呋咱并苯并咪唑类化合物的制作方法

专利名称：呋咱并苯并咪唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代呋咱并苯并咪唑类化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物、它们任选与一种或多种其他药学活性化合物的组合用于治疗肿瘤性疾病和自身免疫疾病中的用途和治疗这类疾病的方法。
背景技术：
癌症是人类死亡的主要原因之一。尽管已经研发了各种抗肿瘤性疾病的药物且可利用如手术和放射治疗这类技术，但是仍然存在对备选和改进的治疗肿瘤性疾病的方法的需求。
自身免疫疾病与由于淋巴细胞活化和生长终止缺陷导致的异常淋巴增生有关。这类疾病通常与炎症相关，如类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等。对这类疾病的治疗集中在抗炎药和免疫抑制药，它们在许多情况中表现出严重的副作用。因此，对具有新作用方式、表现出低副作用的备选药物存在需求。
编程性细胞死亡为用于描述预计引起程序性细胞死亡的一系列细胞性事件的术语。存在各种编程性细胞死亡途径，它们中的某些已经得到了表征，而其它途径仍然待阐明。如果细胞分裂与编程性细胞死亡之间的平衡被扰乱，就可能发生危及生命的疾病，包括癌症、自身免疫性疾病、神经变性和心血管疾病。
近年来，已经成为显而易见的是程序性细胞死亡(编程性细胞死亡)对多细胞生物体的健康而言与细胞分裂同样重要。由于贯穿发育或组织修复的反复的细胞分裂和分化，产生过剩乃至有害的细胞。为了维持组织自身平衡，必须除去或杀死这些细胞。生物体内细胞生长与编程性细胞死亡之间微妙的相互作用反映于复杂分子平衡中，该平衡决定各细胞是进行分离、细胞周期停止还是发生程序性细胞死亡。
细胞增殖失调或缺乏适当的细胞死亡具有广泛的临床内涵。与这类失调相关的许多疾病包括增殖过度、炎症、组织重塑和修复。在这类中常见的适应征包括癌症、再狭窄、新内膜增生、血管生成、子宫内膜异位、淋巴增生疾病、移植相关性病理情况(移植物排斥)、息肉病、组织重塑情况中的神经功能丧失等。这类细胞可能丧失对细胞分裂的正常调节控制且还可能无法发生适当的细胞死亡。
由于编程性细胞死亡在大部分类型的增殖性肿瘤性疾病中受到抑制或延缓，因此诱导编程性细胞死亡是癌症、尤其是表现出对传统化疗、放疗和免疫疗法耐受的癌症类型的治疗选择(《编程性细胞死亡与癌症化疗》(Apoptosis and Cancer Chemotherapy)，Hickman和Dive编辑，BlackwellPublishing，1999)。另外在自身免疫和移植相关性疾病和病理情况中，诱导编程性细胞死亡的化合物可以用于恢复正常细胞死亡过程且由此可以根除症状并可能治愈该病。诱导编程性细胞死亡的化合物可进一步应用于再狭窄即动脉壁上血管平滑肌细胞聚集，和因无法根除细菌和病毒感染细胞而导致的持续感染。此外，在上皮细胞、内皮细胞、肌细胞和其它已经与胞外基质丧失接触的细胞中可以诱导或重建编程性细胞死亡。这些细胞潜在地能够移至其它器官且由此可能发展成病理情况，如瘤形成、子宫内膜异位等。
近来公布了公开大量结构相关的化合物的专利申请(WO 03/066629)。这些化合物被描述为GSK-3和LCK激酶抑制剂，但与编程性细胞死亡和与其相关的医学情况无关联。
发明概述式(I)的呋咱并苯并咪唑类化合物选择性诱导癌细胞中的编程性细胞死亡且可以用于治疗肿瘤性和自身免疫疾病。本发明涉及式(I)化合物，特别是这类化合物作为药物的应用，本发明涉及这类化合物的合成方法、涉及含有式(I)化合物的药物组合物、涉及式(I)化合物在制备用于治疗肿瘤性和自身免疫疾病的药物组合物中的应用并涉及使用这类式(I)化合物或含有它们的药物组合物治疗肿瘤性和自身免疫疾病的方法。
发明详述本发明涉及式(I)化合物及其盐 其中R表示芳基或杂芳基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、甲酰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子可以一起形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；或基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选取代的氨基、烷氧基和芳氧基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-低级烷氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6与苯基环上的原子一起形成5或6元碳环或杂环。
除非另有说明，上文与下文中所用的一般术语在本说明书上下文中优选具有如下含义前缀“低级”表示具有至多且包括最多7个碳原子、，尤其是至多且包括最多4个碳原子的基团，所述基团为直链或带有单个或多个分支的支链。
当将复数形式用于化合物、盐等时，也指单个化合物、盐等。
双键基本上可以具有E-或Z-构型。本发明的化合物由此可以作为异构体混合物或单一异构体存在。如果不特别指定，则包括两种异构体形式。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。这些化合物由此可以作为异构体混合物或作为纯异构体、优选作为对映体-纯的非对映体存在。
本发明还涉及式(I)化合物的可能的互变异构体。
烷基具有1-12、优选1-7个碳原子且为直链或支链的。烷基优选为低级烷基。
低级烷基具有1-4个碳原子且为丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基如正丙基或异丙基；乙基或甲基。优选低级烷基为甲基或乙基。
环烷基优选具有3-7个环碳原子且可以未被取代或例如被低级烷基或低级烷氧基取代。环烷基例如为环己基、环戊基或甲基环戊基。
芳基表示具有5-10个碳原子的单环-或双环稠合环芳族基团，如苯基、1-萘基或2-萘基；或含有苯基的部分饱和的双环稠合环，如茚满基、二氢-或四氢萘基。
在任选取代的苯基中，取代基优选为低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲二氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、卤代或硝基。
杂芳基表示含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族基团且为单环或双环的。单环杂芳基包括含有1、2、3或4个选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元杂芳基。双环杂芳基包括9或10元稠合环杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、这类单环杂芳基的苯并稠合衍生物如吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或嘌呤基。
在任选取代的杂芳基中，取代基优选为低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、氨基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基，卤代-低级烷基、低级烷氧基低级烷基、卤素或硝基。
链烯基含有一个或多个、例如两个或三个双键且优选为低级链烯基，如1-或2-丁烯基、1-丙烯基、烯丙基或乙烯基。
炔基优选为低级炔基，如炔丙基或乙炔基。
在任选取代的链烯基或炔基中，取代基优选为低级烷基、低级烷氧基、卤代或二(低级烷基)氨基且与链烯基或炔基的饱和碳原子或与链烯基的不饱和碳原子连接。
杂环基优选表示含有4-10个原子、包括1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，除非另有说明，它们可以为碳或氮连接的，其中环氮原子可以任选被选自低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基的基团取代，且环碳原子可以被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代取代。杂环基的实例为吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基和四氢吡喃基。
酰基例如表示烷基羰基、环己基羰基、芳基羰基、芳基-低级烷基羰基或杂芳基羰基。低级酰基优选为低级烷基羰基，特别是丙酰基或乙酰基。
羟基烷基尤其是羟基-低级烷基，优选羟甲基、2-羟乙基或2-羟基-2-丙基。
氰基烷基优选表示氰基甲基和氰基乙基。
卤代烷基优选为氟烷基，尤其是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
低级烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
芳基烷基包括如上文所定义的芳基和烷基且例如为苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
