专利名称：哌啶衍生物及含有该衍生物的抗血小板剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂，更具体地说，涉及一种以较低的不良副反应强烈而特异地抑制5-羟色胺2受体的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂。
据认为，局部缺血性紊乱如心肌梗塞和脑血栓，在很大程度上与血栓有关。特别是，血小板在动脉血栓形成过程中起重要作用。已知的抗血小板剂包括花生四烯酸代谢抑制剂、血小板环核苷相关药剂、凝血噁烷胺受体拮抗剂。临床上曾使用阿司匹灵和氯苄噻啶，然而其作用并不充分，因而需要研制更有效的药剂。
另一方面，已知各种刺激会引起血小板激活而释放出贮存在血小板α颗粒中的5-羟色胺(5HT)，所释放的5-羟色胺通过血小板膜上的5-羟色胺2(5HT2)受体而提高细胞内的钙离子水平，从而导致血小板聚集。另据认为，存在于血管平滑肌中的5HT2受体参与血管收缩。据此预计5HT2受体拮抗剂除具有血小板聚集抑制活性外还具有血管收缩抑制活性，所以有可能用5HT2受体拮抗剂达到强烈的抗血栓功能。
本发明的目的是提供以较低的不良副作用强烈而特异地抑制5-羟色胺2受体的5-羟色胺拮抗剂和抗血小板剂。
本发明涉及一种5-羟色胺拮抗剂或一种抗血小板剂，它包含下列通式(Ⅰ)所示的哌啶衍生物或其盐作为活性成分。
其中A1代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;
X1代表氢原子或卤原子;
Y1代表下列有机基团之一-CONH-，-NHCO-，-CONHCH2-，-(CH2)n-，-COO-，其中n是0-4的整数;
Z1代表下列有机基团之一-CH＝CH-，-S-CH2-，-S-，-CH2-CH2-。
作为上述通式(Ⅰ)中A1的取代基，优选下列基团 其中R1为氢原子、含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基。
这些取代基的示例性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基、N-乙基-N-乙酰基。
通式(Ⅰ)中Y1的优选实例包括基团-CONH-，Z1的优选实例包括-CH＝CH-。
在通式(Ⅰ)所示的化合物中，下列通式(Ⅱ)所示的化合物是文献中未描述过的新化合物。
其中A2代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;当A2带有取代基时，该取代基是下列基团之一 其中R4代表含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R5和R6可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基;X2、Y2和Z2的含义分别与X1、Y1和Z1相同。
作为A2的取代基，优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基、N-乙基-N-乙酰基等。作为Y2和Z2，分别优选基团-CONH-和基团-CH＝CH-。
上述通式(Ⅰ)所示的哌啶衍生物可以用常规方法来制备，例如用已公开的未审查日本专利申请3-47168所述的方法。例如，包括在通式(Ⅰ)中的4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶(化合物(3))易于用以下方法制得在碱如三乙胺存在下，使N-叔丁氧羰基-2-溴乙胺(化合物(1))与4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶(化合物(2))进行缩合反应，如反应方案Ⅰ所示 类似地，包括在通式(Ⅰ)中的1-甲酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺(化合物(6))易于用以下方法制得利用缩合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，使通过用4M盐酸/二噁烷等脱除化合物3的叔丁氧羰基而得到的化合物4与1-甲酰基异哌啶甲酸(化合物(5))进行缩合反应，如反应方案Ⅱ所示 将这些制备方法得到的反应产物分离纯化为游离化合物或其盐。分离纯化可以用萃取法、浓缩法、蒸发法、结晶法及各种类型的色谱法来进行。
哌啶衍生物盐的实例包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸;有机酸的例子有甲酸、乙酸、乳酸、水杨酸、扁桃酸、柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、单宁酸、苹果酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸。
通式(Ⅰ)所示的哌啶衍生物具有5-羟色胺拮抗活性，因此可作为一种药剂用于治疗局部缺血性紊乱、血栓形成、梗阻、精神病(抑郁、焦虑)、糖尿病并发症、动脉硬化、高血压、心律不齐、偏头痛、微循环衰竭等。特别是，作为抗血小板剂，通式(Ⅰ)所示的哌啶衍生物可作为一种药剂用于治疗各种局部缺血性紊乱、血栓形成、梗阻、脉管炎、糖尿病并发症、动脉硬化、肾病，以及由于慢性动脉阻塞造成的溃疡、疼痛、寒觉等，还可作为治疗剂用于改善各种并发循环衰竭的局部缺血症、在外科手术治疗局部缺血性心脏病后预防再狭窄、以及改善血液循环。
通式(Ⅰ)的哌啶衍生物作为5-羟色胺拮抗剂或抗血小板剂使用时，给药途径可以是口服或肠胃外给药。临床剂量可能会随患者的年龄、体重和身体状况及给药方法而变，但每个成年人的日剂量在口服给药时一般为0.01mg至500mg，在肠胃外给药时一般为1μg至100mg。
剂型可以采用常用剂型如片剂、粉剂、糖衣制剂、胶囊剂和溶液，这些剂型可以用常规方法利用常用的药物助剂来制备。
实施例下面将用实施例来进一步说明本发明，但本发明不应被误认为是只限于这些实施例。
制备方法A1-甲氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺盐酸盐的合成步骤12-叔丁氧羰氨基乙基溴的合成在300ml乙醚和300ml水的混合溶剂中，加入2-氨基乙基溴氢溴酸盐(35.77g，174.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(22.80g，104.5mmol)。然后逐渐加入碳酸氢钠(44.00g，523.7mmol)，混合物于室温下搅拌过夜。乙醚层用80ml 1N盐酸洗涤，再用80ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物。
