调整信号转导的药物组合物和方法

专利名称：：调整信号转导的药物组合物和方法本申请是申请号08/481954的部分后续申请，该申请于1995年6月7日递交，目前尚未结案。本发明涉及可改善和/或调整具有调控信号转导功能的磷酸酪氨酸磷酸酶活性的化合物。具体地讲，本发明涉及这些化合物用于治疗因功能障碍性信号转导所引起的疾病的用途。2.1信号转导细胞的信号转导是一个基本机理，调节各种细胞过程的外界刺激籍此传入细胞内部。信号在细胞内传导的生化过程包括直接或功能性连接的相互作用的蛋白质的循环。信号转导的一个关键的生化机理涉及蛋白质上酪氨酸残基的可逆性磷酸化反应。蛋白质的磷酸化状态会影响它的构象和/或酶活性及其在细胞上的定位。蛋白质的磷酸化状态是通过蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)在各种特定酪氨酸残基上的相应的作用来调控的。2.2蛋白质酪氨酶激酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶受体调控细胞的一般机理是通过可诱导的酪氨酸激酶的活性，此活性既可以是受体本身具有的，也可以是与受体相关联的其它蛋白质所赋予的(Darnel等，1994，Science2641415-1421；Heldin，1995，Cell80213-223；Pawson，1995，Nature373573-580)。蛋白质酪氨酸激酶包括一大类带有复合功能区位的跨膜受体和细胞内酶(Taylor等，1992，Ann.Rev.CellBiol.8429-62)。配体的立体异构性的结合传导着穿越细胞膜的信号，在膜上，PTKs的胞质部分引发一连串的分子间的反应，使信号在细胞内传播并进入到细胞核内。许多受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)，例如表皮生长因子受体(EGFR)和来自于血小板的生长因子受体(PDGFR)，都在配体结合时经历了低聚反应、以及受体胞质部分的特定酪氨酸残基上的自磷酸化反应(通过自磷酸化反应或磷酸转移化反应)(Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron，9383-91，Heldin，1995，Cell80213-223)。胞质蛋白质酪氨酸激酶(CPTKs)，例如Janus激酶(例如JAK1、JAK2、TYK2)、Src激酶(例如Src、Lck、fyn)与细胞活素(例如IL-2、IL-3、IL-6、促红细胞生成素)受体和干扰素受体、以及抗原受体有关。这些受体也经历了低聚化反应，并且带有在活化过程中被磷酸化了的酪氨酸残基，但受体多肽本身不具有激酶的活性。与PTKs类似，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)包括一族跨膜的和胞质中的酶，这些酶具有一个至少230个氨基酸的催化区，催化区含有一个带有相同序列[I/V]HCXAGXXR[S/T]G的高度隐含的活性位点。PTPs的底物可以是具有磷酸酪氨酸残基的PTKs，也可以是PTKs的底物(Hunter，1989，Cell581013-16；Fisher等，1991，Science253401-6；Saito&amp;Streuli，1991，CellGrowthandDifferentiation259-65；Pot和Dixon，1992，Biochem.Biophys.Acta，113635-43)。跨膜的或受体样的PTPs(RPTPs)具有一个细胞外区、一个跨膜区、一个或两个带有短的胞质尾的催化区。这些RPTPs的细胞外区是高度分散的，其上附有小的糖基化片段(例如RPTPα、RPTPε)、一连串免疫球蛋白样的复制物和/或III型纤维结合素区(例如LAR)或碳酸脱水酶样的区(例如RPTPγ、RPTPβ)。这些胞外特征可能表明这些RPTPs在细胞表面上起到受体的作用，它们的酶样活性可能受到配体的调节。细胞内或胞质的PTPs(CPTPs)，例如PTP1C、PTP1D，一般含有单一的催化区，在其侧面具有许多类型的隐性调节区(modularconserveddomains)。例如，PTPlC，一种造血细胞CPTP，其特征是含有两个Src-同源2(SH2)区，该区可识别带有磷酸酪氨酸(pTyr)的短肽序列。通常，这些隐性调节区影响蛋白质在细胞内的定位。含有SH2的蛋白质可以结合于活化的受体和胞质磷酸蛋白的pTyr位点上。另一个称为SH3的隐性区可与富含脯氨酸区的蛋白质结合。第三种称为pleckstrin同源(PH)区的类型也已被证实。已在CPTKs和CPTPs以及非催化性的接受分子〔例如Grbs(生长因子受体结合)，它调节循环通路中各成分之间的蛋白-蛋白相互作用〕中发现了这些调节区(Skolnik等，1991，Cell6583-90；Pawson，1995，Nature373573-580)。复合蛋白信号传递配合物(包括受体亚单位、激酶、磷酸酶和接受分子)通过这些区与它们的结合序列间的特异性和动力学的相互作用聚集于亚细胞部位。这些信号传递配合物整合来自于配体结合受体的细胞外信号，并将其传递给细胞或核内其它部位的下级信号传递蛋白或配合物(Koch等，1991，Science22668-674；Pawson，1994，Nature373573-580；Mauro等，1994，TrendsBiochem.Sci.19151-155；Cohen等，1995，Cell80237-248)。2.3.人类疾病中的异常信号转导正常的细胞生长和分化所需的酪氨酸磷酸化的水平在任何时候均通过PTKs和PTPs的协同作用来完成。依据细胞的内部条件，这两种类型的酶在信号转导中既可以相互拮抗又可以相互合作。这些酶之间的不平衡可以损伤细胞的功能，引起代谢紊乱和细胞变形。例如，结合于胰岛素受体(一种PTK)的胰岛素，可产生一系列代谢和促进生长的作用，例如葡萄糖转运、糖原和脂肪的生物合成、DNA合成、细胞分裂和分化。糖尿病(其特征是胰岛素信号转导的缺乏或不足)可以是由胰岛素信号通路中的任何步骤的异常所引起(Olefsky，1988，“CecilTextbookofMedicine”第18版，21360-81)。众所周知，PTKs(例如HER2)的过度表达可以在癌症的发展中起决定性的作用(Slamon等，1987，Science23577-82)，而能够阻止这种酶的活性的抗体则可以停止肿瘤的生长(Drebin等，1988，Oncogene2387-394)。已经证实，酪氨酸激酶(例如FLK-1和PDGF受体)的阻止信号转导的能力可以阻止动物模型中肿瘤的生长(Millauer等，1994，Nature367577；Ueno等，Science，252844-848)。对于酪氨酸磷酸酶在信号转导中的直接作用的了解相对较少；PTPs可能与人类的疾病有关。例如，RPTPα的异位表达可在胚胎成纤维细胞中产生变形的表形(Zheng等，Nature359336-339)，而RPTPα在胚胎癌细胞中的过度表达可引起细胞向带有神经表型的细胞分化(denHertog等，EMBOJ.123789-3798)。人类的RPTPγ基因位于染色体3p21，该染色体是一个经常在肾癌和小肺叶癌中改变的片段。突变可能发生在RPTPγ的细胞外片段，产生一个不再对外界信号产生反应的RPTP(LaForgia等，Wary等，1993，CancerRes.52478-482)。基因编码的PTP1C(也称为HCP、SHP)的突变是造成小鼠缺损表型的原因，这种小鼠患有严重的免疫缺陷，以及伴有巨噬细胞过度增殖的机体自身免疫疾病(Schultz等，1993，Cell731445-1454)。已证实PTP1D(也称为Syp或PTP2C)可通过SH2区结合于PDGFR、EGFR和胰岛素受体底物1(IRS-1)的磷酸化的位点。已经证实，通过微量注射抗PTP1D抗体减弱PTP1D的活性可以阻止胰岛素或EGF诱导的有丝分裂(Xiao等，1994，J.Biol.Chem.26921244-21248)。据报道，可以用钒盐(例如钒酸盐和过钒酸盐)模拟胰岛素的某些生理作用。钒酸盐和过钒酸盐被认为是非特异性的磷酸酶抑制剂。然而，这一类化合物因其含有重金属而有毒(美国专利5155031；Fantus等，1989，Biochem.，288864-71；Swarup等，1982，Biochem.Biophys.Res.Commun.1071104-9)。本发明涉及可以改善和/或调整信号转导的有机分子的用途。本发明还进一步涉及该化合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)活性的用途。因此，本发明包括通过将细胞与有效重的本发明的化合物或其可药用的盐接触，从而抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶活性的方法。此外，本发明还包括治疗哺乳动物(包括人类)的疾病状态的方法，该方法通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性使信号转导得到改善或调整，从而使所述疾病状态得到改善。这些疾病状态或疾病包括但不仅限于糖尿病和癌症。本发明的化合物为结构式(I)的含氮杂环分子式I其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2。在结构式1中，用字母“Q”表示的含氮杂环母核优选为硝基吡啶或硝基噻唑。另外，本发明还包括上述化合物的可药用的盐或类似物。本发明的优选化合物包括结构式II的化合物结构式II其中的Z、T1和p如上所定义。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物为结构式III所述结构式III其中A代表(i)取代或未取代的五或六元单环，含有1-4个杂原子，其中至少有一个杂原子是氮，其余选自氮、氧或硫，例如吡啶、吡咯、咪唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、呋咱、吡咯烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑、四唑、吡唑、三唑、噁二唑、噻三唑；(ii)取代或未取代的单环或稠合双环的六至十元环，含有1-4个环上杂原子，其中的一个杂原子是氮，其余的是氮、氧或硫，例如，吲哚、喹喔啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤；或(iii)取代或未取代的单环或稠合多环的饱和或不饱和环，含有3-15个原子，所述原子可以是碳、硫，氮或氧。上述定义的杂环可以是饱和的或不饱和的。如需要，不饱和环或杂芳基可以定义一个或多个取代基，这些取代基基本不会对结构式I的化合物的活性出生相反影响。这些取代基的例子是烷基、烷氧基、苯氧基、烯基、炔基、苯烷基、羟烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷基、硫代烯基、硫代苯烷基、硫代羟烷基、硫代烷基甲酰基硫代、苯基、环己基、吡啶基、哌啶基、烷氨基、氨基、硝基、巯基、氰基、羟基、卤原子、氧原子(形成酮或N-氧化物)或硫原子(形成硫酮)。3.1.定义此处所用的术语“烷基”表示含1-20个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基、正癸基。术语“烯基”和“炔基”分别表示具有一个不饱和双键或三键的含2-10个碳原子的直链或支链烃基、例如乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-甲基烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基烯丙基、2-己烯基、1-甲基-1-乙基烯丙基。术语“苯烷基”表示被苯取代的上述烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、1-苄基乙基、苯丁基、2-苄基丙基。术语“芳基”在此表示单环或双环，其中至少有一个环是芳烃或杂芳烃。术语“羟烷基”表示上述烷基被一个羟基取代的基团，例如2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、1-羟丁基、6-羟己基。在此使用的术语“硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、硫代羟烷基和硫代苯烷基”表示上述烷基、烯基、炔基、羟烷基、苯烷基通过硫原子与R基团连接。在此使用的术语“取代的”表示所指的基团，例如烷基、芳基等可以带有一个或多个取代基，所述取代基包括但不仅限于卤素、炔基、炔基、氨基、硝基、巯基、羧基和本领域技术人员公知的其它取代基。在此使用的术语“饱和的”表示不含双键或三键的有机化合物。在此使用的术语“不饱和”表示含有双键或三键的有机化合物。图1.胰岛素受体上的磷酸酪氨酸(pTyr)残基水平对化合物10随时间变化的剂量的反应结果。本发明涉及可以改善或调整正常或疾病细胞内信号转导的有机化合物的用途。本发明还涉及可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)活性的化合物用于调节或引发信号转导的用途。本发明进一步涉及对由信号转导控制的细胞过程的调控，该调控是通过用该化合物抑制PTPs的活性来完成。