眼动睡眠行 为障碍[RBD]、周期性肢体运动障碍[PLMD或夜间肌阵挛]、不宁腿综合征[RLS]、睡眠麻痹、 爆炸头综合症、夜惊[夜惊(night terror)或夜惊(Pavor nocturnus)]、夜尿、夜间进食综 合征、梦话[梦呓]、梦游[梦行症]和睡眠恐惧症）；以及呼吸相关的睡眠障碍(如睡眠呼吸暂 停[包括中央、阻塞性和混合性睡眠呼吸暂停]、低通气综合征、睡眠相关的通气不足、打鼾 和上气道阻力综合征）。
[0097] 在主体想睡觉时（例如，夜间或临睡时）施用司洛匹坦用作安眠药。施用有效量的 司洛匹坦以帮助睡眠。所述有效量可取决于各种因素，包括:施用模式;主体的年龄、体重、 身体状况、性别和膳食;睡眠问题的严重程度；以及主体对治疗的反应。在某些实施方案中， 作为安眠药的司洛匹坦的剂量为约〇. l_500mg或约0.25-400mg或约0.5-300mg或约l-200mg 或约2.5-100mg或约5-50mg，或主治医生认为适当的量。可施用单个剂量或多个剂量的司洛 匹坦以帮助睡眠。在另外的实施方案中，用于帮助睡眠的司洛匹坦的剂量为约0.Ol-IOmg/ kg、0 · 025-7 · 5mg/kg、0 · 05_5mg/kg、0 · 075-2 · 5mg/kg或0 · 1-lmg/kg 体重，或主治医生认为适 当的量。
[0098] 司洛匹坦可经任何合适的途径施用。司洛匹坦可能的施用途径包括但不限于：口 月艮、肠外(包括肌内、皮下、皮内、静脉内、动脉内、髓内和鞘内）、腹膜内和局部(包括皮肤/外 表皮、经皮、粘膜、经粘膜、鼻内[例如，通过鼻腔喷雾或滴鼻液]、眼内[例如，通过滴眼液]、 肺内[例如，经吸入]、颊面、舌下、直肠和阴道）。在某些实施方案中，口服施用司洛匹坦。
[0099] 在其它实施方案中，司洛匹坦通过颊面或舌下片剂或丸剂局部施用。所述颊面或 舌下片剂或丸剂可被设计成以提供司洛匹坦的更快释放从而更迅速地将其纳入全身循环。 除治疗有效量的司洛匹坦以外，所述颊侧或舌下片剂或丸剂可以包含合适的赋形剂，包括 但不限于填充剂与稀释剂的任何组合(例如，甘露醇和山梨醇）、结合剂(例如，碳酸钠）、润 湿剂(例如，碳酸钠）、崩解剂(例如，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠）、润滑剂(例如，二 氧化硅[包括二氧化硅胶体]和硬脂酰富马酸钠）、稳定剂(例如，碳酸氢钠）、矫味剂(例如， 薄荷味）、甜味剂(例如，三氯蔗糖）以及染色剂(例如，氧化铁黄）。可受益于安眠药的颊面或 舌下片剂或丸剂的患者群体的非限制性实例是那些过早醒来并难以再次入睡的患者。
[0100] 在一些实施方案中，将(一种或多种)另外的睡眠辅助药剂与司洛匹坦组合施用以 帮助睡眠。所述另外的睡眠辅助药剂可以与施用司洛匹坦同时施用或序贯施用（之前或之 后）。如果与司洛匹坦同时施用，所述另外的睡眠辅助药剂可被包含在含司洛匹坦的同一组 合物中，或是单独的组合物中。使用司洛匹坦可减少另外的睡眠辅助药剂原本所需的剂量 和/或治疗长度，并从而最小化或避免所述另外的睡眠辅助药剂的任何不良反应(例如，依 赖性或成瘾性）。
[0101] 所述另外的睡眠辅助药剂可视其催眠性能或其治疗睡眠障碍或睡眠障碍的潜在 成因的能力(例如，压力、焦虑、抑郁或神经状况)来选择。在一些实施方案中，所述另外的睡 眠辅助药剂选自：催眠药、镇静剂、抗焦虑药、安定药以及抗抑郁药。具体的睡眠辅助药剂可 具有落入多个类别(例如，苯二氮革类药物在较低剂量时可具有镇静或抗焦虑效果，而在较 高剂量时可具有催眠效果)的药效。