得量21.57g(96.25mmol);收率92%步骤24-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶的合成在乙腈(300ml)中加入2-叔丁氧羰氨基乙基溴(4.5g，20.1mmol)、4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶(2.7g，10.0mmol)和三乙胺(4.2ml，30mmol)，将混合物置于油浴上于50℃下搅拌16小时。将温度降至室温，蒸发溶剂，残余物溶于300ml乙酸乙酯中。过滤除去不溶物后，滤液用100ml1N盐酸、100ml1N氢氧化钠水溶液和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
得量3.6g(8.6mmol);收率86%步骤31-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶二盐酸盐的合成将4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶(8.47g，20.4mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，向其中加入100ml4N盐酸-二噁烷溶液，然后在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(8.56g)。
步骤41-叔丁氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺的合成将1-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶二盐酸盐(2.3g，6.0mmol)、1-叔丁氧羰基异哌啶甲酸(1.6g，7.2mmol)、三乙胺(3.0ml，21.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.4g，7.2mmol)混合在一起，混合物于室温下搅拌过液。蒸发溶剂后，将残余物溶解于100ml二氯甲烷中，用100ml1N盐酸、100ml1N氢氧化钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
得量2.0g(3.8mmol);收率63%步骤5N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺二盐酸盐的合成在1-叔丁氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺(0.10g，0.185mmol)中加入10ml4N盐酸-二噁烷溶液，混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物。
得量0.093g(0.186mmol);收率100%步骤61-甲氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺盐酸盐的合成将N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺二盐酸盐(0.59g，1.18mmol)和三乙胺(0.8ml，5.70mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入氯甲酸甲酯(0.1ml，1.40mmol)。将混合物搅拌1小时，加入100ml二氯甲烷。混合物用70ml水、70ml1N氢氧化钠水溶液和70ml饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硅胶色谱法纯化。将所得产物转化为盐酸盐形式，得到标题化合物。
得量0.39g(0.75mmol);收率63%用与制备方法A中所述类似的方式制备表1所示的化合物。
制备方法B1-(4-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)丁基)吗啉的合成步骤11-(4-氧-4-吗啉代丁酰基)-4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶的合成在50ml二氯甲烷中，将4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶(0.27g，1.0mmol)、琥珀酸酐(0.12g，1.2mmol)、和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)于室温下搅拌过液。加入吗啉(0.14ml，1.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.27g，1.4mmol)，将该混合物于室温下再搅拌8小时。反应混合物用30ml 1N盐酸、30ml1N氢氧化钠水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁粉末干燥，用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
得量0.44g(1.0mmol);收率100%步骤21-(4-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)丁基)吗啉二盐酸盐的合成在四氢呋喃(60ml)中使1-(4-氧-4-吗啉代丁酰基)-4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶(0.44g，1.00mmol)与氢化铝锂(0.38g，10.0mol)于0℃下反应，并按常规方法进行进一步处理，得到标题化合物。
得量0.32g(0.66mmol);收率66%按照与制备方法B所述类似的方式制备表2所示的化合物。