本发明还涉及这些化合物用于治疗由功能障碍性信号转导引起的疾病患者的用途。在本发明一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，这些酶可以是跨膜的也可以是细胞内的，可以具有一个或多个特征性的催化区。PTPs的催化区的氨基酸序列包括但不仅限于[I/V]HCXAGXXR[S/T]G(单字母的氨基酸编码；X是任何氨基酸)。另外，PTPs可带有一个或多个隐性调节区，它们包括但不仅限于SH2、SH3和PH区。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可以用来抑制PTP1B(Charbonneau等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，865252-5256)、T细胞PTP(Cool等，1989，ProcNatl.Acad.Sci.USA，865257-5261)、PTP1C(Shen等，1991，Nature，352736-739)、PTPID(Vogel等，1993，Science，2591611-1614)、RPTPα、RPTPβ、RPTPγ(Kaplan等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，877000-7004)、RPTP8(Yan等，1993，J.Biol.Chem.26824880-24886)、RPTPK(Jiang等，1993，Mol.CellBiol.132942-2951)和CD45(Charbonneau等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，857182-7186)的磷酸酶活性。本发明的PTPs优选是人类的。对信号通路中一个或一系列PTP的基本特异性的磷酸酶活性的抑制为优选。考虑到本发明的化合物改善和/或调整信号转导的能力，确信对磷酸酶活性的抑制作用是本发明的化合物的作用机制，但并不排除其它的机制。在此使用的术语“信号转导”不仅限于跨膜的信号传导，还包括多种穿过细胞进入核内的通路。这些信号通路可以包括但不仅限于Ras通路(Schlessinger，1994，Curr.OpinGenet.Dev.425-30)，JAK/STAT通路(Sadowski等，1994，Science2611739-1744)，磷酸肌醇3-激酶通路和磷酯酶C-γ通路。在此使用的术语“调整”表示对信号通路的增强或减弱。受信号转导控制的细胞过程包括但不仅限于特定基因的转录；正常的细胞功能，例如代谢、增殖、分化、粘附、apoptosis和存活；以及异常过程，例如变形、分化和转移的障碍。信号可以由配体与其在细胞表面上的受体结合而引发，并通过细胞内各种底物上的特定的酪氨酸残基的磷酸化或去磷酸化反应进行传导和传播。PTKs和PTPs与其底物之间特异性的相互作用可能伴有在质膜内表面上或其它亚细胞部位(包括细胞核)内的短暂或稳定的复合分子配合物的形成。底物可以含有一个或多个可被PTKs或PTPs在信号通路中磷酸化或去磷酸化的酪氨酸残基。这些底物包括受体及其亚单位、缔合或增加到受体上的分子，例如胞质激酶、细胞骨架蛋白和复制因子。在此使用的术语“受体”包括但不仅限于胰岛素受体，胰岛素样的生长因子受体族、表皮生长因子受体族、成纤维细胞生长因子受体族、肝细胞生长因子受体族、血管内皮生长因子受体族、神经营养受体(trk)族的成员，T细胞受体，B细胞受体和I-IV型细胞活素受体族的成员(Heldin，1995，Cell.80213-223；Tangiguchi，1995，Science，268251-255)。作为底物的接受分子可以包括Grb蛋白、IRS-1、Zap-70和Shc(Pawson等，1995，Nature373573-580)。细胞骨架蛋白(例如肌动蛋白)和复制因子(例如STAT蛋白)(Ihle等，TrendsBiochem.Sci.，19222-227)也可以用作底物。在此使用的术语“配体”与细胞外信号分子同义，它包括但不仅限于生长因子(例如胰岛素、EGF、PDGF、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、和神经营养)；细胞活素(例如生长激素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素)。术语配体不仅限于可溶性分子，还包括例如，细胞外的基质蛋白、细胞粘附分子以及与存在有抗原的细胞的表面主要组织相容性配合蛋白相关联的抗原肽。在本发明一个实施方案中，本发明的化合物可用于引发或增强细胞内的信号转导，从而使配体与受体的结合作用增强，或在配体不存在时模拟其作用。该化合物通过抑制或减弱信号通路内磷酸酶的活性来发挥作用，磷酸酶通常对信号传导起负面作用。PTPs正常减弱信号转导的一种机理涉及PTKs及其底物上的特定磷酸酪氨酸残基(pTyr)的去磷酸化，因为许多PTKs在信号转导过程中，为了得到理想的活性，需要它们自身的一些酪氨酸残基磷酸化。本发明的化合物可以用于阻止受体或其底物上的pTyr残基的去磷酸化(它们通常在配体结合中被磷酸化)，从而提高PTK磷酸化的程度和持续时间。本发明的化合物还可用于阻止PTKs的去磷酸化，这些PTKs中的酪氨酸残基因其自身的活性而发生自磷酸化或磷酸转移反应。在这些PTKs中，可以由本发明的化合物在缺乏配体结合的情况下引发信号，因为如果构成的PTP的活性被化合物抑制或减弱，则PTKs本身的活性足以产生一个信号。本发明的一个优选实施方案涉及引发、增强或维持胰岛素受体信号转导的方法，该方法通过抑制活化的胰岛素受体上的pTyr位点的组织去磷酸化来完成。这就允许胰岛素保持在磷酸化的状态，从而使胰岛素的信号得到增强或维持。此外，由于胰岛素受体可以在低浓度甚至缺乏胰岛素的条件下磷酸化(Goldstein，1992，J.Cell.Biol.，4833-42)，本发明的化合物还可以在缺乏胰岛素的条件下，通过使胰岛素受体上的酪氨酸残基自磷酸化而引发信号。PTPs在信号传导中产生负面影响的另一种机理是通过特定pTyr位点的去磷酸化，这些位点可在信号传导过程中与含SH2的分子结合。这些位点的缺乏将阻碍含SH2的分子向特定的亚细胞部位的复位来形成复合蛋白信号传导配合物，从而阻碍了信号的进一步传导。因此，本发明的化合物可以通过阻止蛋白质底物上的pTyr位点(通常作为可促进信号传导的含SH2的蛋白质的结合位点)的去磷酸化来增强或延长信号传导。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于阻止任何底物上的特定pTyr残基的去磷酸化，这些pTyr残基是信号的传导和传播所必需的。此外，本发明的化合物还可以用于阻止任何底物上的特定pTyr残基的去磷酸化，而这些pTyr残基是信号转导的抑制因素。本发明的化合物还可用于抑制或减弱细胞中的信号转导，从而消除或减弱配体与受体结合的效应。该化合物可以在抑制信号通路中通常起正性作用的磷酸酶。例如，PTPs通过活化PTKs的Src类物质促进信号传导。Src类的PTKs具有一个在其羧基末端磷酸化了的抑制位点，它通过去磷酸化激活该激酶的活性。因此，本发明的化合物可以用于阻止抑制性的pTyr在激酶羧基末端的去磷酸化，该激酶通常可促进信号的转导。Src类的PTKs可以包括Src、Fyn、Lck、Lyn、Blk、Hck、Fgr和Yrk。其它由磷酸酶进行类似调控的激酶包括Fak和Csk(Taniguchi，1995，Science268251-255)。本发明化合物的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性、以及引发或增强由信号传导控制的细胞过程的能力在下述实施例中证明。5.1.测定化合物的抑制活性的试验本领域已知的各种方法均可以用于鉴定、评价或测试本发明的化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶活性的抑制。通常，这些试验涉及将靶细胞在培养基中与化合物接触并a)对细胞溶解产物进行生化分析以评估酪氨酸磷酸化的蛋白质的浓度和/或性质；或b)与未接触测试成分的对照组细胞相比，统计经处理的细胞的表型或功能性的改变。在鉴定和评价信号转导受体的天然配体的模拟物时，将细胞与本发明的化合物接触并与阳性对照组(仅接触天然配体)和阴性对照组(与化合物和天然配体均不接触)进行比较。对于已知的可以在缺乏天然配体的条件下、在基础水平下磷酸化的受体，例如胰岛素受体，试验可以在缺乏天然配体的条件下进行。当要鉴定或评价配体介导的信号转导抑制剂或增强剂时，将细胞与本发明的化合物在天然配体的存在下接触并与对照(不与本发明的化合物接触)进行比较。以下所述的试验可以用于评价本发明的化合物的磷酸酶抑制活性的初步筛选。该试验还可以通过测试一个浓度范围(例如从100μM到lpM)，并与对照相比计算出磷酸化或信号转导减少或增加50％(IC50)的浓度，来测定化合物的相对效价。5.1.1.生化试验将带有可在信号转导过程中在酪氨酸残基磷酸化或去磷酸化的底物分子的靶细胞与本发明的化合物和放射性标记的磷酸盐接触，然后将细胞溶解以释放出细胞内容物，包括所需的底物。分析底物时，将细胞溶解物的蛋白质成分用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)技术分离(一维二维均可)，然后通过X-射线胶片显影来检测磷酸化蛋白质的存在。在一个类似的技术中，不使用放射性标记，将通过SDS-PAGE分离的蛋白质成分转移到硝基纤维素薄膜上，用抗磷酸酪氨酸(抗-pTyr)抗体检测pTyr的存在。另外，优选首先将所需的底物进行分离，分离通过将细胞溶解物与结合于固体载体的底物特异性固定抗体(anchoringantibody)一起孵育、然后洗掉未结合的细胞成分、用抗-pTyr抗体检测在固体载体上有无pTyr的存在来完成。该优选方法可以通过自动的机械化系统在微量效价板上方便地进行，从而可以在合理的短时间内测试大量样品。本发明的化合物用该优选的方法进行了鉴定和评价，如下述章节所述。抗-pTyr抗体的测定可以通过将其用放射性物质标记来进行，这样就可以通过放射自显影方便其测定。或者，将抗-pTyr抗体与酶(例如辣根过氧化酶)结合，通过随后加入酶的测热底物进行测定。又一个涉及测定抗-pTyr抗体的方法是通过与一个可识别抗-pTyr抗体的二抗反应，该二抗用前述的放射性物质或酶进行标记。可以使用其它任何的本领域已知的抗体检测方法。上述方法还可以用于不含细胞的系统，其中，将含有信号转导底物分子和磷酸酶的细胞溶解产物与本发明的化合物和激酶混合。通过加入三磷酸腺苷(ATP)引发激酶的反应而导致底物磷酸化。为了评价化合物的活性，反应混合物可以用SDS-PAGE技术分析，或者将其加入到结合于固体载体上的底物特异性固定抗体中，然后对分离或固定的底物进行上述的测定过程，以测定pTyr的存在与否。试验结果与未加化合物的反应混合物所得到结果相比较。不含细胞的系统无需加入天然配体或对其特性进行了解。例如Posner等(美国专利号5155031)记载了使用胰岛素受体作为底物、用大鼠脂肪细胞作为靶细胞来证明过钒酸盐抑制PTP活性的能力。另一个例子是，Burke等(1994，Biochem.Biophys.Res.Comm.204129-134)记载的自磷酸化的胰岛素受体和重组PTP1B在评价磷酸酪氨酸模拟物的抑制活性中的用途。除了测定底物蛋白质的磷酸化或去磷酸化以外，还可以对第二信使产生的激活或调整；细胞离子水平的改变；信号分子的缔合、分离或易位；基因诱导或特定基因的转录或翻译进行监测。可以采用基于此目的发展的常用技术进行这些生化试验。5.1.2.生化试验本发明的化合物调整PTPs(控制信号转导)活性的能力也可以通过计量与配体结合有关的形态或功能的改变来测定。本领域公知的任何定量或定性技术均可用于观察和测定由信号通路中的磷酸酶控制的细胞过程。这些细胞过程可以包括但不仅限于，同化和异化过程、细胞增殖、细胞分化、细胞粘附、细胞迁移和细胞死亡。用于研究钒酸盐作为磷酸酶抑制剂的各种生理作用的技术可以用于本发明的化合物。例如，已经证实钒酸盐可以激活大鼠脂肪细胞中作用于葡萄糖及其类似物的胰岛素敏感的易化转运系统(Dubyak等，1980，J.Biol.Chem.2565306-5312)。本发明的化合物的活性可以通过测定与化合物接触的大鼠脂肪细胞中葡萄糖类似物(例如2-去氧-3H-葡萄糖)的转运速度的增加进行评价。钒酸盐还可以模拟胰岛素在大鼠脂肪细胞中对葡萄糖的氧化作用(Shechter等，1980，Nature284556-558)。通过测定14C葡萄糖向14CO2的转化，可以检测本发明的化合物对葡萄糖氧化的激发作用。此外，还通过基于DNA含量的细胞周期分析测定了正钒酸钠对促红细胞生成素介导的细胞增殖的影响，该分析通过在DNA合成期间掺入氚代胸腺嘧啶核苷进行评估(Spivak等，1992，Exp.Hematol，20500-504)。同样，本发明的化合物对磷酸酶(在细胞分化中起重要作用)的活性也可以通过细胞周期分析进行评价。本发明的化合物还可以通过疾病实验模型在动物体内进行评价，所述疾病由功能障碍性信号转导引起或与其有关。