在另外的实施方案中，所述另外的睡眠辅助药剂选自： 抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药(例如，阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪、地 昔帕明、二苯噻庚英[度硫平]、多虑平、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、去甲替林、普罗替林、 三甲丙咪嗪）、四环类抗抑郁药(例如，阿莫沙平、麦普替林、马吲哚、米安色林、米氮平和司 普替林）、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，西酞普兰、达泊西汀、西酞普兰、氟西汀、 氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林）、5_羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI，如依托哌酮、洛吡 哌唑、Iubazodone、美吡哌唑、奈法唑酮、曲唑酮）、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI，如比西发定、度洛西汀、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、文拉法辛、去甲文拉法 辛和SEP-227162)和单胺氧化酶(ΜΑ0)抑制剂(包括选择性MAO-A抑制剂，如吗氯贝胺、吡吲 哚[啦吲哚]和托洛沙酮[托洛沙酮])及其类似物和衍生物；） 抗精神病药，包括第一代(或典型的）抗精神病药(包括吩噻嗪[例如，氯丙嗪、氟奋乃 静、左美丙嗪、培拉嗪、氰噻嗪、奋乃静、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、异丙嗪、硫丙拉嗪、硫利 达嗪和三氟拉嗪]和噻吨[例如，氯哌噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨和氨砜噻吨])和第二代(或 非典型)抗精神病药(例如，氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、洛沙平、阿莫 沙平、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平、norquetiapine、利培酮、帕潘立酮、舍吲噪、曲米帕明、齐 拉西酮和佐替平）以及它们的类似物和衍生物； 抑制组胺出受体活动的抗组胺剂，包括第一代抗组胺剂如阿利马嗪（异丁嗪）、安他唑 啉，阿扎他啶、溴马秦、卡比沙明、氯丙嗪、氯马斯汀、氯西尼嗪、赛克利嗪、氯环嗪、赛庚啶、 茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、溴苯海拉明、氯苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、美克洛嗪、美吡 拉敏[吡拉明]、甲地嗪、奥沙米特、苯茚胺、非尼拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、氟苯那敏、奥芬 那君、苯托沙敏、异丙嗪、曲吡那敏和曲普利啶以及它们的类似物和衍生物； 苯二氮革类药物，其通过正变构调节GABAa受体来增强γ -氨基丁酸(GABA)对该受体 的影响，如阿地唑仑、阿普唑仑、利眠宁、氯马唑仑、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、依 替唑仑(一种苯二氮革类似物）、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、氯普唑仑、劳拉西泮、氯羟安 定、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑以及它们 的类似物和衍生物； 非苯二氮革类药物(也称为Z药物），其为GABAa受体的正变构调节剂，如β-咔啉类(如 阿贝卡奈、吉多卡尔和ΖΚ-93423)、环吡咯酮类(例如，帕戈隆、帕秦克隆、舒普罗酮、舒立克 隆、佐匹克隆和右佐匹克隆）、咪唑并吡啶(例如，阿吡坦、奈可吡旦、沙立吡旦和唑吡坦）、吡 唑并嘧啶(例如，地伐普隆、法西普隆、茚地普隆、Iorediplon、奥西普隆、帕那普隆、他尼普 隆和扎来普隆）和三唑并哒嗪(例如，CL-218872)以及它们的类似物和衍生物； 巴比妥类，其为GABAa受体的正变构调节剂，如阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、烯 丙苯巴比妥、巴比妥类、溴烯比妥、仲丁比妥、甲苯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和 硫喷妥钠以及它们的类似物和衍生物； GABA类似物，如加巴喷丁和普瑞巴林以及它们的类似物和衍生物； 褪黑激素受体（例如，MTjP/或MT2)激动剂，如褪黑激素、阿戈美拉汀、LY-156735、 piromelatine、雷美尔通和他司美琼以及它们的类似物和衍生物； 食欲素受体（例如，OXi 和/或 0?)