杂芳基烷基包括如上文所定义的杂芳基和烷基且例如为2-、3-或4-吡啶基甲基、1-或2-吡咯基甲基、1-吡唑基甲基、1-咪唑基甲基、2-(1-咪唑基)乙基或3-(1-咪唑基)丙基。
可以与芳基或杂芳基的原子一起形成5或6元碳环或杂环的两个相邻取代基例如为丙烯(propylene)、1-或2-氧代丙烯、1-或2-氧杂丙烯、1-氧杂亚丙基(propylidene)、亚甲二氧基、二氟-亚甲二氧基、1-或2-氮杂丙烯、1-或2-氮杂亚丙基、1，2-或1，3-二氮杂-亚丙基、1，3-二氮杂-2-氧代丙烯、丁烯(butylene)、1-或2-氧杂丁烯、亚乙二氧基、1-或2-氮杂丁烯或1-或2-氮杂亚丁二烯基或携带如上文所定义的其它取代基的这类基团。
在取代的氨基中，取代基优选那些作为取代基R1和R2所提及的基团。特别地，取代的氨基为烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的芳基烷基氨基或低级烷基羰基氨基，还有低级烷氧基羰基氨基或任选取代的氨基羰基氨基。
当X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基取代的氮时，它相当于肟官能基。肟和相应的肟烷基醚(氮被烷氧基取代)可以以E或Z型或作为异构体混合物存在。
当X表示基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接时，R与C＝C键的末端碳原子连接。C＝C键可以以E或Z型、优选E型存在。
盐尤其为式(I)化合物的药学上可接受的盐。
例如，这类盐作为酸加成盐优选由含有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸例如为氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸例如为羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷-羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基-苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
为了分离或纯化目的，还可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸酸或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(合适时为药物制剂形式)，由此它们是优选的。
鉴于游离形式的新化合物与其盐形式的化合物、包括可用作例如纯化或鉴定新化合物的中间体的那些盐之间的密切关系，上下文中凡提及游离化合物也应理解为酌情涉及相应的盐。
式(I)化合物可以以前体药物形式给药，这种前体药物在人或动物体内被分解成式(I)化合物。前体药物的实例包括在体内可水解的式(I)化合物的酯和酰胺。所考虑的具体前体药物为天然存在的氨基酸的酯和酰胺和小肽、特别是由至多5个、优选2个或3个氨基酸组成的小肽的酯或酰胺，以及聚乙二醇化(pegylated)羟基酸、优选羟基乙酸和乳酸的酯和酰胺。前体药物酯由氨基酸的酸性官能基或肽的C末端和式(I)化合物中合适的一个或多个羟基形成。前体药物酰胺由氨基酸的氨基官能基或肽的N末端和式(I)化合物中合适的一个或多个羧基形成，或由氨基酸的酸性官能基或肽的C末端和式(I)化合物中合适的一个或多个氨基形成。
式(I)化合物具有有价值的药理特性。本发明还涉及如上文所定义的用作药物的式(I)化合物。
本发明化合物在诱导肿瘤细胞中的编程性细胞死亡中的功效可以如下证实在本发明化合物和标准肿瘤药物存在下，使用WO 99/35493中所述方法，测定用绿色荧光蛋白(GFP)转染的合适的肿瘤细胞系的相对荧光活性。合适的肿瘤细胞系为BALB/c B细胞淋巴瘤A20.2J、分离自DBA/2小鼠骨髓的IL-3依赖性非致瘤肥大细胞系PB-3c、人急性T细胞白血病细胞系Jurkat、人慢性髓细胞性白血病细胞系K562、人急性前髓细胞性白血病细胞系HL60、人B-细胞淋巴瘤细胞系Ramos和Raji、人T-细胞淋巴瘤细胞系H9和Hut78、人鳞状细胞癌细胞系HeLa和KB、人腺癌细胞系MCF7、SK-BR-3、PC3、HBL-100、SW480、H460和H1792和人纤维肉瘤细胞系HT-1080。
作为比较用化合物的优选标准药物为a)抗代谢物，如5-氟尿嘧啶(ICN)、HCl吉西他滨(GemzarTM，Eli Lilly)；b)烷化剂，如奥沙利铂(EloxantinTM，Sanofi-Synthélabo)、达卡巴嗪(DetimedacTM，Medac)、环磷酰胺(EndoxanTM，Asta)和卡铂(ParaplatinTM，Bristol-Meyers Squibb)；c)细胞周期抑制剂，如长春烯碱(NavelbineTM，Robapharm)、长春碱(VelbeTM，EliLilly)、多西他赛(TaxotereTM，Aventis)；d)DNA断裂剂(拓扑异构酶抑制剂、嵌入剂、链断裂剂)，如HCl阿霉素(AdriblastinTM，Pharmacia-Upjohn)、博来霉素(Asta-Medica)、伊立替康(CamptoTM，Aventis)、磷酸依托泊苷(EtopophosTM，Bristol-Meyers Squibb)、HCl托泊替康(HycamtinTM，GlaxoSmithKline)；e)其混合物；f)干扰信号转导途径的化合物，如胱天蛋白酶(caspase)活性调节剂、细胞死亡受体激动剂和拮抗剂、核酸酶、磷酸酶和激酶调节剂如甲磺酸依马替尼(imatinib)(GleevecTM，Novartis)、地塞米松、乙酸肉豆蔻佛波醇、环孢素A、槲皮素、他莫昔芬(Alexis Corporation，瑞士)。
使用荧光平板读出器在初次筛选中、然后使用FACS(荧光活化细胞扫描)在二次筛选中测定编程性细胞死亡。选择导致编程性细胞死亡但没有显著细胞毒性副作用的化合物以便通过使用下列充分建立的试验组合进一步测试和表征A)使用Hoechst 33342染料的核染色，它提供有关作为编程性细胞死亡标志的核形态和DNA断裂的信息。B)测定细胞代谢活性的MTS增殖试验。存活细胞具有代谢活动，而呼吸链受损(compromised)细胞在该试验中表现出活动减低。C)膜联蛋白V结合试验，其反映出质膜外脂双层中磷脂酰丝氨酸的含量。该结果被认为是编程性细胞死亡的早期标志。D)细胞周期分布的PI染色，其表现出细胞周期不同阶段中的任何分布改变。可以测定细胞周期驻点。E)增殖试验，通过掺入溴脱氧尿苷(BrdU)监测DNA合成。可以直接测定对生长/增殖的抑制作用。F)通过使用特异性抑制剂分别测定半胱氨酸蛋白酶依赖性、胱天蛋白酶依赖性。这提供了有关特异性蛋白酶可能牵涉于机理中的信息。
基于这些研究，本发明的式(I)化合物表现出尤其针对肿瘤性疾病和自身免疫疾病的治疗功效。特别地，本发明化合物对恶性肿瘤具有活性，例如上皮瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、移行细胞乳头状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附件和皮肤附件瘤、粘液表皮样瘤、囊性瘤、粘蛋白和血清(serous)瘤、导管-、小叶和髓样瘤、腺泡细胞瘤、复合性上皮瘤、特定的生殖腺瘤(specialized gonadal neoplasm)、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑素瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、肌瘤、复合性混合基质瘤(complex mixed and stromal neoplasm)、纤维上皮瘤(fibroepithelialneoplasm)、滑液样瘤、间皮瘤、生殖细胞瘤、滋养层瘤、中肾瘤、血管肿瘤、淋巴管瘤、骨和软骨瘤、巨细胞瘤、混合型骨瘤(miscellaneous bonetumor)、牙源性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤和软组织腺泡状肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、其它淋巴网状内皮细胞(lymphoreticular)瘤、浆细胞瘤、肥大细胞瘤、免疫增殖性疾病、白血病、混合型骨髓增殖性障碍、淋巴增殖性障碍和骨髓增生异常综合征。
特别地，本发明式(I)化合物表现出尤其对实体肿瘤性疾病的治疗功效，例如上皮瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、移行细胞乳头状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附件和皮肤附件瘤、粘液表皮样瘤、囊性瘤、粘蛋白和血清瘤、导管-、小叶和髓样瘤、腺泡细胞瘤、复合性上皮瘤、特定的生殖腺瘤、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑素瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、肌瘤、复合性混合基质瘤、纤维上皮瘤、滑液样瘤、间皮瘤、生殖细胞瘤、滋养层瘤、中肾瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨和软骨瘤、巨细胞瘤、混合型骨瘤、牙源性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤和软组织腺泡状肉瘤。