例如，可以在非肥胖型糖尿病小鼠(Lund等，1990，Nature345727-729)、BBWister大鼠和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠(Solomon等，1989，Am.J.Med.Sci.297372-376)体内检测化合物影响胰岛素受体信号转导的活性。本发明的化合物的活性还可以通过动物致癌实验进行评价，因为磷酸酶在引起细胞变形的功能障碍性信号转导中起重要作用。例如，已经证实okadaic酸(一种磷酸酶抑制剂)可以促进小鼠皮肤上的肿瘤形成(Suganuma等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.851768-1771)。从这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用来确定用于人类的剂量范围。本发明的化合物的剂量应位于低毒或无毒的外周循环浓度范围内。依据所用的剂型和给药途径，剂量可以在此范围内变动。上述试验仅是举例说明而不是想要对发明的范围进行限定。本领域技术人员可以理解，可以对试验进行改进以使可产生同样结果的相当试验得到发展。5.2.磷酸酶抑制剂本发明包括可以调整和/或改善信号转导的化合物，它是通过，包括但不仅限于，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性来完成。更具体地讲，本发明包括可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的化合物。这些化合物在此统称为“磷酸酶抑制剂”，尽管这些化合物既可以增强也可以减弱由信号转导控制的细胞过程。通常，本发明的化合物是硝基噻唑化合物或其衍生物。更具体地讲，本发明的化合物是含氮杂环化合物，它可用如下的结构通式I描述结构式I其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、硫代酰氨基、磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2。在结构式I中，用字母“Q”表示的含氮杂环母核优选为硝基吡啶或硝基噻唑。另外，本发明还包括上述化合物的可药用的盐或类似物。本发明的优选化合物包括结构式II的化合物结构式II其中的Z、T1和p如上所定义，及其可药用的盐。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物为结构式III所述结构式III其中A代表(i)取代或未取代的五或六元单环，含有1-4个杂原子，其中至少有一个杂原子是氮，其余选自氮、氧或硫，例如吡啶、吡咯、咪唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、呋咱、吡咯烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑、四唑、吡唑、三唑、噁二唑、噻三唑；(ii)取代或未取代的单环或稠合双环的六至十元环，含有1-4个环上杂原子，其中的一个杂原子是氮，其余的是氮、氧或硫，例如，吲哚、喹喔啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤；或(iii)取代或未取代的单环或稠合多环的饱和或不饱和环，含有3-15个原子，所述原子可以是碳、硫，氮或氧。本发明进一步包括上述化合物的可药用的盐。上述基团(i)的结构式示例是其中R2是氢、卤素、氰基、硝基、氨基、酰氨基、羧基、酰氨基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基，例如苄基、芳氧基，例如苯氧基、含有0-3个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的；R3是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基，n是0到5。上述基团(i)的优选结构是R2是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基；R3是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、羧基、酰氨基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺氨基、氨磺酰基、含有1-2个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的。上述基团(ii)的结构式示例是上述基团(iii)的结构式示例是环戊基、环己基、金刚烷基、四氢喹啉、四氢吡唑、以及它们的取代衍生物。本发明范围内的优选化合物的具体例子包括但不仅限于结构式(IV)的化合物其中R2和R3如下表I所定义。表I</tables>本发明范围内的其它化合物见实施例部分。通常，本发明的化合物是筛选出的化合物，据报道其中的一些是用于照相材料的光敏剂。在美国专利5198333、3870725和3850939中记载了本发明范围内的化合物，在此引入这些专利的全文作为参考。在本发明范围内的化合物还包括以下化合物以及它们可药用的盐另外还发现，硝基噻唑环与相邻环之间的硫键可以由氨基键替代，例如结构式v的化合物中的-NR’-，结构式V其中，A如上所定义，R’是氢、C1-4烷基和取代的C1-4烷基。这样的化合物也具有很强的抑制或促进磷酸酶活性的能力。因此，本发明包括以氨基键代替硫键的上述。化合物(见结构式I，II，III，IV)。本发明进一步涉及含有药物有效量的上述化合物和可药用的载体或赋形剂的药物组合物。这样的组合物能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，从而可用于治疗与功能障碍性信号转导有关的疾病，包括糖尿病和癌症。另外，这些组合物可以直接作用于引起疾病的细胞(例如肿瘤细胞)。更具体地讲，本发明的药物组合物可以包括在其它疾病，包括糖尿病性视网膜病、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济肉瘤、血管瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮癌的治疗方法之中。最后，本发明还涉及治疗疾病的方法，所述疾病包括但不限于糖尿病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、血管瘤和癌症，尤其是与实体细瘤生成相关的癌症(如神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济肉瘤、卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和表皮癌)。5.2.1.类似物和/或盐在此所用的“可药用的盐”指可保持化合物的生物学作用和性质的盐类，通过与无机酸或碱(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)反应而制得。除上述化合物及其可药用的盐外，本发明还进一步涉及这些化合物的具有改善和/或调节磷酸酶活性的能力的、可应用的溶剂化和非溶剂化的形式(如水合物)。上述化合物可以通过任何已知的、可用于制备化学上相关的化合物的片法进行制备。适当的方法通过所提供的典型实施例(参见下文)加以说明。所需原料可以通过标准的有机化学方法制得。5.3.药物制剂和给药途径经过鉴定的化合物可以直接地或以药物组合物的形式(将其与适当的载体或赋形剂混合)、以可以治疗或改善多种疾病(包括实体瘤生长、如卡波济肉瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和表皮癌、糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、类风湿性关节炎)的剂量施用于病人。治疗有效量进一步指足以改善失控的血管增生症状的化合物的量。这些化合物在紧急应用中的制剂和给药技术参见“Remington’sPharmaceuticalSciences，”Mack出版发行公司，Easton，PA，最近版。本发明的制剂通常包含至少一种结构式I的化合物，该化合物与载体混合；或被载体稀释；或以胶囊、微囊、扁囊的形式封入或包入可消化的载体中；或封入或包入纸或其它容器、或一次性的容器(如安瓿)中。载体或稀释剂可以是固体、半固体、或液体材料，它们用作活性物质的媒介物、赋形剂或基质。可用于本发明的药物组合物的载体或稀释剂有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白软石蜡、高岭土、微晶纤维素、硅酸钙、硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、鲸蜡十八烷醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、可可脂、可可油、花生油，藻酸盐、黄耆胶、明胶、B.P.糖浆、甲基纤维素、聚乙烯山梨醇单月桂酯、乳酸酯、羟基苯甲酸丙酯、山梨醇三油酸酯、山梨醇半油酸酯和油醇。5.3.1.给药途径适当的给药途径可以包括，例如口服、直肠给药、经粘膜给药或肠内给药；肠胃外给药，包括肌内注射、皮下注射、髓内注射、以及鞘内注射、直接心室内注射、静脉注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射；透皮、局部、鞘内等。剂型包括但不仅限于片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、栓剂、溶液、胶囊、霜剂、贴剂、微泵等。也可以采用局部而非全身给药的方式施用该化合物，例如，以药库或持续释放的制剂形式将化合物直接注射到实体瘤中。此外，还可以采用靶向药物释放系统(例如，在带有肿瘤特异性抗体包膜的脂质体中)进行给药。该脂质体对肿瘤具有靶向性并能被肿瘤选择性的摄取。5.3.2.组合物/制剂本发明的药物组合物可以通过本身已知的方法制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、包衣、磨光、乳化、包囊、填充或冷冻干燥等方法。因此，根据本发明进行应用的药物组合物可以用常规的方法、用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包括赋形剂和辅助剂，它们有助于将活性化合物制成可药用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。对于注射剂，可以将本发明的药物在水溶液，优选在生理可接受的缓冲液(例如Hank’s溶液，Ringer”s溶液或生理盐水)中配制。对于经粘膜给药，可在制剂中使用适用于所透过屏障的穿透剂。这些穿透剂是本领域所公知的。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体组合将化合物方便地配成制剂。使用这些载体可以将本发明的化合物配成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮剂等，以便于治疗病人的口服吸收。用于口服的药物制剂中可以加入固体赋形剂，随意地研磨形成的混合物，处理这些颗粒混合物得到药片或糖核，如果需要，还可以加入适当的辅助剂。具体地讲，适当的赋形剂是填料，例如糖粉，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，还可以加入不可吸收的物质，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐(例如藻酸钠)。糖核还带有适当的包衣。为此可使用浓的糖溶液，该糖溶液可以任意含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙基凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、硝基纤维素溶液和适当的有机溶剂或混合溶剂。可以在药片或糖核的包衣中加入颜料或色素，用以辨别或区分活性化合物的不同剂量组成。可用于口服的药物制剂包括用明胶制成的推合胶囊，以及用明胶和增塑剂(如甘油醇或山梨醇)制成的柔软密封胶囊。推合胶囊含有的活性成分可以是与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)的混合物，随需要，混合物中还可以含有稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或分散在适当的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外还可以加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂均应含有适于此给药方式的剂量。对于口腔给药，组合物可以采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。对于吸入给药，本发明的化合物适于以从加压罐或喷雾器产生的气雾喷射的形式释药，可使用适当的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂中，可以通过提供一个阀门对剂量单位进行测量，以释放可控制的剂量。