诘抗剂，如 almorexant、suvorexant、SB-334867、SB-408124、SB-649868、TCS-0X2-29和N-乙基-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基）-(甲苯-2-磺酰基）氨 基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(EMPA)以及它们的类似物和衍生物； 4-喹唑酮，如氟喹酮、氯喹酮、二丙喹酮、依他喹酮、mebroqualone、甲氯喹酮、甲喹酮、 甲基甲喹酮和硝基喹酮以及它们的类似物和衍生物； 阿片样物质（例如，用于疼痛相关的睡眠障碍），如丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、 氢吗啡酮、左啡诺、美沙酮、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬，右丙氧芬、 蒂巴因和曲马多以及它们的类似物和衍生物； 草本植物，如大麻(Cannabis)(包括大麻类，如大麻二酚[CBD]和四氢大麻酚[THC]、皮 特尤里树(〇1113〇1813 11(^￥00(1；〇(皮特尤里树）、啤酒花(!1111]1111113 1卯111118)(啤酒花）、贯叶 连翘(Hypericum perforatum)(圣约翰草）、毒萬苣（Lactuca virosa)(毒萬苣）、薰衣草属 (Lavandula)(薰衣草）、德国洋甘菊(Matricaria chamomilla)(洋甘菊）、荆芥（Nepeta (Piper methysticum)(卡瓦胡椒）、Prostanthera striatif Iora(条纹薄荷）、Sceletium tortuosum(kanna)、黄零属（Scutellaria)(黄零）（例如，S. canescens、S. cordifolia、 S.ga Iericulata和 S.lateriflora)、缴草（Valeri ana officinalis)(缴草）和睡前 (ffithania somnifera) (ashwagandha);以及 其他类型的物质，如S-腺苷基-L-半胱氨酸、L-色氨酸，L-精氨酸-L-天冬氨酸、δ睡眠诱 导肽(DSIP)、水合氯醛、乙醇、2-甲基-2-丁醇、γ-羟丁酸(GHB)、格鲁米特、美托咪啶、右美 托咪啶、异戊酸甲酯(伐力多）、S32212、a2肾上腺素能激动剂(如可乐定)和碳酸酐酶抑制剂 (如乙酰唑胺和托吡酯）以及它们的类似物和衍生物。
[0102] 所述另外的睡眠辅助药剂还可视其治疗促使睡眠困难的病况的能力（例如，不正 常的肢体运动或行为）来选择。例如，抗惊厥药可与司洛匹坦组合用于治疗睡眠异常，如不 宁腿综合征、周期性肢体运动障碍或夜间进食综合征。抗惊厥药的实例包括但不限于:卡马 西平、加巴喷丁、普加巴林、丙戊酸及其盐类(例如，丙戊酸钠）以及其类似物和衍生物。
[0103] 所述另外的睡眠辅助药剂可以任何合适的模式施用。在某些实施方案中，所述另 外的睡眠辅助药剂为口服、颊面或舌下施用。 治疗施用与剂量
[0104] 术语"施用（administration of或administering)"化合物应当理解为以一定形 式向需要治疗的个体提供本发明的化合物，所述形式可以治疗上有用的形式及治疗有效的 量被引入所述个体的体内，包括但不限于口服剂型，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液等。
[0105] 术语"治疗(treat、treating和treatment)"慢性瘙痒均是指降低急性或慢性瘙痒 症状的频率(包括将其整个消除）、避免急性或慢性瘙痒的发生和/或减轻急性或慢性瘙痒 症状的严重程度。