本发明的化合物同样对自身免疫疾病具有活性，例如如下疾病系统性、盘状或亚急性皮肤型红斑狼疮；类风湿性关节炎；抗磷脂综合征；CREST；进行性全身性硬化症；混合性结缔组织病(Sharp综合征)；赖特尔综合征；幼年关节炎；冷凝集素病；原发性混合型冷球蛋白血症；风湿热；强直性脊椎炎；慢性多发性关节炎；重症肌无力；多发性硬化；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；格-巴综合征；皮肌炎/多发性肌炎；自身免疫性溶血性贫血；血小板减少性紫癜(thrompocytopenic purpura)；中性白细胞减少；I型糖尿病；甲状腺炎(包括桥本病和格雷夫斯病)；艾迪生病；多腺体综合征；天疱疮(寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、皮脂性天疱疮(sebaceous)和增殖性天疱疮)；大疱性和瘢痕性类天疱疮；妊娠性类天疱疮(pemphigoid gestationis)；后天性大疱性表皮松解；线状IgA病；硬化萎缩性苔癣；杜林病(morbus Duhring)；寻常型银屑病；滴状、泛发性脓疱性牛皮癣和局限性脓疱性银屑病；白癜风；斑形脱发；原发性胆汁性肝硬变；自身免疫性肝炎；所有形式的肾小球肾炎；肺出血(肺出血-肾炎综合征)；IgA肾病；恶性贫血和自身免疫性胃炎；炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)；贝赫切特病；乳麋泻病(Celic-Sprue disease)；自身免疫性葡萄膜炎；自身免疫性心肌炎；肉芽肿性睾丸炎；无睾丸炎的精子形成缺乏；特发性和继发性肺纤维化；带有自身免疫性发病机制可能性的炎性疾病，如坏疽性脓皮病、红苔藓、结节病(包括Lfgren和皮肤/皮下类型)、环形肉芽肿、过敏性I型和IV型免疫反应、支气管哮喘、花粉热、特应性、接触性和空气播散皮炎；大血管血管炎(巨细胞和高安动脉炎)、中等尺寸血管的血管炎(结节性多动脉炎、川畸病)；小血管血管炎(韦氏肉芽肿、丘-斯综合征、microscopic polangiitis；亨-舍紫癜；特发性冷球蛋白血症性血管炎、皮肤白细胞分裂性血管炎)；高敏综合征；中毒性表皮坏死松解症(斯-约综合征、多形性红斑)；因药物副作用导致的疾病、因I-VI型(Coombs分类)免疫反应形式导致的所有形式的皮肤、器官特异性和全身作用；移植相关性病理情况，如急性和慢性移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病，涉及所有器官(皮肤、心脏、肾、骨髓、眼、肝、脾、肺、肌肉、中枢神经系统和外周神经系统、结缔组织、骨、血液和淋巴管、生殖泌尿系统、耳、软骨、原发性和继发性淋巴系统，包括骨髓、淋巴结、胸腺、胃肠道，包括口咽、食管、胃、小肠、结肠和直肠，包括下至单细胞水平和亚结构的上述器官的部分，例如干细胞)。
可以将式(I)化合物单独或与一种或多种其它治疗剂联合给药，可能的组合疗法采取固定组合的形式，或交叉或彼此独立地给予本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂，或联合给予固定组合与一种或多种其它治疗剂。除此之外或此外，式(I)化合物还可以与化疗、放疗、免疫疗法、外科手术或它们的组合联用尤其用于肿瘤疗法。长期疗法作为如上所述其它治疗策略的辅助疗法同样可能。其它可能的治疗方法为在肿瘤退化后维持患者状态的疗法，或乃至例如在处危患者中的化学预防疗法。特别优选使用式(I)化合物与放疗的组合。
用于可能联合的治疗剂尤其是一种或多种细胞生长抑制或细胞毒性化合物，例如化疗剂或几种选自包括下列药物的治疗剂伊达比星；阿糖胞苷；干扰素；羟基脲；白消安；或多胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；细胞因子；负生长调节剂，如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂；传统细胞生长抑制剂；SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂；Bcl-2抑制剂和Bcl-2族成员调节剂，所述Bcl-2族成员如Bax、Bid、Bad、Bim、Nip3和BH3-唯蛋白(only protein)。
本发明的化合物不仅用于(预防且优选治疗性)调节人，而且还用于治疗其它温血动物，例如商业上可使用的动物，例如啮齿动物，如小鼠、家兔或大鼠或豚鼠。这类化合物还可以用作上述试验系统中的参比标准品以允许与其它化合物进行比较。
使用上文所述式(I)的优选化合物，可以合理地使用来自下文所述一般定义的取代基定义，例如，以便用更具体的定义或尤其是使用作为优选表征的定义取代更一般性的定义。
本发明特别涉及式(I)化合物及其盐，其中R表示芳基或杂芳基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；或基团C＝Y，其中Y表示氧、被羟基或烷氧基取代的氮；R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选取代的氨基、烷氧基和芳氧基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-低级烷氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6与苯基环上的原子一起形成5或6元碳环或杂环。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；或基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；
R1和R2彼此独立地表示氢、低级烷基羰基或任选取代的苯基羰基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基；氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6共同表示亚甲二氧基。
优选式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；R1和R2彼此独立地表示氢或低级烷基羰基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素或硝基。
最优选地，本发明涉及实施例的化合物和药学上可接受的盐，尤其涉及如下化合物4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺；4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺肟；
4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；和4-[1-(2，4-二氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；R1表示氰基烷基；R2表示氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素或硝基。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物及其盐，其中R、X和R2-R6如上述段落中定义且R1表示羟基烷基。
本发明在另一个实施方案中涉及式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；X表示氧；基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；或基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基或哒嗪基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；
R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
更优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
特别优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基或哒嗪基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
高度优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；甲酰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氢、低级烷基羰基，羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