由例如明胶制成的、用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒可以含有化合物与适当的粉末基质(如乳糖或淀粉)的混合物。可以将化合物配制成通过注射(例如局部注射或持续输液)进行的胃肠外给药的制剂。注射用制剂可以是加有防腐剂的单位剂形(例如在安瓿或多剂量容器中)。组合物可以采用在油性或水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂的形式，其中可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外给药的药物制剂包括活性化合物的可水溶形式制成的水溶液。另外，也可以将活性化合物的悬浮剂制成适当的油性注射悬浮剂。适当的脂溶性溶剂或媒质包括脂肪油如蓖麻油、或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三甘油酯)、或脂质体。水性注射悬浮剂可以含有能增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。随需要，悬浮剂还可以含有适当的稳定剂，或能够增加化合物溶解度以制备高浓度溶液的试剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，在使用前用适当的溶媒例如无菌、无热原的水配制。还可以将化合物配制成适于直肠给药的组合物，例如含有常用的灌肠基质(如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或潴留灌肠剂。除前述的制剂外，还可以将化合物配制成库制剂。这种长效制剂可以通过植入(如在皮下或肌内植入)或肌内注射来给药。因此，可以将化合物与适当的聚合的或疏水性材料(例如由可接受的油制成的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或制成微溶的衍生物，例如微溶的盐。疏水化合物的药物载体是一种复合溶剂系统，由苄醇、非极性表面活性剂、水混溶的有机聚合物和水相组成。复合溶剂系统可以是VPD复合溶剂系统。VPD是由3％w/v的苄醇、8％w/v的非极性表面活性剂多乙氧基醚-80和65％w/v聚乙二醇300，在无水乙醇中加至所需体积所形成的溶液。VPD复合溶剂系统(VPD5w)是由VPD与5％的葡萄糖水溶液以1∶1混合而成。该溶剂系统对疏水化合物的溶解性能很好，对全身给药来说，本身的毒性也很小。当然，在不破坏其溶解性能和毒性特征的情况下，复合溶剂系统的比例可以适当变化。另外，复合溶剂的成分也可以变化，例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚乙氧基醚-80；聚乙二醇的比例也可变；也可以用其它生物相容的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)代替聚乙二醇；用其它的糖或多糖替代葡萄糖。另外，也可以使用其它用于疏水性药物的给药系统。脂质体和乳剂是众所周知的疏水性药物的转送媒介或载体。某些有机溶剂如二甲亚砜也可以采用，尽管这样做要以较高的毒性为代价。另外，化合物还可以通过持续释药系统(例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质)给药。各种持续释药材料是本领域技术人员公认并且熟知的。持续释药胶囊依赖其化学性质，可以持续释放化合物达几周至一百多天。依据治疗剂的化学性质和生物稳定性，还可以采用稳定蛋白质的策略。药物组合物也可以含有适当的固体或胶状的载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不仅限于碳酸钙、磷酸钙，各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、聚合物如聚乙二醇。除了上面提到的一般剂型外，本发明的化合物也可以通过控释的方式和/或给药装置(包括Alzet渗透泵，此装置可以从Alza公司买到)进行给药。适当的给药装置记载于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,944,064和4,008,719，在此引入这些文献的全文作为参考。许多本发明的调节磷酸酶的化合物，能够以与可药用的相反离子组成的盐的形式提供。可药用的盐可以与多种酸形成，所述的酸包括但不仅限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离碱的形式相比，盐更易溶于水或其它质子性溶剂。5.3.3.有效剂量适于本发明的用途的药物组合物包括，含有可达到预期目的的有效量的活性成分的组合物。更具体地讲，治疗有效量是指可以有效地阻止被治疗个体现存症状的发展或缓解该症状的剂量。有效量的确定是本领域技术人员熟知的，尤其在本文的详细公开的帮助下。对于本发明的方法中使用的任何化合物，其治疗有效量最初都可以通过细胞培养试验来评估。例如，可以在动物模型中确立剂量，该剂量可产生包括IC50(即达到PTP活性抑制最大值的一半时的试验化合物浓度)在内的外周血浓度范围(通过细胞培养测定)。这些信息可用于更准确的测定适用于人的剂量。治疗有效量是指可以缓解症状或延长病人存活时间的化合物的量。这些化合物的毒性和治疗效果可以通过标准的药学方法，例如，测定LD50(使总数的50％致死的量)和ED50(对总数的50％有疗效的剂量)在细胞培养或试验动物中测定。毒性和治疗效果之间的比例就是治疗指数，它可以用LD50和ED50间的比率来表示。具有高的治疗指数的化合物为优选。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用来设计用于人体的剂量范围。这些化合物的剂量最好位于包含ED50而又没有或仅有很少毒性的外周血浓度范围内。依据所用的剂型和给药途径，剂量可以在此范围内变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由医生根据病人的情况选择。(参见，例如，Fingl等，1975，“FhePharmaceuticalBasisofTherapeutics”，Ch1pl)。可以对剂量和给药间隔进行个别调整，以提供足以维持调节磷酸酶的效果的活性成分的血浆水平，或最低有效浓度(MEC)。各个化合物的MEC会有所不同，但可以使用本文所述的分析方法通过体外试验数据(例如，达到50-90％磷酸酶抑制所需的浓度)进行评估。达到MEC所需的剂量取决于个体特性和给药途径。当然，可以用HPLC检测和生物检测方法来测定血浆浓度。剂量间隔也可以用MEC值来确定。应当使用医嘱进行化合物的给药，以使向药浓度在10-90％，优选30-90％，最好是50-90％的时间内保持在MEC以上。病人的全身给药的常用剂量范围是1-2000mg/天，一般是1-250mg/天，典型的是10-150mg/天。按病人的体重来说，常用的剂量范围是0.02-25mg/kg/天，一般是0.02-3mg/kg/天，典型的是0.2-1.5mg/kg/天。按病人的体表面积来说，常用的剂量范围是0.5-1200mg/m2/天，一般是0.5-150mg/m2/天，典型的是5-100mg/m2/天。通常血药水平应该保持在50-5000μg/ml，一般是50-100μg/ml，典型的是100-500μg/ml。在局部给药或选择性吸收的病例中，药物的局部有效浓度与血浆浓度无关。当然，服用组合物的量将取决于治疗的个体、个体的体重、病情的严重程度、给药方式以及处方医生的决定。根据HPLC测定的血药浓度，可以通过将化合物连续输液的方式来维持所需的血药水平。需要指出的是，主治医生应该知道如何及何时终止、中断或将治疗调整至较低剂量以避免毒性或骨髓、肝或肾功能的失调。反过来，如果疗效不足，医生还应知道将治疗调整至较高的药物水平(注意避免毒性)。在疾病的急性或慢性治疗期中，化合物的预防或治疗剂量的范围将随着治疗病情的严重程度和给药途径而变化。仍需指出的是，临床医生或内科医生应知道何时中断和/或调整治疗剂量以避免毒性或骨髓、肝或肾功能的失调。剂量和给药频率也要根据年龄、体重、病人个体反应而变化。一般说来，正如前面讨论那样，对于本文所述的大多数疾病，化合物的全天剂量范围是大约0.02-25mg/kg。更好的剂量范围是大约0.02-3mg/kg/天，而最好的剂量范围应在0.02-15mg/kg/天之间。进一步讲，婴儿、儿童、65岁以上的病人、肾肝功能有损者，最初应服用较低剂量，要根据个体的临床反应和血药浓度来给药。在某些病例中可能需要使用超出这些范围的剂量，这对于本领域普通技术人员是显而易见的。5.3.4.包装如果需要，可以将组合物包装于整包或分散装置内，分散装置内可以包含一个或多个含有活性成分的单元剂型。整包包装可以带有金属或塑料薄片，如发泡包装。整包或分散装置应带有服药说明。由本发明的化合物与可药用载体配制成的组合物还可以置于一个适当的容器内，并将其标记以用于指定疾病的治疗。标签上指定的适当的疾病可以包括肿瘤(例如神经胶质瘤或成胶质细胞瘤)的治疗和抑制血管生成。5.4.治疗方法任何可以抑制或清除信号通路中PTP活性的本发明的化合物均可用于本发明的治疗方法。在一个优选实施方案中，这些化合物的活性对于通路中的PTPs具有充分的特异性，因而这些化合物不会干扰细胞中其它磷酸酶的功能。本发明的化合物可以依据第7部分所描述的方法加以鉴别和评价，详见后文。本发明的化合物和药物组合物可用于治疗糖尿病。糖尿病的病原通常涉及胰岛素信号转导的不充分或完全丧失。胰岛素信号的缺乏或消失可以是多种原因所引起的，例如缺乏胰岛素、丧失亲和力、受体的缺陷或低表达。通过使用本发明的化合物抑制发射信号的磷酸酶可以调节胰岛素受体的活性。与常用的基于胰岛素受体的治疗方法不同，即使在胰岛素完全缺乏的情况下，通过对脱磷酸化活性的抑制可以在细胞中恢复或激发胰岛素信号。糖尿病的例子说明了本发明的治疗原理，本发明也可以用于其它有磷酸酪氨酸磷酸酶参与的信号转导的疾病。本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗因细胞活素信号转导缺陷所致的免疫疾病。细胞活素在造血以及免疫应答和炎症反应中起着重要作用。这些化合物可以用来代替细胞活素或增强其活性，促进造血细胞的分化和增殖，以及B细胞和T细胞对抗原刺激的应答，因而可用于贫血和免疫缺陷的治疗。这些化合物也可以用作抗炎剂，来治疗例如类风湿性关节炎这样的疾病。这些化合物还可以通过刺激神经元细胞(受神经营养介导的信号转导的调节)的生长和分化用于治疗神经变形疾病。在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的化合物和药物组合物用于治疗癌症，如神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济肉瘤、血管瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌和表皮癌、在这些疾病中，由于生长因子介导的失控的信号转导致使恶性细胞不断地增殖和/或迁移。例如，已证明PTK(如HER2)的过度表达与肿瘤细胞的异常生长特性有关。这些化合物还能抑制可促进肿瘤生长的血管产生和/或血管生长。这些化合物可以调节这些肿瘤细胞中的信号转导，从而恢复正常的生长特征。这些化合物还可以用于治疗牛皮癣，这种疾病是由表皮生长因子介导的过度信号转导所引起。至此已概括地描述了本发明，通过参阅下述实施例可以对本发明更好的了解，提供这些实施例仅是为了说明，而不是想对本发明进行限定。6.实施例化合物的合成如上所述，本发明的化合物可以用标准的有机化学合成技术，从易得的原料来合成。例如，本发明的化合物可以依据美国专利5,198,333，3,870,725，3,850,939的方法来合成，这些文献均引入本文作为参考。进一步的合成路线可以在文献和相关领域中找到。在此提供的化合物合成的实施例仅是为了说明。6.1.实施例1.3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-苯基-1，2，4-三唑(化合物7)起始原料2-溴-5-硝基噻唑是通过将2-氨基-5-硝基噻唑(Aldrich)用亚硝酸钠和溴化氢处理制得(Fr.Demande2,015,434，1970)。3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮(E.Hogarth，J.Chem.Soc.(1949)1163)的制备首先是将苯甲酰氯与氨基硫脲在0℃的吡啶中反应，生成苯甲酰氨基硫脲。将苯甲酰氨基硫脲在乙醇中用氢氧化钾处理，生成3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮。将3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮(1.77g)溶于50ml甲醇，依次用0.57g95％的甲醇钠、2-溴-5-硝基噻唑(2.09g)处理。混合物室温下搅拌2小时，滤除溴化钠沉淀。蒸除甲醇，产物用乙醇和水结晶，得到1.5g3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-苯基-1，2，4-三唑，为白色固体，MP155-157℃。6.2.实施例2.