[0106] 术语"治疗有效量"是指足够量的本发明的化合物，在合适的组合物中并以合适的 剂型用来治疗所关注的疾病病况。"治疗有效量"将随化合物、引发瘙痒的病况的严重程度 以及待治疗患者的年龄、体重等而变化。
[0107]术语"负荷剂量"是指本发明的化合物或组合物的量，其常常大于后续剂量，出于 建立药物治疗水平的目的而施用。更一般地说，负荷剂量是化合物I或其药学上可接受的 盐、溶剂合物或多晶型物的量，其于显现(presentation)后一段时间但在一个或多个维持 剂量开始前向患有瘙痒的患者施用。或者，负荷剂量是指一个或一系列剂量，其可在治疗开 始时给予以使活性成分迅速达到目标浓度。
[0108] 治疗瘙痒的本方法需要向有此类治疗需求的患者施用司洛匹坦或含有司洛匹坦 的药物组合物。优选口服施用所述化合物和/或药物组合物。已知各种递送体系(例如，封装 于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中）可用于施用司洛匹坦化合物和/或组合物。所述化合物 和/或药物组合物可通过持续释放剂型来递送。
[0109] 能有效治疗患者的瘙痒的司洛匹坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物 的量将取决于病况的具体性质，并且可由本领域已知的标准临床技术确定。另外，可任选地 采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。任何具体个体的具体剂量水平将取决于多 种因素，包括组合物的活性、年龄、体重、一般身心健康状况、遗传因素、环境影响、性别、膳 食、施用时间、施用途径、排泄率以及所治疗的瘙痒的严重程度。
[0110] 优选地，所述剂型适于一天三次、两次或一次向患者施用。更优选地，每天一次地 施用治疗有效量。或者，可以隔天、每三天、每四天或一周一次给药。在一些实施方案中，遵 循长期给药方案施用司洛匹坦(serlopitant)。在某些实施方案中，在至少2周、3周、1个月、 1.5个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长的时间段上施用治疗有效量的司洛匹 坦。
[0111]患者可在任何方便的时间给药。然而，可在临睡前服用一日剂量以使副作用（如头 晕或嗜睡)最小化。在用于治疗瘙痒以外用途的人临床试验中，NK-I受体拮抗剂已被证明会 引起嗜睡。例如，Ratti等人报道了在采用卡索吡坦治疗重度抑郁症的患者中，其嗜睡发生 率是采用安慰剂的两倍之多（J.Clin.Psychopharmacol.，2011，31:727-733)。在类似的临 床试验中也观察到嗜睡，该试验是测试NK-I受体拮抗剂L-759274作为抗抑郁药 (M. S .Kramer等人，Neuropsychopharm.，2004,29:385-392)。因此，在本发明的一个实施方 案中，于患者睡觉前施用司洛匹坦。
[0112] 可以单独或与其它药物组合给药，并可持续有效治疗瘙痒所需的时间。例如，本发 明的化合物可与另一种物质组合施用，所述另一种物质对速激肽具有互补作用，而对本发 明的P物质具有抑制作用。适当的化合物包括其它NK-I受体拮抗剂如，但不限于，卡索吡坦 (GW679769)、L-759274、L-733060、CP122721、BIIF1149CL、DNK333、M516102、依洛匹坦、罗拉 P比坦、奥维匹坦、LY-686017、拉奈匹坦(LY-303870)、maropitant、维替匹坦、沃氟匹坦、阿瑞 吡坦、福沙吡坦、AV-818和TA-5538。
[0113] 本发明的化合物用于口服施用的剂量范围可以施用的药量/时段来表述。一定量 的活性成分可以根据上述因素适当地以一天一次或多次给药。例如，可以一天一次、一天两 次、一天三次、一天四次或更多次给予。合适的剂量范围为约0 . Img至约30mg，并且优选地， 约Img至约7 · 5mg。合适的剂量通常为一天一次或多次0 · 10mg、0 · 15mg、0 · 20mg、0 · 25mg、 0·5mg、0·75mg、Img、2mg、2·5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、IOmg、15mg、20mg、25mg、 30mg、35mg、40mg、50mg、I OOmg 或 200mg。优选地，一天一次施用0 · 25mg、Img 或 5mg 的剂量。