同样优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R和R1-R6如上述段落中定义且X表示被烷氧基取代的氮。
所考虑的其它优选化合物为式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；甲酰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
更优选式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
特别优选权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示被烷氧基取代的氮；
R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
其它优选的式(I)化合物为这类化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；X表示基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
最优选的是选自下列的化合物4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-氨基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(3，4-二甲基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-乙基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；和4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；及其药学上可接受的盐。
本发明尤其涉及用作药物的上文所述化合物。
本发明还涉及式(I)化合物、这类化合物的前体药物或药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病、特别是用于治疗实体肿瘤性疾病的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供了治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病、特别是实体肿瘤性疾病的方法，该方法包括对需要这类治疗的温血动物给予对抗所述疾病有效量的式(I)化合物、其前体药物或药学上可接受的盐，其中所述基团和符号具有如上所述的含义。
制备方法尽管迄今为止并未应用于本发明的新化合物，但是可以通过本身公知的方法制备本发明的化合物，特别是A)方法，其中用式或官能基呈被保护形式的其衍生物和/或其中式(II)为 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义；其中式(III)为R-X-CH2-Z(III)其中R如对式(I)所定义，X为CO或-CO-CH＝CH-且Z为亲核离去基团；或B)方法，用其中Z1和Z2为离去基团的式Z1-CH2-Z2(IV)的二卤代甲烷型化合物和其中R如对式(I)所定义且X为氧的式R-XH(V)化合物的混合物将式(II)化合物或官能基呈被保护形式的其衍生物和/或其盐烷基化，其中在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义；除去式(I)化合物的被保护衍生物中的任何保护基；且如果需要，将可获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；将式(I)的游离化合物转化成盐；将可获得的式(I)化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐；和/或将式(I)的异构体化合物混合物分离为各异构体。
式(III)的烷基化试剂中的合适的亲核离去基团Z例如为卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物，或磺酸酯，例如芳族磺酸酯如苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯或对-硝基苯磺酸酯，或还可以为甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。此外，还考虑其它常用的离去基团，例如铵盐、叠氮化物、重氮盐、二(对甲苯磺酰基)-胺、硝酸盐、氧鎓盐、锍盐或鏻盐。式(IV)的二卤代甲烷型化合物中的合适的亲核离去基团Z1和Z2如上所述，特别是氯、溴和碘。
用式(III)的烷基化试剂对式(II)化合物的烷基化以本身公知的方式进行，通常在合适的极性或偶极非质子溶剂存在下，冷却或加热，例如在约-30℃至约+150℃、尤其是在约0℃左右至室温下进行。任选加入合适的碱，特别是叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱盐，例如碳酸钾或碳酸钠。
式(II)化合物与式(IV)化合物的二卤代甲烷型化合物混合烷基化在合适的极性或偶极非质子溶剂存在下，冷却或加热，例如在约-30℃至约+150℃、尤其是在约0℃左右至室温下进行。在该反应中使用的合适的碱例如为碳酸钾和碳酸钠。
如果式(II)、(III)或(V)化合物中的一个或多个其它官能基、例如羧基、羟基或氨基因它们不应参加反应而被保护或需要保护，则这些保护基是通常应用于合成酰胺、特别是肽化合物、头孢菌素、青霉素、核酸衍生物和糖时的保护基。
保护基可以已经存在于前体中且应保护所涉及的官能基不参与不需要的二次反应，如烷基化、酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。保护基的特征在于它们自身一般易于通过溶剂解、还原、光解或通过酶活性、例如在与生理条件相似的条件下除去，即没有不需要的二次反应，且它们不存在于终产物中。本领域技术人员已知或易于确立哪些保护基与上文和下文所述的反应相适应。
用这类保护基对这类官能基进行保护、保护基自身及其消去反应例如描述在有关肽合成的标准参考书和有关保护基的专著中，如J.F.W.McOmie《有机化学中的保护基》(″Protective Groups in OrganicChemistry″)，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；《有机化学方法》(″Methoden der organischen Chemie″)，Houben-Weyl，第4版，第15卷/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；和T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley，纽约。
在根据需要进行的其它方法步骤中，不应参与反应的原料化合物的官能基可以以未保护形式存在或可以例如被上文“保护基”项下所述的一个或多个保护基保护。然后按照本文所述的方法之一完全或部分除去保护基。
在将可获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物的过程中，例如，可使具有C＝Y含义、其中Y为氧的X与任选O-取代的羟基胺反应，得到相应的式(I)的肟或肟醚，其中X为C＝Y且Y为被羟基或烷氧基取代的氮。
可获得的其中R1和/或R2为氢的式(I)化合物可以用其中Z为如上所述的亲核离去基团的式R1-Z或R2-Z的化合物分别烷基化或酰化，从而得到其中R1和/或R2不为氢的式(I)化合物。优选的酰化条件包括使用酸酐和酰氯，在升高的温度下、一般在约+30℃至约+150℃的范围。如果需要，可以使用酸性或碱性催化剂。通过对式(I)的母体化合物进行烷基化可以获得其中R1和/或R2为烷基的式(I)化合物。能够进行这种转化的典型反应条件包括联用强碱如金属氢化物或金属醇化物和式R1-Z或R2-Z的化合物。
在本领域中公知的条件下可以将芳基或杂芳基R或取代基R3、R4、R5或R6之一中存在的其它氨基转化成其它含氮取代基。例如，氮上的烷基化可以使用醛在还原条件下进行。就酰化而言，优选相应的酰氯(Z＝Cl)。备选地，可以使用酸酐，或使用游离酸(Z＝OH)在肽化学中本身公知用于酰胺形成的条件下进行酰化，例如任选在合适的催化剂或共反应剂存在下使用羧基活化剂，如1-羟基苯并三唑。
可以将其中X＝NOH的式(I)化合物烷基化，从而可以得到相应的肟醚。产生这种转化的反应条件包括联用弱碱和烷基化试剂。典型的碱包括金属碳酸盐或碳酸氢盐。
例如，使用在醇中的铁粉或使用其它还原剂将硝基-取代的芳基或杂芳基R或取代基R3、R4、R5或R6之一中的硝基还原成相应的氨基。
在肽化学中本身公知用于酰胺形成的条件下可以使羧基-取代的芳基或杂芳基R或取代基R3、R4、R5或R6之一中的羧基酰胺化，例如任选在合适的催化剂或共反应剂存在下使用相应的胺和羧基活化剂，如1-羟基苯并三唑。
芳基或杂芳基R或取代基R3、R4、R5或R6之一中的溴或碘取代基可以用苯基或苯基衍生物取代，过程如下与合适的苯基硼酸发生Suzuki反应，优选在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺或极性醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在可溶性钯(0)或相关金属催化剂如四-(三苯膦)钯存在下进行。