测试例1用牛大脑皮质膜样品评定与5-羟色胺2受体的结合亲合力。在200μl浓度已调至50mg(湿重)膜/ml的牛膜样品中，加入200μl 3nM[3H]-克丹西林(ketanserin)和200μl试验化合物溶液，试验化合物溶液的制备方法是将试验化合物溶解于1.7%乙醇中，然后混合。将混合物于25℃下保温30分钟，然后用玻璃滤器过滤。用液体闪烁计数器测定滤器上捕集的放射性。非特异性结合由10-6M LY53857来定义。得出抑制50%[3H]-克丹西林特异性结合的试验化合物浓度(即IC50值)，按下列公式计算出Ki值。结果以Ki值的负对数(即pKi值)表示。
Ki =IC501+［L ］Kd]]>
该公式中，Ki表示解离常数，[L]表示[3H]-克丹西林的浓度。
由表1和表2的结果可见，本发明的哌啶衍生物对5-羟色胺2受体显示出强结合亲合力。
测试例2用SD大鼠(体重约300-400g，雄性)的血小板体外测定由5-羟色胺拮抗活性产生的抗血小板作用。由乙醚麻醉下的大鼠的腹主动脉取血，由含0.38%柠檬酸钠的血液制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。通过加入PPP将PRP的血小板浓度调至5×108个血小板/ml。然后加入溶解于0.4%乙醇水溶液中的试验化合物，将该混合物于37℃下保温3分钟。加入0.5μM或0.8μM腺苷二磷酸(ADP)+5-羟色胺诱导血小板聚集，并测定PRP透光度的增加。测定将不加试验化合物时5-羟色胺引起的血小板聚集增加抑制50%的试验化合物浓度，并计算出其负对数(pIC50)。结果示于表1和表2。由这些结果可见，本发明的哌啶类化合物强烈抑制由5-羟色胺引起的血小板聚集。
测试例3用SD大鼠(体重约210-330g，雄性)体内测定由5-羟色胺拮抗活性产生的抗血小板作用。将试验化合物溶解或悬浮于阿拉伯树胶中，以表3所示的剂量给大鼠口服。服用试验化合物2小时后，用乙醚麻醉大鼠，由大鼠腹主动脉取血，由含0.38%柠檬酸钠的血液制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。通过加入PPP将PRP的血小板浓度调至5×108个血小板/ml。然后将PRP于37℃下保温3分钟，加入0.7μM腺苷二磷酸(ADP)+5-羟色胺诱导血小板聚集，并测定PRP透光度的增加。测定每组中只加入ADP时发生的聚集与同时加入ADP和5-羟色胺时发生的最大聚集的比例，并计算出5-羟色胺引起的聚集增加。以服用阿拉伯树胶组中5-羟色胺引起的聚集增加为100%，用服用试验化合物组(n＝3)中5-羟色胺引起的聚集增加作为指标判断试验化合物的作用。结果示于表3中。
由表3的结果可见，本发明的哌啶类化合物即使在口服情况下也强烈抑制由5-羟色胺引起的血小板聚集。
测试例4通过测定对5-羟色氨酸(5HTP)诱导的小鼠头颤搐的抑制作用，评定中枢神经系统中的5-羟色胺拮抗活性。分别以1、3、10或30mg的量将试验化合物溶解于100ml水中，给前一天开始禁食的ICR小鼠(体重27-32g，雄性)口服该溶液(10mg/kg体重)，90分钟后服用5HTP。对照组使用5%阿拉伯树胶。皮下施用甲基多巴肼(6mg/kg)，15分钟后腹膜内施用5HTP(180mg/kg)。从服用5HTP15分钟后开始计数2分钟内发生的头颤搐数。得到施用5%阿拉伯树胶组中抑制50%头颤搐数的试验化合物浓度。结果示于表4中。
表4试验化合物 ID50(mg/kg)3号化合物0.39cycloheptadin0.12由表4的结果可见，本发明的哌啶类化合物对中枢神经系统的作用很低，是一种高度安全的化合物。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的哌啶衍生物或其可药用盐在制备5-羟色胺拮抗药物中的应用 其中A1代表未取代的或取代的吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基；X1代表氢原子或卤原子；Y1代表下列有机基团之一-CONH-，-NHCO-，-CONHCH2-，-(CH2)n-，-COO-，其中n是0-4的整数；Z1代表下列有机基团之一-CH=CH-，-S-CH2-，-S-，-CH2-CH2-。
2.权利要求1的应用，其中A1带有取代基，所述取代基是下列基团之一 其中R1为氢原子、含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R2和R3可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基。
3.权利要求1的应用，其中所述取代基是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基或N-乙基-N-乙酰基。
4.权利要求1的应用，其中Y1是基团-CONH-。
5.权利要求1的应用，其中Z1是基团-CH＝CH-。
6.权利要求1的应用，其中所述哌啶衍生物是1-甲酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺。
7.一种抗血小板剂的应用，该抗血小板剂包含上述通式(Ⅰ)所示的哌啶衍生物或其盐作为活性成分。
8.权利要求7的应用，其中所述哌啶衍生物是1-甲酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺。
9.一种通式(Ⅱ)所示的哌啶衍生物或其盐 其中A2代表未取代的或取代的哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、硫代码啉基、硫代吗啉代或哌嗪基、含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的取代烷基、含4-8个碳原子的取代环烷基、或含1-8个碳原子的未取代的或取代的烷氧基;当A2带有取代基时，所述取代基是下列基团之一 其中R4代表含1-6个碳原子的烷基或烷氧基、可以被烷基取代的氨基、或酰氨基烷基;R5和R6可相同或不同，各自代表氢原子;含1-6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基;或可被烷基取代的氨基羰基;X2、Y2和Z2的含义分别与X1、Y1和Z1相同。
10.权利要求9的哌啶衍生物或其盐，其中A2带有取代基，所述取代基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲酰基甘氨酰基、N-乙酰基甘氨酰基、N-甲酰基-β-丙氨酰基、N-乙酰基-β-丙氨酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙酰基、N-乙基-N-甲酰基或N-乙基-N-乙酰基。