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-叔丁基-1，2，4-三唑(化合物2)标题化合物用实施例1所描述的方法制备。用三甲基乙酰氯替代实施例1中的苯甲酰氯，生成三甲基乙酰基氨基硫脲，然后将其转变成3-叔丁基-1，2，4-三唑-5-硫酮。将1.79g该硫酮的钠盐与2.09g2-溴-5-硝基噻唑按照实施例1进行反应，生成1g2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-叔丁基-1，2，4-三唑，黄色固体，MP219-221℃。6.3.实施例3.3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑(化合物3)标题化合物用实施例1所描述的方法制备。用噻吩-2-羧酸的酰氯(由该羧酸与草酰氯反应制得)替代实施例1中的苯甲酰氯，生成氨基硫脲，进而生成3-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑-5-硫酮。将1.73g此硫酮的钠盐与2.09g2-溴-5-硝基噻唑在实施例1条件下反应，生成1g3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-三唑，橙色固体，MP179-181℃。6.4.实施例4.3-(4-氯苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑(化合物8)标题化合物用实施例1所描述的方法制备。用4-氯苯甲酰氯替代实施例1中的苯甲酰氯，生成4-氯苯基氨基硫脲，进而生成3-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-硫酮。将2.34g3-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-硫酮的钠盐与2.09g2-溴-5-硝基噻唑在实施例1条件下反应，生成15g3-(4-氯苯基)-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑，淡棕色固体，MP181-184℃。6.5实施例5.3-羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-4-苯基-1，2，4-三唑(化合物5)标题化合物用Potts，K.T.(1961)Chem.Rev.6187所描述的通用方法来制备。将4-苯基-3-氨基硫脲(4.18g)溶于50ml吡啶中，在0℃下用2.71g氯甲酸乙酯处理。反应液搅拌2hr后回流18小时。蒸除溶剂，用水研磨得到2.5g3-羟基-5-巯基-4-苯基-1，2，4-三唑。将3-羟基-5-巯基-4-苯基-1，2，4-三唑(1.93g)在10ml乙醇中与1.1当量的碳酸钾的10ml乙醇溶液混合，搅拌1小时后与2.09g2-溴-5-硝基噻唑反应。用乙醇和水结晶得到0.6g3-羟基-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-4-苯基-1，2，4-三唑，深黄色固体，MP188-190℃。6.6实施例6.4-环己基-3-羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑(化合物4)标题化合物用实施例5描述的方法制备。将异硫氰酸环己基酯(3.53g)在10ml乙腈中的溶液在30分钟内加到肼(0.8g)的20ml乙腈溶液中。将反应液继续搅拌2小时后蒸发至干，得到44g4-环己基羰基-3-氨基硫脲。将4-环己基羰基-3-氨基硫脲(2.02g)与氯甲酸乙酯(1.08g)在实施例5的条件下反应。将反应产物3-羟基-5-巯基-4-环己基-1，2，4-三唑(1.0g)用1.05g2-溴-5-硝基噻唑按照实施例5处理。从乙醇-水中结晶，得到0.3g4-环己基-3-羟基-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑，黄色固体，MP237-239℃。6.7实施例7.4-苄基-3-羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑(化合物9)标题化合物用实施例5描述的方法从异硫氰酸苯酯制备。将中间产物4-苄基-3-氨基硫脲(1.81g)用氯甲酸乙酯(1.09g)按照实施例5进行处理。将反应产物4-苄基-3-羟基-5-巯基-1，2，4-三唑(1.04g)与1.05g2-溴-5-硝基噻唑按照实施例5进行反应，用乙醇-水结晶，得到0.3g4-苄基-3-羟基-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑，黄色固体，MP221-224℃。6.8实施例8.3-羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三唑(化合物6)标题化合物用实施例5描述的方法从异硫氰酸2-(三氟甲基)苯酯制备。以中间产物4-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氨基硫脲(2.04g)用氯甲酸乙酯(109g)按照实施例5进行处理。将反应产物3-羟基-5-巯基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三唑(0.78g)用0.63g2-溴-5-硝基噻唑按照实施例5进行处理，用乙醇-水结晶，得到0.3g3-羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三唑，黄色固体，MP183-185℃。6.9.实施例9.3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基-正丙基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑(化合物1)标题化合物用实施例1所描述的方法合成。异硫氰酸-3-甲氧基-正丙酯是由3-甲氧基-正丙胺与硫光气在高温下制得，将其与肼在吡啶中反应生成中间产物4-(3-甲氧基-正丙基)-3-氨基硫脲。将其(1.64g)与1-乙基-3-甲基吡唑-5-羰酰氯(1.73g，由相应的羧酸和草酰氯制得)反应，生成1-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-羰基)-4-(3-甲氧基-正丙基)-3-氨基硫脲。将1-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-羰基)-4-(3-甲氧基-正丙基)-3-氨基硫脲用氢氧化钾在乙醇中处理生成3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-5-巯基-4-(3-甲氧基-正丙基)-1，2，4-三唑。将3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-5-巯基-4-(3-甲氧基-正丙基)-1，2，4-三唑的钠盐(0.73g)与2-溴-5-硝基噻唑(0.52g)在实施例1条件下反应，生成3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基-正丙基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑粗品。在乙醇-水中结晶得到0.3g3-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基-正丙基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑，淡棕色固体，MP117-118℃。6.10.实施例10.3-(4-氯苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)氨基]-1，2，4-三唑(化合物13)标题化合物按照实施例1中所述的方法制备，将3-氨基-5-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑与2-溴-5-硝基噻唑在四氢呋喃中加热回流，然后经硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇的混合溶剂洗脱，得到3-(4-氯苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)氨基]-1，2，4-三唑。6.11实施例11.4-烯丙基-3-羟基-5-[(5-硝基噻吩-2-基)巯基]-1，2，4-三唑(化合物14)标题化合物用实施例5描述的方法从异硫氰酸烯丙酯制备。将4-烯丙基-3-羟基-5-巯基-1，2，4-三唑与2-溴-5-硝基噻唑如实施例5进行反应，用乙醇-水中结晶，得到黄色固体状4-烯丙基-3-羟基-5-[(5-硝基噻吩-2-基)巯基]-1，2，4-三唑。6.12.实施例12.3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-苯基-1，2，4-三唑(化合物7)关键的起始原料2-溴-5-硝基噻唑是将2-氨基-5-硝基噻唑(Aldrich)用亚硝酸钠、溴化氢处理制得(Fr.Demande2,015,434,1970)。3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮(E.Hogarth，J.Chem.Soc.(1949)1163)的制备首先是将苯甲酰氯与氨基硫脲在0℃的吡啶中反应生成苯甲酰氨基硫脲。将苯甲酰氨基硫脲在乙醇中用氢氧化钾处理，生成3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮。将3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫酮(1.77g)溶于50ml甲醇，用0.57g95％的甲醇钠、2-溴-5-硝基噻唑(2.09g)依次处理。混合物室温下搅拌2小时，滤除溴化钠沉淀。蒸除甲醇，产物用乙醇和水结晶，得到1.5g3-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-苯基-1，2，4-三唑，为橙色固体。一般方法该一般方法以硫醇为起始原料，用于如下化合物的制备。在四氢呋喃或乙醇或二者的混合液中的1当量的2-溴-5-硝基噻唑和1当量的相应硫醇的混合物在室温下搅拌24小时。如果仍存在起始原料，将反应液加热到50℃反应24小时。反应混合物用乙酸乙酯和稀碳酸钠溶液稀释，有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。浓缩后将粗产品经柱色谱或结晶纯化。起始的取代硫醇或者依据文献制备，或者由商业渠道购得。6.13.实施例13.1-甲基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇1-甲基-2-巯基咪唑6.14.实施例14.2-氨基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.15.实施例15.1-甲基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]四唑起始硫醇1-甲基-2-巯基四唑6.16.实施例16.1-苄基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇1-苄基-2-巯基咪唑6.17.实施例17.1-甲苯磺酰基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇1-甲苯磺酰基-2-巯基-苯并咪唑6.18.实施例18.1-乙胺酰基-5-硝基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇1-乙胺酰酰基-5-硝基-2-巯基-苯并咪唑6.19.实施例19.3-溴-2-甲基-6-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑并[4，5-b]吡啶起始硫醇3-溴-2-甲基-6-巯基-咪唑并[4，5-b]吡啶6.20.实施例20.6-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑并[4，5-b]吡啶起始硫醇6-巯基-咪唑并[4，5-b]吡啶6.21.实施例21.2-[N-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯胺酰甲氨基]氨基]-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-[N-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯胺酰甲氨基]氨基]-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.22.实施例22.2-甲酰氨基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-甲酰氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.23.