可以按照本身公知的方式制备具有成盐基团的式(I)化合物的盐。由此可以通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理获得式(I)化合物的酸加成盐。
盐通常可转化成游离化合物，例如通过用合适的碱性试剂，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，一般为碳酸钾或氢氧化钠处理。
应强调与本章中所述转化类似的反应也可以在适当中间体的水平上进行。
本文所述所有方法步骤均可在已知反应条件下、优选在具体描述的那些条件下进行没有或通常有溶剂或稀释剂存在，如所述溶剂或稀释剂优选对所用试剂而言是惰性的且能够溶解它们，没有或有催化剂、缩合剂或中和剂存在，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂、例如H+形式，取决于反应和/或反应剂的类型，在降低、正常或升高温度下，例如-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如在-80至+60℃、在-20至+40℃、在室温或在所用溶剂的沸点下，压力为大气压或在密封容器内，如果合适在压力和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气氛中。
盐可以存在于所有原料化合物和中间体中，条件是它们含有成盐基团。盐还可以在这类化合物的反应过程中存在，条件是反应由此不被破坏。
在所有的反应阶段，可以将出现的异构体混合物分离成其各个异构体，例如非对映体或对映体，或分离成任意异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
本发明还涉及那些方法形式，其中从任意阶段作为中间体可获得的化合物开始并进行缺少的步骤，或在任意阶段中断方法，或在反应条件下形成原料，或使用反应活性衍生物或盐形式的所述原料，或产生可通过本发明方法获得的化合物并进一步在原位处理所述化合物。在优选的实施方案中，从产生以上所述作为优选的、特别作为尤其优选的、主要优选的和/或首要优选的化合物的原料开始。
在优选的实施方案中，按照实施例中所定义的或与之类似的方法和方法步骤制备式(I)化合物。
也可以获得水合物形式的式(I)化合物、包括其盐，或其晶体可以包括例如用于结晶的溶剂，即作为溶剂合物存在。
新原料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，使用能够获得优选的化合物的那些原料且如此选择反应条件。
式(II)、(III)、(IV)和(V)的原料是已知的、商购可得或可以按照本领域中公知的方法或与之类似的方法合成。
药物制剂、方法和用途本发明还涉及包含式(I)化合物作为活性组分且尤其可以用于治疗开始部分所述疾病的药物组合物。尤其优选对温血动物、尤其是人进行肠道给药如鼻、口含、直肠或尤其是口服给药以及胃肠外给药如静脉内、肌内或皮下给药的组合物。这些组合物包括单独的活性组分或优选还包含药学上可接受的载体。活性组分的剂量取决于所治疗的疾病和种属、其年龄、体重和个体情况、个体的药动学数据和给药方式。
本发明尤其涉及包含式(I)化合物、其互变异构体、前体药物或药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及用于预防或尤其是治疗性调节人或动物体的方法中、特别是治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病、尤其是上文所述那些疾病的方法中的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法及式(I)化合物在制备药物制剂中的用途，该药物制剂包含式(I)化合物作为活性成分(活性组分)。
同样优选用于预防或尤其是治疗性调节需要这类治疗的温血动物、尤其是人或商业上有用的哺乳动物的肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病的药物组合物，该组合物包含式(I)的新化合物作为活性组分，其用量对所述疾病而言为预防或尤其是治疗上有活性的。
所述药物组合物包括约1％至约95％活性组分，在优选的实施方案中，单剂量给药剂型包含约20％至约90％的活性组分，在优选的实施方案中，非单剂量类型的剂型包含约5％至约20％的活性组分。例如，单位剂型为包衣片或未包衣片、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它剂型例如为软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散体等。实例为含有约0.05g至约1.0g活性组分的胶囊。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式、例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干法制备。
优选使用活性组分的溶液，以及混悬液或分散体，尤其是等渗水溶液、分散体或混悬液，例如就包含单独活性组分或还含有载体、例如甘露糖醇的冻干组合物而言，可以在使用前配制。药物组合物可以灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，且可以按照本身公知的方式、例如通过常规溶解和冻干法制备。所述溶液或混悬液可以包含增稠剂，一般为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或还包含增溶剂，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)。
在油中的混悬液包含作为油成分的常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油。在这方面，可具体提及脂肪酸酯，其含有作为酸性成分的具有8-22、尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸。这些脂肪酸酯的醇成分至多具有6个碳原子且为单价或多价的，例如为单价、二价或三价的醇，尤其是乙二醇和甘油。作为脂肪酸酯的混合物，尤其有用的是植物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油。
可注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，例如填充入安瓿或小瓶及容器的密封。
合适的载体尤其是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品；和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；还有粘合剂，如淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉；甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要还有崩解剂，如上述淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐如藻酸钠。其它赋形剂尤其为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以具有合适的、任选肠溶的包衣，通过使用特别是可包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或用于制备肠溶包衣的合适的纤维素制品溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。例如，为鉴定目的或表示活性组分的不同剂量可以向片剂或片剂包衣层中加入染料或色素。
口服给药用药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的密封软胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性组分、例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性组分优选溶于或悬浮于合适的液体赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，还可以向其中加入稳定剂和去污剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
适合于直肠给药的药物组合物例如为由活性组分和栓剂基质的组合组成的栓剂。合适的栓剂基质例如为天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
就胃肠外给药而言，尤其合适的是水溶性形式、例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液或含有增稠物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖、且如果需要还有稳定剂的含水注射混悬液。活性组分任选还有赋形剂还可以为冻干物形式且可以在胃肠外给药前通过添加合适的溶剂将其制成溶液。