[0114] 或者，用于口服施用的本发明的化合物的合适的剂量范围通常为约0.OOlmg至约 500mg药物/千克体重、优选约0.1 mg至约200mg药物/千克体重、并更优选约1至约100mg/kg 体重/天。可以由本领域技术人员已知的方法容易地确定剂量范围。活性成分的量(例如其 可以与载体材料组合以生成单个剂型）将随所治疗的患者和具体的施用模式而变化。单位 剂型通常将包含约〇.25mg至约500mg的活性成分。
[0115]在需要活性药物持续更长时间的情况下，例如但不限于，在治疗慢性瘙痒时，采用 这样的给药时间表，其中在施用负荷剂量后，如本领域技术人员确定适当的，施用（i)一个 或多个第二负荷剂量，以及一个(或多个)维持剂量，或（ii) 一个或多个维持剂量，不施用第 二负荷剂量。所述负荷与维持剂量的施用时间表可基于具体患者的个体需求而定。在本发 明的一个实施方案中，施用一个负荷剂量，然后在适当的间隔后（如一天后)施用治疗有效 的维持剂量。在另一个实施方案中，于第1天施用负荷剂量，第2天施用第二负荷剂量，并在 第3天及之后的治疗持续时期施用维持剂量。负荷剂量可以是维持剂量的五倍、四倍、三倍 或两倍。优选地，负荷剂量为维持剂量的三倍。可以任何合适的模式(例如，口服)施用所述 活性药物。 确定疗效
[0116]可在本领域技术人员已知的瘙痒实验动物模型中测试本发明组合物的有效性。例 如，各种小鼠模型已被用于评价对瘙痒的治疗。Tsukumo等人描述了一个模型，其中在BALB/ c小鼠中4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(噁唑酮)诱导具有相关瘙痒反应的慢性 皮炎，其可用于确定止痒治疗是否有效(J. Pharmacol. Sci.，2010,113:255-262) Xosta等 人报道了类似模型，其中Phoneutria n igri venter蜘蛛毒液被用作瘙痒诱导物 (Vascul · Pharmacol ·，2006，45(4): 209-14)。类似地，Ohmura等人使用苦基氯在NC/Nga小鼠 中刺激抓挠行为(Eur. J. Pharmacol .，2004; 491:191-194)。基本上，采用刺激剂在受试动物 中诱发瘙痒，施用测试化合物或安慰剂，并在受控制的情况下观察动物。使用标准统计技术 对抓挠行为进行定量和分析。如果持续的或严重的抓挠得到抑制，则认为测试化合物是有 效的。
[0117] 本发明的方法和组合物在治疗急性和慢性瘙痒中的功效还可以任选地在遵循美 国食品药品管理局(FDA)所规定的适当标准与道德准则情况下所进行的人临床试验中得到 评价。当药物的总体安全性由在健康志愿者中进行的I期临床试验所确定后，在具有治疗的 病况的患者中进行评估该药物的安全性与功效的II期试验。通常，此类试验是双盲并安慰 剂对照的，并且可以是剂量范围的（dose-ranging)。通过研究不同群体和不同剂量以及通 过将该药物与其它药物组合使用，在III期研究中收集更多有关安全性和有效性的信息。
[0118] 由于瘙痒的改善经受患者的个人知觉，所以很难以典型的临床终点来评价。然而， 已经创建了两种标准化的评估工具并可用于证实本发明的实用性的临床试验。视觉模拟评 分(VAS)是评价瘙痒强度最常用的工具(N.Q.Phan等人，Acta Derm. Venereol ·，2012;92: 502-507) JAS是有着100-mm水平线的图形工具，其左端标记为"无症状"而右端标记为"可 想到的最坏症状"。患者被要求在对应于症状强度的点上画一条竖线以标示水平刻度。以毫 米计测量从左端到患者所作竖直标记的长度。百分之一的分隔被认为是足够灵敏的 (R.C.Aitken，Proc.R.Soc.Med.，1969,62