实施例23.2-正丁基巯基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-正丁基巯基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.24.实施例24.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-[(苯氧酰基)甲基巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-[(苯氧酰基)甲基巯基]-1，3，4-噻二唑6.25.实施例25.2-[(乙氧羰酰基)甲基巯基]-5-[[2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-[(乙氧羰酰基)甲基巯基]-5-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑6.26.实施例26.2-(2-氯乙基硫醇基)-5-[[2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2-氯乙基硫醇基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑6.27.实施例27.2-(2，5-二羟基苯硫酚基)-5-[[2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2，5-二羟基苯硫酚基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基]巯基]-1，3，4-噻二唑6.28.实施例28.2-乙硫醇基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-乙硫醇基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.29.实施例29.1-(4-氨基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-氨基苯基)-5-巯基-四唑6.30.实施例30.1-烯丙基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-烯丙基-5-巯基-四唑6.31实施例31.1-(4-乙酰氨基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-乙酰氨基苯基)-5-巯基-四唑6.32.实施例32.1-(4-氨基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-氨基苯基)-5-巯基-四唑6.33实施例33.1-(4-氨基磺酰苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-氨基磺酰苯基)-5-巯基-四唑6.34.实施例34.1-乙基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-乙基-5-巯基-四唑6.35.实施例35.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-4-喹喏酮起始硫醇2-巯基-4-喹喏酮6.36实施例36.1，3-二甲基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑并[4，5-d]-嘧啶-2-酮起始硫醇1，3-二甲基-5-巯基-咪唑并[4，5-d]-嘧啶-2-酮6.37实施例37.4，6-二羟基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑并[4，5-d]-嘧啶起始硫醇4，6-二羟基-2-巯基-咪唑并[4，5-d]-嘧啶6.38.实施例38.2-氨基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.39实施例39.5，6-二氯-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-环己烷并咪唑起始硫醇5，6-二氯-2-巯基-环己烷并咪唑6.40实施例40.4-溴-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-6-(三氟甲基)-苯并咪唑起始硫醇4-溴-2-巯基-6-(三氟甲基)-苯并咪唑6.41实施例41.4-氯-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-6-(三氟甲基)-苯并咪唑起始硫醇4-氯-2-巯基-6-(三氟甲基)-苯并咪唑6.42实施例42.4-甲氧酰基-3-甲基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇4-甲氧酰基-3-甲基-2-巯基-咪唑6.43实施例43.4-乙氧酰基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇4-乙氧酰基-2-巯基-咪唑6.44实施例44.4-乙氧酰基-3-甲基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇4-乙氧酰基-3-甲基-2-巯基-咪唑6.45实施例45.5-甲氧基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇5-甲氧基-2-巯基-苯并咪唑6.46实施例46.4，7-二乙氧基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇4，7-二乙氧基-2-巯基-苯并咪唑6.47实施例47.1-环己基-4，5-二(乙氧酰基)-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇1-环己基-4，5-二(乙氧酰基)-2-巯基-咪唑6.48实施例48.4，5-二(乙氧酰基)-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇4，5-二(乙氧酰基)-2-巯基-咪唑6.49实施例49.3，7-二羟基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-4-正丙基咪唑并[4，5-d]哌嗪起始硫醇3，7-二羟基-5-巯基-4-正丙基咪唑并[4，5-d]哌嗪6.50实施例50.5-甲基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇5-甲基-2-巯基-苯并咪唑6.51实施例51.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-磺酰苯并咪唑起始硫醇2-巯基-5-磺酰苯并咪唑6.52实施例52.5-氯-1-异丙基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇5-氯-1-异丙基-2-巯基-苯并咪唑6.53实施例53.2-甲基-3-(三氟甲基)-6-[(5-硝基噻唑-2-基)疏基]-咪唑并[4，5-b]-吡啶起始硫醇2-甲基-3-(三氟甲基)-6-巯基-咪唑并[4，5-b]-吡啶6.54.实施例54.1-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-氟苯基)-5-巯基-四唑6.55.实施例55.1-(4-羟基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-(4-羟基苯基)-5-巯基-四唑6.56.实施例56.1-甲基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-甲基-2-巯基-咪唑6.57.实施例57.1-乙基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-乙基-5-巯基-四唑6.58.实施例58.1-羧甲基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-羧甲基-5-巯基-四唑6.59.实施例59.2-氨基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.60.实施例60.2-甲基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.61.实施例61.2-甲硫基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-甲硫基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.62.实施例62.2-环丙基甲硫基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-环丙基甲硫基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.63.实施例63.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-[3-(三氟甲基)苯硫基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-[3-(三氟甲基)苯硫基]-1，3，4-噻二唑6.64.实施例64.2-(2，4-二硝基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2，4-二硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.65.实施例65.2-苯硫基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-苯硫基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.66.实施例66.2-甲基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.67实施例67.4-[4-(4，5-二氯咪唑-1-)苯基]-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-嘧啶起始硫醇4-[4-(4，5-二氯咪唑-1-)苯基]-2-巯基-嘧啶6.68实施例68.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-环己烷并嘧啶-5-酮起始硫醇2-巯基-环己烷并嘧啶-5-酮6.69.实施例69.2-(4-甲基苯氨基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(4-甲基苯氨基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.70.实施例70.3-(3-(2，6-二甲基苯氨基)-6-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，5-噻二嗪起始硫醇2，6-二甲基苯氨基)-6-巯基-1，2，5-噻二嗪6.71.实施例71.2-(2，4-二甲基苯氨基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2，4-二甲基苯氨基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.72.实施例72.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-(2，4，6-三甲基苯氨基)-1，3，4-噻二唑6.73.实施例73.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-苯氨基-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-苯氨基-1，3，4-噻二唑6.74.实施例74.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(2，4，5-三甲基苯氨基)-1,3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-(2，4，5-三甲基苯氨基)-1，3，4-噻二唑6.75.实施例75.2-环己氨基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-环己氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.76.实施例76.2-(2-甲氧苯氨基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2-甲氧基苯氨基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.77.