例如用于胃肠外给药的溶液还可以用作输注溶液。
例如，优选的防腐剂为抗氧化剂如抗坏血酸；或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
本发明还涉及用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病的方法，该方法包括对需要这类治疗的温血动物给予有效对抗所述疾病量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中基团和符号具有上述对式(I)所定义的含义。式(I)化合物可以就此或尤其以药物组合物形式对需要这类治疗的温血动物、例如人预防性或治疗性给予，优选其用量对所述疾病有效。就体重约70kg的个体而言，每日给药剂量约为0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g的本发明化合物。
本发明尤其还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、尤其是认为优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐本身或含有至少一种药学可接受载体的药物制剂形式用于治疗性且还用于预防性调节上文所述疾病中的一种或多种的用途，所述疾病特别是肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病。
用于各情况的药物制剂(药物)的优选剂量、组成和制备如上所述。
下面的实施例用于解释本发明，但不用于限定本发明的范围。
实施例缩写DMSO＝二甲亚砜；THF＝四氢呋喃；DMAP＝N，N-二甲氨基吡啶；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA＝N，N-二异丙基-N-乙胺。
实施例14-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺在室温下将苯甲酰甲基溴(0.1g，0.49mmol)加入到高效搅拌的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.1g，0.4mmol)[A.V.Sergievskii，O.A.Krasnoshek，S.F.Mel′nikova，I.V.Tselinskii，Russian Journal of OrganicChemistry，2002，38，915-917]和碳酸钾(0.172g，1.24mmol)在无水DMF(5ml)中的混悬液中。4小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用盐水反复洗涤有机相。干燥溶剂，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为粗品形式。通过硅胶色谱法获得纯品形式的标题化合物，m.p.202-204℃。
实施例24-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟将4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.083g，0.21mmol，按照实施例1制备)、碳酸氢钠(0.021g，0.25mmol)和盐酸羟胺(0.014g，0.21mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流20小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间，分离有机相，随后干燥并蒸发溶剂，得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为E/Z-混合物，m.p.198-201℃。
实施例3甲基-{4-[1-(4-氨苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基}-胺将4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.10g，0.282mmol，按照实施例1制备)、碳酸钾(0.233g，1.69mmol)和硫酸二甲酯(0.142g，1.12mmol)在丙酮(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。过滤固体，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为无色固体，m.p.210-214℃。
实施例4二甲基-{4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基}-胺将4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.10g，0.282mmol)、碳酸钾(0.60g，4.22mmol)和硫酸二甲酯(0.50g，2.82mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在60℃下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱而得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.120-123℃。
实施例5N-{4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基}-乙酰胺将4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.05g，0.143mmol)、吡啶(0.022g，0.282mmol)、乙酰氯(0.013g，0.169mmol)和催化量的DMAP在DMF(5ml)中的溶液在80℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.202-205℃。
实施例64-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺(0.10g，0.39mmol)、碳酸钾(0.08g，0.58mmol)和4-氯苯甲酰甲基溴(0.11g，0.47mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.191-192℃。
实施例6a4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺在0℃下向4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.10g，0.497mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中依次加入在甲醇中的钠(0.02g，在1ml中0.86mmol)和丙烯腈(0.03g，0.39mmol)。将该混合物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并使所得残余物分配在水与乙酸乙酯之间，随后用硫酸钠干燥有机溶液，得到纯品形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)13.7(s，1H)；7.82(d，1H)；7.60(d，1H)；7.36(m，2H)；7.20(t，1H)；3.67(q，2H)；2.94(t，2H)。
实施例74-(1-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺向4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.10g，0.497mmol)的溶液中加入碳酸钾(0.172g，1.24mmol)和碘甲氧基苯(0.128g，0.546mmol)。将该混合物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并使所得残余物分配在水与乙酸乙酯之间，随后用硫酸钠干燥有机溶液并对残余物进行色谱处理，得到标题化合物，为无色固体，m.p.171-173℃。
实施例84-[1-(4-氟苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺向4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.10g，0.497mmol)的溶液中加入碳酸钾(0.172g，1.24mmol)，随后加入4-氟苯酚(0.0557g，0.497mmol)和二碘甲烷(0.133g，0.497mmol)。将该混合物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并使所得残余物分配在水与乙酸乙酯之间，随后用硫酸钠干燥有机溶液并对残余物进行色谱处理，得到标题化合物，为无色固体，m.p.155-158℃。
