体及其盐，其中R1表示甲基基团，R2表示可任意地在1位置上甲基取代的苯并咪唑-2-基，在1位置上由C1-3烷基任意取代的咪唑-4-基，其中烷基取代基可在2-或3-位置可被吗啉代基团取代，或R2表示5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、丙磺内酰胺-1-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示直链的C2-4烷基和R4表示氨基、由羟基、氨基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基氨基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子以及苯基部分可被甲氧基取代，或R4可表示三氟乙酰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-6-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基。
3.按照权利要求1的通式Ⅰ的苯并咪唑及其盐，其中R1在4-位置上表示甲基，R2在6-位置上表示在其1-位置由甲基任意取代的苯并咪唑-2-基，在1-位置由C1-3烷基任意取代的咪唑-4-基(其中烷基取代基可在2-或3-位置由吗啉代基团取代)或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，丙磺内酰胺-1-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示直链的C2-4烷基和R4表示由羟基、氨基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基氨基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子和苯基部分可被甲氧基取代，或R4表示三氟乙酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基。
4.按照权利要求1的通式Ⅰ的苯并咪唑及其盐，其中R1在4-位置表示甲基，R2在6-位置表示1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-(2-吗啉代乙基)-咪唑-4-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或丁磺内酰胺-1-基，R3表示乙基或正-丙基和R4表示由羟基、二甲基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基或苄基氨基羰基氨基取代的磺酰基，其中环烷基部分可含5或6个碳原子和苯基部分可被甲氧基取代，或R4表示三氟乙酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基或1，2，4-二唑-5-酮-3-基。
5.通式Ⅰ的下列苯并咪唑及其盐(a)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-次甲基(methylidinyl))-联苯，(b)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，(c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-磺基-联苯，(d)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，(e)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-三氟乙酰基氨基-联苯，(f)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(4-甲氧基-苄基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯，(g)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯，(h)4′-[(2-正-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，(i)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯，(j)4′-[(2-正-丁基-4-甲基-6-(丙磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(苯甲酰基氨基磺酰基)-联苯和(k)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨基羰基氨基磺酰基)-联苯。
6.4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(环己基氨羰基氨基磺酰基)-联苯和其盐。
7.按照权利要求1～6中至少一种化合物与有机或无机的酸或碱的生理上可接受的盐。
8.含有按照权利要求1～6中至少一种化合物或按照权利要求7的生理上可接受的盐，可任意地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
9.用于制备具有血管紧张肽-拮抗活性的药物组合物的权利要求1～7中至少一种化合物的应用。
10.权利要求8的药物组合物的制备方法，其特征在于用非化学方法将权利要求1～7中至少一种化合物加入到一种多种惰性载体和/或稀释剂中。
11.权利要求1～7的苯并咪唑的制备方法，其特征在于(a)将通式(Ⅱ)的苯并咪唑与通式(Ⅲ)的联苯化合物反应， 式中R1～R3如权利要求1～6所定义， 式中Ra具有权利要求1～6所给定的R4含意，但存在的反应氢原子由一般的保护基团保护和Z1表示亲核离去基团和随后分离所使用的任何保护基团或(b)为了制备通式(Ⅰ)中R4为羟基甲基的化合物，还原通式(Ⅳ)的化合物， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义和Rb表示酯化的羟基或(c)为了制备通式Ⅰ中R4表示甲酰基的化合物，使通式(Ⅴ)的化合物氧化， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，或(d)为了制备通式Ⅰ中R4表示噻唑烷-2，4-二酮-5-亚甲基的化合物，将通式(Ⅵ)的化合物与噻唑烷-2，4-二酮反应， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，或(e)为了制备通式Ⅰ中R4表示由共有2～6个碳原子的烷氧基羰基任意取代的氨基的化合物，将在反应混合物中任意形成的通式(Ⅶ)的化合物与叠氮化钠反应，然后与水或脂族C1-5醇反应并随后可分裂掉存在的C2-6烷氧基羰基， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，或(f)为了制备通式Ⅰ中R4表示磺基的化合物，将通式(Ⅷ)的化合物与亚硝酸盐反应，随后与二氧化硫反应， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，或(g)为了制备通式Ⅰ中R4表示由共有2～6个碳原子的烷氧基羰基或三氟乙酰基或三氟甲基磺酰基取代的氨基的化合物，与将通式(Ⅷ)的化合物与通式(Ⅸ)的化合物反应， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，Z2-X-Rc(Ⅸ)式中Rc表示C1-5烷氧基或三氟甲基，X表示羰基或磺酰基和Z2表示离去基团，如果Rc表示三氟甲基，则Z2也可以是羟基，或(h)为了制备通式Ⅰ中R4表示氨磺酰基的化合物，将通式(Ⅹ)的化合物或其反应衍生物与氨反应， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，或(i)为了制备通式Ⅰ中R4表示氨磺酰基的化合物，由通式(Ⅺ)化合物中分离保护基团， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义和Rd表示经水解、氨解或用酸处理而可转变成氨磺酰的基团，或(j)为了制备通式Ⅰ中的R4表示下列基团取代的磺酰基的化合物烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基或苯基烷基氨基羰基氨基，其中烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子和苯基环可被氟、氯或溴原子或被甲氧基取代，将通式(Ⅻ)的化合物与通式(ⅩⅢ)的化合物反应， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，Z3表示共有2～6个碳原子的烷氧基羰基，Z4表示氢原子和Re表示烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、苯基氨基或苯基烷基氨基或Z3表示氢原子，Z4表示Z5-CO-，其中Z5表示离去基团或Z5与邻接羰基的亚氨基的氢原子一起表示另一个碳-氮键，和Re表示由烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷基氨基、苯基、苯基氨基、苯基烷基或苯基烷基氨基取代的磺酰基，同时在上述的烷基部分可含1～3个碳原子，环烷基部分可含5～7个碳原子和苯基环可被氟、氯或溴原子或甲氧基取代，或(k)为了制备通式Ⅰ中R4表示2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基的化合物，将在反应混合物中任意获得的通式(ⅩⅣ)的化合物与通式(ⅩⅤ)的化合物反应，并随后环化由此获得的酰化的偕胺肟， 式中R1～R3如权利要求1～6中所定义，Z6-CO-ORf(ⅩⅤ)式中Z6表示亲核离去基团和Rf表示烷基、芳基或芳烷基，必要时分离a)～k)反应期间保护反应基团所使用的任何保护基团和/或接着通过异构体分离从由此获得的通式Ⅰ的化合物的1-，3-异构体混合物中分离出1-异构体，或将由此获得的通式Ⅰ的化合物转变成其盐，尤其是用无机或有机的酸或碱转变成作为药物使用的其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新型苯并咪唑，其互变异构体和其盐，式中R
文档编号A61K31/415GK1113235SQ9510289
公开日1995年12月13日 申请日期1995年3月14日 优先权日1994年3月14日
发明者格哈特·米赫姆, 诺伯特·豪尔, 尤威·里斯, 雅各布斯·C·A·冯·米尔, 沃尔夫冈·威内思, 迈克尔·恩泽罗斯 申请人:卡尔·托马博士公司