实施例77.2-(5-氯-2-甲基苯氨基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(5-氯-2-甲基苯氨基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.78.实施例78.2-(2-硝基呋喃-5-)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，2，4-三唑起始硫醇2-(2-硝基呋喃-5-)-5-巯基-1，2，4-三唑6.79.实施例79.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇2-巯基-苯并咪唑6.80.实施例80.1-苯基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-苯基-5-巯基-四唑6.81.实施例81.2-(2-氯苯氨基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-(2-氯苯氨基)-5-巯基-1，3，4-噻二唑6.82.实施例82.1-环己基-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-四唑起始硫醇1-环己基-5-巯基-四唑6.83.实施例83.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(三氟甲基)-嘧啶起始硫醇2-巯基-5-(三氟甲基)-嘧啶6.84.实施例84.2-[(5-溴噻唑-2-基)巯基]-1-(2，4-二氯苯基)-咪唑起始硫醇2-硫基-1-(2，4-二氯苯基)-咪唑6.85.实施例85.2-[(5-溴噻唑-2-基)巯基]-1-(2，3-二氯苯基)-咪唑起始硫醇2-巯基-1-(2，3-二氯苯基)-咪唑6.86.实施例86.2-[2-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶基-3-]5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1，3，4-噁二唑起始硫醇2-[2-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶基-3-]5-巯基-1，3，4-噁二唑6.87.实施例87.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]咪唑起始硫醇2-巯基咪唑6.88.实施例88.1-(3-羟基苯基)-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]四唑起始硫醇1-(3-羟基苯基)-5-巯基四唑6.89.实施例89.1-[4-(正己氨基)苯基]-5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]四唑起始硫醇1-[4-(正已氨基)苯基]-5-巯基四唑6.90.实施例90.7-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]苯并咪唑[5，6-d]并二氧六环起始硫醇7-巯基-苯并咪唑[5，6-d]并二氧六环6.91.实施例91.5-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1-苯基四唑起始硫醇5-巯基-1-苯基四唑6.92.实施例92.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-炔丙基巯基-1，3，4-噻二唑起始硫醇2-巯基-5-炔丙基巯基-1，3，4-噻二唑6.93.实施例93.2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-1-(吡咯-3-基)-咪唑起始硫醇2-巯基-1-(吡咯-3-基)-咪唑6.94.实施例94.1-异丙基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-咪唑起始硫醇1-异丙基-2-巯基-咪唑6.95.实施例95.1-异丙基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-5-(三氟甲基)苯并咪唑起始硫醇1-异丙基-2-巯基-5-(三氟甲基)苯并咪唑6.96.实施例96.5-氯-1-异丙基-2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-苯并咪唑起始硫醇5-氯-1-异丙基-2-巯基-苯并咪唑7.化合物抑制磷酸酶的活性的证明7.1磷酸酪氨酸酶联免疫分析在本实施例中，描述了本发明的化合物抑制胰岛素受体(IR)上的磷酸酪氨酸(pTyr)残基脱磷酸化的活性。该试验可以使用本发明的任何化合物。本领域技术人员可以理解，通过使用不同的靶细胞和固定抗体，在试验中也可以使用其它的底物分子，例如由血小板得到的生长因子受体。通过在试验中使用不同的底物分子，可以测定本发明的化合物对不同的蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。在IR的情况下，内源性激酶在低水平下有活性，即使在缺乏胰岛素结合时也如此。因此，无需使用胰岛素来激活IR的脱磷酸化反应。在接触化合物后，制备细胞溶解产物并将其加入到用抗胰岛素受体抗体涂布的微量效价板中。使用抗-pTyr抗体及酶联接的二抗检测捕获的胰岛素受体的磷酸化水平。7.1.1材料和方法1.IR分析使用的细胞系为NIH3T3细胞(ATCC#CRL1658)，通过基因工程使其过度表达人IR(H25细胞)。这些细胞的生长培养基为含有10％小牛血清、1％L-谷氨酸、和20mMHepes的DMEM(Gibco)。2.使用的固定抗体为BBE，它可以识别人IR的细胞外部分，由酶学实验室纯化，Sugen，Inc。3.PBS(Gibco)KH2PO40.2g/l，K2HPO42.16g/1，KCl0.20g/l，NaCl8.00g/l，pH7.2。4.兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗体(anti-pTyr)，由酶学实验室制备，Sugen，Inc。5.绵羊抗兔IgGPOD复合物(Tago，Burlingame，CA，Cat.No.6430)，用作二抗。6.TBST缓冲液50mMTris-HCl，150mMNaCl，0.1％TritonX-100，以10NHCl调到pH72。7.阻滞缓冲液PBS加5％牛乳(Carnation速溶无脂牛乳)。8.5×HNTG缓冲液100mMHEPES，750mMNaCl，50％甘油，0.5％TritonX-100，pH7.5。9.ABTS溶液100mM柠檬酸，250mMNa2HPO4，0.5mg/mlABTS(2，2’-连氮基二(3-乙基苯并thiazline)磺酸)，以1NHCl调到pH4.0。10.细胞溶解缓冲液含有1mMNa3VO4的HNTG(0.5M的溶液，作为100倍的贮备液在-80℃等分保存)，5mMNaP2O7和5mMEDTA，新鲜配制，在冰中保存直至临用前。11.过氧化氢30％溶液。7.1.2.实验平板的准备将微量效价板(96孔易于清洗的ELISA板，Coming25805-96)用固定抗体涂层，每孔0.5μg(在100μlPBS中)，室温放置2小时以上或4℃过夜。临用前将涂层缓冲液用100μl阻滞缓冲液替换，将预涂层的试验平板在室温下振摇30分钟。加细胞溶解物前，将小孔用水洗三次，TBST缓冲液洗涤一次。7.1.3.植入细胞细胞在含有10％小牛血清(FBS)的DMEM培养基的15厘米培养皿.(Corning25020-100)中生长，直到有80-90％融合。用胰蛋白酶-EDTA(0.25％，0.5ml，Gibco)捕获细胞，将其重新悬浮于含有10％FBS、1％L-谷氨酰胺和Hepes的新鲜培养液中，然后转移至96孔的圆底组织培养板中(Coming25806-96)，每孔100μl、25000个细胞。细胞在37℃、5％CO2下孵育24小时。倾掉培养液，加入含有0.5％FBS和Hepes的DMEM培养液，在37℃、5％CO2下继续孵育过夜。7.1.4.试验方法试验在96孔组织培养板上进行。在向细胞中加入化合物之前，将孔中的培养液换以不含血清的DMEM培养液，每孔90μl。阳性对照孔加80μlDMEM。阴性对照孔加90μlDMEM。将本发明的化合物用DMEM以1∶10的比例稀释，稀释的实验化合物以每孔10μl的量加入各孔的细胞中，化合物的最终稀释比例为1∶100。向阳性和阴性对照孔中每孔各加入10μl二甲亚砜(DMSO)，使其终浓度为1％。向阳性对照孔中每孔另外加入10μl0.1MNa3VO4，使其终浓度为10mM。组织培养板先振摇1分钟，然后在37℃、5％CO2下孵育。90分钟后倾掉板中培养液，加入细胞溶解缓冲液，每孔100μl。将组织培养板振摇5分钟，然后在冰上放置10分钟。将细胞反复吸取、混合至成匀浆，然后将细胞溶解物转移到预先涂层的试验板的相应孔中。室温振摇1小时，使细胞溶解物中的底物连接到固定的抗体上。除去细胞溶解物，洗涤试验板。所有的ELISA板的洗涤都是先以水洗3次，再以TBST冲洗1次。试验板用纸巾拭干。检测磷酸酪氨酸时，向孔中加入以TBST稀释3000倍的抗-pTyr抗血清(100μl/孔)并在室温下振摇孵育30分钟。然后除去未结合的过量的抗-pTyr抗血清，如上所述洗涤试验板。将用TBST稀释3000倍的二抗加入孔中，室温振摇孵育30分钟。除去二抗，洗涤，加入新鲜的ABTS/H2O2〔1.2μl30％H2O2加入10ml0.5mg/ml2，2’-连氮二(3-乙基苯并thiazline)磺酸在100mM柠檬酸、250mMNa2HPO4中的溶液，pH4.0〕进行显色。10分钟后，加入100μl/孔的0.2MHCl终止反应，振摇孵育1分钟。用ELISA板读数器(DynatecMR5000)测定在410nm处的吸收值。7.1.5.实验结果本发明中的一些化合物的结果列于上面的表I中。用钒酸盐作对照，以能够促使磷酸酪氨酸的含量达到所需的百分增长量的化合物浓度来表示化合物活性(见表T)。如果化合物在试验中表现出活性，就用一系列化合物浓度进行动力学实验。如图1所示，化合物10，(2-[(5-硝基噻唑-2-基)巯基]-3-氰基-5-乙酰氧基-6-二甲氧甲基-吡啶，在90分钟内能不断提高胰岛素受体上的pTyr水平。在15.6-250μM的范围内，pTyr水平的增加与化合物10的剂量相关。化合物10在低剂量下抑制脱磷酸化的动力学与10mM的钒酸盐类似。以上结果证明，本发明的化合物能够增加胰岛素受体上的磷酸酪氨酸的含量。该试验还可以用于测试本发明的化合物抑制其它底物分子，例如胰岛素样的生长因子1受体(IGF-1R)和表皮生长因子受体(EGFR)，脱磷酸化的能力。在检测化合物对IGF-1R的脱磷酸化的效果时，将表达IGF-1R的NIH3T3/IGF-1R细胞(保存于不含血清的培养基中)以20,000个细胞/孔的密度植于组织培养板中。将ELISA板的孔用抗IGF-1R抗体涂铺。为了评价对于EGFR的效果，让表达EGFR的NIH3T3/EGFR细胞在含有0.5％[原文如此]的培养基中生长40小时，然后以10,000个细胞/孔的密度植于96孔的组织培养板中。ELISA板的孔用抗EGFR抗体涂铺。一些其它化合物的结果列于表II。同对照相比，以能够使磷酸酪氨酸的含量增加50％的化合物的浓度(μM)表示化合物的活性。表II</tables>本发明的另外一些化合物的实验结果列于表III。同对照相比，以能够使磷酸酪氨酸的含量增加50％的化合物的浓度(μM)表示化合物的活性。表III</tables>7.2.葡葡糖转移实验该实验用于评价本发明的化合物抑制磷酸酶活性的能力，磷酸酶与调节胰岛素诱导的葡萄糖向脂细胞转运的信号通路有关。已经证明，将离休的脂细胞与钒酸盐一起孵育时产生脂细胞对葡萄糖摄取速度的剂量依赖性增加。本发明的所有化合物均可以在此实验中进行测试。7.2.1.材料和方法用于葡萄糖转运实验的细胞系是3T3-L1，这是一种未成熟的细胞系(AmericanTypeCultureCollectionCCL92.1)，它能过度表达胰岛素受体。首先让3T3-L1细胞在含有10％小牛血清(FBS)、0.5mM3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤、5μg/ml猪胰岛素、250mM地塞米松的DMEM中融合生长两天使细胞分化。随后让细胞在含有10％FBS和5μg/ml猪胰岛素的DMEM中生长两天，然后将细胞在只含10％FBS的DMEM中孵育。让实验所用细胞首先在含有1％FBS的DMEM培养液中、在37℃和5％CO2下生长过夜。临用前两小时，将隔夜的培养液换成含有5mM葡萄糖的不合血清的DMEM。将细胞用磷酸缓冲液(PBS)洗涤两次后，向小孔中加入本发明化合物的一系列1∶100的DMEM稀释液，使终浓度范围在0.1-500μM。阴性对照孔只加DMEM。细胞与实验化合物一起在37℃、5％CO2下孵育1-4小时。在每个时间点结束前15分钟，加入2-脱氧-3H-葡萄糖至终浓度为50μM和0.5μCi/ml。