实施例94-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-胺(0.052g，0.181mmol)、碳酸钾(0.062g，0.452mmol)和4-氯苯甲酰甲基溴(0.047g，0.199mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为未确定熔点的吸湿性固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)8.14(d，2H)；7.87(m，2H)；7.41(m，2H)；7.32(d，2H)；7.29(t，1H)；6.37(s，2H)；3.63(m，2H)；3.61(s，3H)；2.76(t，2H)。
实施例9a4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-甲氢基羰基乙基)-胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺(0.05g，实施例6a)在用盐酸饱和的甲醇(5ml)中的溶液在回流下加热40分钟。加入一滴水后，继续回流2小时。使用碳酸氢钠中和该混合物，然后使用乙酸乙酯反复萃取。干燥合并的有机萃取液并在减压下蒸发至干。与己烷一起研磨并过滤，得到纯品形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)13.8(s，1H)；7.80(m，1H)；7.59(m，1H)；7.32(m，2H)；7.03(m，1H)；3.63(m，2H)；3.61(s，3H)；2.76(t，2H)。
实施例104-[1-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺(0.15g，0.59mmol，实施例6a)、碳酸钾(0.325g，2.36mmol)、二碘甲烷(0.16g，0.59mmol)和3，4-二甲基苯酚(0.072g，0.59mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.132-135℃。
实施例114-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(3-羟基丙基)-胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(3-羟基丙基)-胺(0.70g，0.27mmol)、碳酸钾(0.472g，3.42mmol)和4-氯苯甲酰甲基溴(0.069g，0.29mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.166-169℃。
实施例11a4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(3-羟基丙基)-胺在0℃下将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺(0.272g，0.947mmol，实施例6a)在THF(5ml)中的溶液滴加到高效搅拌的LiAlH4(0.054g，1.42mmol)在THF(5ml)中的混悬液中。在室温下搅拌16小时后，通过小心添加饱和硫酸钠水溶液使混合物猝灭。过滤该混悬液并将滤液蒸发至干。通过添加己烷进行结晶，得到纯品形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)13.6(s，1H)；7.66(m，2H)；7.31(m，2H)；6.92(t，1H)；4.61(m，1H)；3.51(m，2H)；3.39(m，2H)；1.81(m，2H)。
实施例12E-1-[2-(4-氨基呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-丁-3-烯-2-酮将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.275g，1.37mmol)、碳酸钾(0.472g，3.42mmol)和1-氯-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.297g，1.64mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为淡黄色固体，m.p.176-180℃。
实施例12a1-氯-4-苯基-丁-3-烯-2-酮将1-氯-3-(三苯基亚膦基(phosphanylidene))-丙烷-2-酮(2.8g，7.9mmol)和新近蒸馏的苯甲醛(0.7g，6.6mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在回流下加热20分钟。蒸发至干，得到含有标题化合物的混合物，其不经纯化用于随后的步骤。
实施例12b1-氯-3-(三苯基亚膦基)-丙烷-2-酮将三苯膦(10.0g，38.1mmol)和1，3-二氯丙酮(4.84g，38.1mmol)在THF(20ml)中的混合物在回流下加热4小时。在冷却时，过滤所得沉淀，用THF洗涤并干燥。向高效搅拌的在甲醇(20ml)中的沉淀中加入20％碳酸钠水溶液(2.02g，19mmol)，随后再加入水。过滤所得产物并干燥，得到纯产物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)7.61(m，15H)；4.07(2s，各0.5H)；3.98(s，2H)。
实施例134-[1-(4-氨基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-羧基乙基)-胺将4-[1-(4-乙酰氨基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺(0.061g)在盐酸水溶液(5ml，浓HCl)中的溶液在回流下加热2小时。用水稀释该混合物并通过添加碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并将所得滤液蒸发至干，得到纯品形式的标题化合物，m.p.174-177℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)12.40(s，1H)；7.84(m，4H)；7.38(m，3H)；6.65(m，2H)；6.28(S，2H)；6.17(s，2H)；3.57(m，2H)；2.66(t，2H)。
实施例144-[1-(3-氨基-4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺向搅拌的4-[1-(4-氯-3-硝基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.07g，0.175mmol)在乙醇(6ml)和水(1ml)中的溶液中加入两滴浓盐酸和铁粉(0.1g，17.5mmol)。将该反应混合物在80℃下加热8小时。过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。通过用乙酸乙酯萃取及硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，为无色固体，m.p.228-230℃。
实施例14a4-[1-(4-氯-3-硝基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺将4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(0.228g，1.14mmol)、碳酸钾(0.40g，2.85mmol)和4-氯-3-硝基苯甲酰甲基溴(0.35g，1.25mmol)在DMF(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液并使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱，得到标题化合物，为固体，m.p.198-200℃。(也将该化合物列在表1中作为实施例66)实施例154-[1-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺将4-[1-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(0.10g，0.27mmol)、DIPEA和甲氧基甲基氯在无水DMF中的混合物在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为无色纯固体，m.p.190℃。
实施例15a4-[1-(3-甲氢基-4-羟基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-胺向4-[1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(1.00g)在THF(20ml)中的溶液中加入披钯碳(10％，0.2g)。将该混合物在氢气氛中搅拌1小时。过滤催化剂并将滤液蒸发至干，得到标题化合物，为纯形式，m.p.265℃。(也将该化合物列在表1中作为实施例74)按照与实施例1-15类似的方式制备下列化合物表1