11.权利要求9的哌啶衍生物，其中Y2是基团-CONH-。
12.权利要求9的哌啶衍生物，其中Z2是基团-CH＝CH-。
13.一种化合物，该化合物选自1-甲氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-乙酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-叔丁氧羰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-氨基甲酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-(N-乙酰基甘氨酰基)-N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-2-哌啶甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-(N-乙酰基)-2-哌啶甲酰胺、1-甲酰基-4-((2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基氨基甲酰基)哌嗪、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-氨基环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-乙酰氨基环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-(1-叔丁氧羰氨基)环己烷甲酰胺、4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-乙氧羰氨基)乙基)哌啶、4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-1-(1-氨基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-1-(1-乙酰氨基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-1-(1-叔丁氧羰氨基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-1-(1-甲酰氨基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-1-(1-N，N-二甲基氨基甲酰氨基)环己烷甲酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-氨基丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-甲酰氨基丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-乙酰氨基丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-叔丁氧羰氨基丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氨基)丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-(N-甲基氨基)丁酰胺、N-(2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基-4-(N-甲基叔丁氧羰氨基)丁酰胺、1-甲酰基-N-(3-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))丙基异哌啶甲酰胺、4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(3-叔丁氧羰氨基丙基)哌啶、1-(3-氨基丙基)-4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶、1-甲酰基异哌啶甲酸2-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基酯、1-(2-氨基乙基)-4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)哌啶、4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶、1-甲酰基-N-(2-(4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-(2-氨基乙基)-4-(9-噻吨亚基(thioxanthinidene))哌啶、4-(9-噻吨亚基)-1-((2-叔丁氧羰氨基)乙基)哌啶、1-甲酰基-N-(2-(4-(9-噻吨亚基)哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-甲酰基-N-(2-(4-(11H-二苯并[b，e]硫杂环庚烷(thiepin)-2-氟-11-亚基)-1-哌啶基))乙基异哌啶甲酰胺、1-(4-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)丁基)吗啉、1-(4-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)丁基)硫代吗啉、1-(4-(4-(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)戊基)吗啉、1-(4-(4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-1-哌啶基)丁基)哌啶、1-(4-(4-(9-噻吨亚基(thioxanthilidene)哌啶基)丁基)吗啉。
全文摘要
通式(1)的哌啶衍生物或其可药用盐在制备5-羟色胺拮抗药物中的应用。通式(I)中A
文档编号A61K31/4535GK1112560SQ9510419
公开日1995年11月29日 申请日期1995年4月20日 优先权日1994年4月20日
发明者牧野真吾, 蚁坂晴美, 山本浩史, 东海林政孝, 吉元良太 申请人:味之素株式会社