最后，除去化合物，每孔以含有10mM葡萄糖的PBS洗涤两次。用50μl0.5NNaOH溶解细胞，将细胞溶解物转移至闪烁瓶中，与5.2ul冰乙酸混合。各孔均以200μlPBS洗涤并将洗涤液转移至相应的闪烁瓶中。以Beckman计数仪测定3H放射性。7.2.2.实验结果该实验所测定的化合物(见表I)均能在缺乏胰岛素的情况下增加细胞对葡萄糖的摄取。这些数据表明，本发明的化合物能模拟胰岛素的作用，能在缺乏胰岛素的情况下增加脂细胞对葡萄糖的摄取率。根据以上公开的内容可以对本发明作出修饰和改变，这对于本领域技术人员是显而易见的。应当理解，这些改变均在本发明的范围之内，本发明的范围仅由所附的权利要求限制和定义。8.初级脂细胞葡萄糖摄取实验该实验用于评价本发明的化合物对于初级脂细胞中胰岛素介导的信号转导的作用，这是通过测定初级脂细胞对葡萄糖的摄取来实现的。本发明的任何化合物均可以进行此实验。8.1材料和方法8.1.1试剂在初级脂细胞葡萄糖摄取实验中使用如下缓冲液和溶液混合盐76.74gNaCl3.51gKCl3.06gMgSO4-7H2O3.63gCaCl2-2H2O(2.74gCaCl2)以蒸馏水配至总体积为1升。HEPES缓冲液23.8gHEPES342gNaH2PO4-H2O(3.87gNaH2PO4-H2O)溶于约600ml水中。将溶液的pH调到7.6并用蒸馏水将总体积加到1升。白蛋白胶原酶缓冲液44.8ml蒸馏水100mlHEPES缓冲液10.0ml混合盐35.0ml10％BSA0.2ml葡萄糖(300mM)100mg胶原酶转运缓冲液48ml蒸馏水8ml混合盐8mlHEPES缓冲液16ml10％牛血清白蛋白8.1.2.附睾脂肪垫的切除该实验所用的初级脂细胞取自体重在200-250克之间的处死的雄性大鼠(Sprague-Dawley或其它适当的种)。不能采用过老或过重的大鼠，因为这些大鼠可能对胰岛素有抗性，不能作出良好反应。预期从每个动物可得到1-1.5克脂肪。需要大约2.5克脂肪以进行40个反应，包括葡萄糖摄取实验中20个样品和一套相匹配的20个LDH样品。采用无菌技术，在腹部皮肤正中作一切口，接着在腹膜上作一个4-6厘米的切口。循着通到睾丸的脉管可以找到紧邻睾丸的脂肪体。将脂肪垫小心地从附睾、睾丸和受神经支配的血管上割离。将切除得到脂肪垫称重、切碎，并用5ml胶原酶缓冲液在37℃消化1小时。消化后的原料经250um的尼龙网筛过滤。细胞漂浮于上层，收集后以转运缓冲液洗涤3次。细胞的浓度用下列方法之一进行测定(1)溶液中的细胞百分数将悬浮液中的细胞用血细胞比容管在500×g离心5-10分钟。测量液柱的总长度和管底部“白色”细胞物质的长度，单位是毫米。细胞浓度以细胞柱的长度在总长度中的百分数来表示。对于葡萄糖摄取实验，应在最终反应体积中有大约2-3％的细胞。对于500μl的反应体积，将脂肪细胞贮备液用转运缓冲液稀释到25％的细胞，然后向每个样品中加入50μl的等分液。(2)细胞数将细胞首先在可力丁缓冲液中用四氧化锇凝固，使脂细胞在悬浮液中沉降。凝固的细胞通过离心除去四氧化锇，然后用Coulter计数器计数。一旦测定了细胞数，就可以对细胞浓度进行调整，并向每个样品中加入50μl的等分液。8.1.3.初级脂细胞葡萄糖摄取实验在此实验中，将从大鼠获得的脂细胞与本发明的化合物在缺乏或存在饱和水平胰岛素的情况下接触。向细胞中加入14C-标记的葡萄糖，该糖可通过胰岛素介导的机制被细胞正常地摄取。通过测定并比较被细胞保留的放射性葡萄糖的量来评价实验化合物的活性。一般实验可如下进行样品缓冲液化合物DMSO细胞14C-葡萄糖空白447.52.550本底397.52.55050胰岛素347.52.55050样品397.52.55050重复管397.52.55050在准备细胞的同时准备好含有适当缓冲液和化合物的反应管(聚乙烯闪烁管17mm)。向相应的样品中加入50μl80nM的胰岛素(代表饱和水平)，随后立即加入脂细胞。该实验中也可以使用较低浓度的胰岛素。使用二甲亚砜(DMSO；低于0.5％)作为本发明化合物的溶媒。依据其在DMSO中的溶解度，将实验化合物制成200倍的贮备液(约50μM)。向反应管中加入50μl脂细胞等分液，轻轻振摇下在37℃孵育30分钟。然后向各样品中加入14C-葡萄糖，将其振摇下于37℃进一步孵育60分钟。可以通过离心将细胞从反应缓冲液中分离出来。细胞摄取的葡萄糖量可以通过标准闪烁计数来测定。在本实施例中，细胞(重复管的)用含有100μl二甲基硅(dimethylsilicon)液体(SF96/50)的小口径微量离心管(5.8×4.75mm，体积0.4ml)离心进行分离。将各反应样品搅拌，以确保细胞的平均分布，然后将其中的200μl转移至小口径管中。混合物在13000rpm离心10分钟。离心后，细胞漂浮于上部并通过硅的液体界面隔离。将上层液转移至含有7-10ml闪烁液的硼硅酸盐管中，计数约10分钟。用50μl14C作为各反应中放射性总量的对照。8.2.结果对本发明的总计109个化合物进行了初级脂细胞葡萄糖摄取实验，实验采用亚最大浓度的胰岛素(终浓度为100pM)按8.1.部分所述进行。使用的实验化合物的浓度为50mM。将含有实验化合物而不含胰岛素的样品结果与只含胰岛素的样品结果进行了比较，后者作为胰岛素对照。在初级脂细胞葡萄糖摄取实验中，以实施例号标识如下的化合物(见表III)产生了高于或等于125％胰岛素对照组的结果16，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80和81。以实施例号标识的如下化合物在实验中进行了测试，但没有给出高于或等于胰岛素对照组的结果13，14，15，86，9，2，3，6，5，8，4，94，95，96和7。权利要求1.一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括向哺乳动物施用有效量的结构式(I)的化合物结构式I或其可药用的盐，其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2。2.一种调节信号转导的方法，包括向哺乳动物施用有效量的结构式(I)的化合物结构式I或其可药用的盐，其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2；所述有效量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。3.一种治疗由于功能障碍性信号转导所致疾病状态的方法，包括向哺乳动物施用有效量的结构式(I)的化合物结构式I或其可药用的盐，其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、氨磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2，所述有效量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。4.权利要求3的方法，其中所述的疾病状态指如下一组疾病，包括神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波济肉瘤、血管瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌或表皮癌。5.权利要求3的方法，其中所述的疾病状态指糖尿病。6.一种药物组合物，含有有效量的结构式(I)的化合物结构式I或其可药用的盐，其中Z和Q可以相同或不同，均代表形成完整的取代或未取代的含氮杂环所需的原子；T1和T2可以相同或不同，均代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、磺基、氨基甲酰基、酰基、酰氨基、硫代酰氨基、氨磺酰基、或亚磺酰氨基；q＝1、2或3，p和r＝0、1或2；和可药用的载体。7.一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如下结构式的化合物分子式IV或其可药用的盐，其中R2是氢、卤素、氰基、氨基、硝基、酰氨基、羧基、酰氨基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、含有1-2个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的；R3是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基。8.一种调节信号转导的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如下结构式的化合物结构式IV或其可药用的盐，其中R2是氢、卤素、氰基、氨基、硝基、酰氨基、羧基、酰氨基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、含有1-2个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的；R3是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基，所述有效量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。9.一种治疗由于功能障碍性信号转导所致疾病状态的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如下结构式的化合物结构式IV或其可药用的盐，其中R2是氢、卤素、氰基、氨基、硝基、酰氨基、羧基、酰氨基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、含有1-2个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的；R3是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基，所述剂量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。10.权利要求9的方法，其中所述的疾病状态指如下一组疾病，包括神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波济肉瘤，血管瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌或表皮癌。11.权利要求9的方法，其中所述的疾病状态指糖尿病。12.一种药物组合物，含有有效量的如下结构式的化合物分子式IV或其可药用的盐，其中R2是氢、卤素、氰基、氨基、硝基、酰氨基、羧基、酰氨基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、含有1-2个杂原子的五或六元杂环，所述杂原子可以是硫、氮或氧，杂环可以是取代或未取代的；R3是氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基，和可药用的载体。13.如下结构式的化合物结构式V或其可药用的盐，其中A是(i)取代或未取代的五或六元单环，含有1-4个杂原子，其中至少有一个是氮，其余的选自氮、硫或氧；(ii)取代或未取代的单环或稠合双环的六至十元环，含有1-4个杂原子，其中一个是氮，其余的是氮、氧或硫；或(iii)取代或未取代的单环或稠合多环的饱和或不饱和环，含有3-15个原子，所述原子可以是碳、硫，氮或氧。14.一种药物组合物，包括有效量的权利要求13的化合物和可药用的载体。15.一种抑制细胞中磷酸酶活性的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求13的化合物。16.一种调节信号转导的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求13的化合物；所述剂量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。17.一种治疗由于功能障碍性信号转导所致疾病状态的方法，包括向病人施用有效量的权利要求13的化合物；所述剂量足以调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。18.权利要求17的方法，所述疾病状态指如下一组疾病，包括神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波济肉瘤，血管瘤，卵巢癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌或表皮癌。19.权利要求17的方法，所述疾病状态指糖尿病。全文摘要本发明涉及能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的有机分子。本发明进一步涉及这些分子通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性来调节或改善信号转导的用途。最后,本发明涉及到这些分子用于治疗多种疾病状态,包括糖尿病的用途。文档编号A61K31/425GK1184635SQ9612138公开日1998年6月17日申请日期1996年12月13日优先权日1996年12月13日发明者P·C·唐,G·麦马洪申请人:苏根公司