表2

表3
表4 制备下列来自WO 03/066629的化合物以便比较与上文所述实施例类似的活性表5 用于测试本发明化合物的一般方法
实施例121细胞培养物和细胞系在含有5％或10％胎牛血清、0.05mM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素50μg/ml的RPMI-1640组织培养基(完全培养基)(Sigma，Buchs，瑞士)中培养细胞系。一般生长条件为37℃和7.5％CO2。
使用下列小鼠细胞系(EGFP转染或不转染)A20.2J(ATCCTIB-208)、MC57G(ATCCCRL-2295)。
使用下列人细胞系(EGFP转染或不转染)HeLa(ATCCCCL-2)、KB(ATCCCCL-17)、MCF7(ATCCHTB-22)、SK-BR-3(ATCCHTB-30)、SK-Mel 1(ATCCHTB-67)、SK-Mel 28(ATCCHTB-72)、PC-3(ATCCCRL-1435)、SW 480(ATCCCCL-228)、NCI-H460(ATCCHTB-177)、NCI-H1792(ATCCCRL-5895)、HT1080(ATCCCCL-21)、Jurkat(ATCCTIB-152)、Ramos(ATCCCRL-1596)、Raji(ATCCCCL-86)、H9(ATCCHTB-176)、Hut78(ATCCTIB-161)、K562(ATCCCCL 243)、HL-60(ATCCCCL 240)、U-87MG(ATCCHTB-14)、HepG2(ATCCHB-8065)、U-2 OS(ATCCHTB-96)、Saos-2(ATCCHTB-85)、U937(ATCCCRL 1593)、Hs 578T(ATCCHTB 126)、HBL-100(ATCCHTB 124)、Molt-4(ATCCCRL 1582)。
实施例122初步筛选方案所有操作均在无菌条件下进行。分别在商购可得的适合于组织培养技术的96或384孔平底透明微量滴定板(Greiner，德国)中进行试验。在处理前24小时将确定数量的EGFP转染的贴壁测试细胞(96孔平板104-105，384孔平板1500-2*104)平板接种75μl(96孔平板)或60μl(384孔平板)完全培养基/孔中，以便确保适当的细胞铺展。为了该目的，使用蠕动泵(例如Thermo-Labsystems的Multidrop，芬兰)或另一种合适的装置。按照相同步骤、但在处理前1小时平板接种混悬液中的细胞。在接种与处理或添加化合物之间，将细胞在37℃下和7.5％CO2中孵育。随后使用合适的装置(例如液体操作系统、多通道移液管等)以确定浓度(40-80μM，在25μl(96孔平板)或20μl(384孔平板)含有最大4％DMSO的完全培养基中)加入待研究化合物，使得在测试孔中的终浓度为10-20μM在最大1％DMSO中的化合物。
在将化合物添加到细胞中后，立即使用荧光微量滴定板读出器测定零时荧光值(t＝0小时)，以便能够标化荧光活性。此后，将测试平板在37℃下和7.5％CO2中进一步孵育总计48小时，仅短暂取出以便分别在8小时、24小时和48小时时测定。
实施例123初步筛选的测定和定量通过使用安装有在485nm/520nm处激发/发射的滤光片对的BMGFluostar微量平板荧光读出器测定化合物处理的测试细胞相对于对照细胞和用标准药物处理的细胞的EGFP相对荧光活性。使用时间分辨测定方式检测最佳信噪比，延迟20μs、积分时间1ms。按照如下方式调整增益，使得对照细胞产生的荧光活性为最大值的90％。在t＝0小时、8小时、24小时和48小时时测定相对荧光活性进行动力学测定。相对于不同的细胞数量和测试化合物/平板-孔的不同旋光性对原始荧光活性各自标化，将来自t＝8小时、24小时和48小时的各值除以t＝0小时的值，得到E(8)、E(24)和E(48)值。随后通过形成乘积E(8)*E(24)*E(48)的倒数(Q-值)进一步处理E(x)值，对化合物的编程性细胞死亡/坏死活性而言得到的数值＞1，而对化合物的增殖活性而言得到的数值＜1。对照组(未处理的)表现出的值近似为1。将产生Q值＞2的化合物视为在编程性细胞死亡/坏死活性方面是相关的并随后在二级筛选方案中进一步测试。
实施例124二级筛选方案所有操作均在无菌条件下进行。试验分别如下进行就贴壁细胞而言，在商购可得的24孔平底组织培养平板(Greiner，德国)中进行，而就悬浮细胞而言，在1.4ml聚丙烯试管(P-管)(Matrix，UK)中进行。
贴壁测试细胞在处理前24小时，将0.5ml完全培养基中的2*104-4*104EGFP转染的细胞平板固定。在t＝0时，除去培养基并加入450μl新的完全培养基。随后加入50μl完全培养基，该培养基含有最大5％DMSO中的测试化合物，分别得到测试化合物终浓度为20μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。在48小时孵育后，收集细胞并用荧光活化细胞扫描装置(FACSCaliburTM，BD Biosciences)按照标准步骤进行分析。
悬浮细胞将将450μl完全培养基中的105个测试细胞吸移至P-管。立即加入含有化合物的50μl完全培养基(参见贴壁细胞)。孵育48小时后，直接用FACSCaliburTM分析测试细胞。
实施例125二级筛选的定量通过用FACSCaliburTM监测FL1中的EGFP荧光活性，能够在同一细胞群中区分增殖细胞、编程性细胞死亡细胞和坏死细胞。增殖细胞表现出高GFP荧光活性，编程性细胞死亡细胞群表现出中等荧光活性，而坏死细胞表现出与对照转染(mock-transfected)细胞相当的残余荧光活性。在CeIIQuest软件(BD Biosciences)中，在直方图中确定三个区M1包括增殖细胞；M2包括编程性细胞死亡细胞群；和M3包括坏死细胞群。作为读出值，表示出属于M1、M2或M3细胞的相对丰度。将诱导M2值＞50％且M3值＜30％的化合物视为相关并在三级/高级筛选方案中进一步测试和表征。
实施例126三级筛选方案A)Hoechst 33342核染色本试验在96孔组织培养平板中进行。在80μl完全培养基中接种适当数量的细胞(贴壁细胞3-5*103；悬浮细胞8-10*103)。将贴壁细胞孵育24小时以适当展开，此后添加测试化合物，同时在接种后立即用测试化合物处理悬浮细胞。加入在含有最大5％DMSO的20μl完全培养基中的测试化合物。试验物中化合物的终浓度分别为10μM、3μM、1μM和0.3μM。在培养条件下孵育24小时或48小时后，向各孔中加入含2-5μg/ml Hoechst33342染料(Sigma B-2261)的10μl培养基。然后将试验平板进一步孵育30分钟，随后用标准反转式荧光显微镜进行分析。
读数可用于确定编程性细胞死亡核的级分以及其它作为处理的函数的对编程性细胞死亡而言为特异性的形态学标准。将结果示于表6。使用下列评分0涉及无活性；1涉及包括小于70％细胞的弱活性；评分2涉及包括多于70％细胞的强活性。
表6Hoechst 33342核染色
B)MTS增殖试验该试验在96孔组织培养平板中进行。在化合物处理前24小时在80μl完全培养基中接种细胞(范围1.5*103-104)。加入在含有最大5％DMSO的20μl完全培养基中的测试化合物。试验物中化合物的终浓度分别为10μM、3μM、1μM和0.3μM。在培养条件下将试验平板孵育72小时。按照制造商的方案(Promega G1111)制备MTS试剂。向各孔中加入20μl MTS试剂，将试验平板快速旋转并在培养条件下再孵育3小时。随后将平板短时振摇并使用微量平板-读出器在492nm处测定吸收度。通过图解分析法测定IC50值并将它们以μM浓度形式示于表7。
表7MTS增殖试验
C)膜联蛋白V/7-AAD染色在化合物处理前24小时将贴壁细胞(1-2*105)接种入24孔组织培养平板。在处理前即刻将悬浮细胞吸移入P-管。加入测试化合物，使终浓度为10μM。24小时处理后，收集细胞(就贴壁细胞而言，通过胰蛋白酶消化)并转入FACS管(BD Biosciences)。在离心和除去上清液后，加入含有膜联蛋白V-GST(10μg)的100μl完全培养基，混合并在4℃下孵育30分钟。随后用培养基将细胞洗涤一次并在4℃下与在培养基中按1∶500稀释的100μl抗-GST Alexa 488(Molecular Probes A-11131)一起孵育30分钟。然后将细胞洗涤一次并用在250μl培养基中的1μg/ml 7-氨基放线菌素D(7-AAD)(Molecular Probes A-1310)染色，用FACSCaliburTM分析。在FL1中测定膜联蛋白V，而在FL3中测定7-AAD。
D)细胞周期分布的PI染色将1-2*105个细胞接种入24孔组织培养平板并在添加化合物前孵育24小时。加入化合物24小时，使终浓度为3μM或10μM。通过胰蛋白酶消化收集贴壁细胞。通过添加2份100％冰冷乙醇固定细胞混悬液，同时涡旋。然后在-20℃下将样品储存＞2小时。随后用PBS将细胞洗涤一次并重新悬浮于含有50g/ml PI(Calbiochem#537059)的250μl PBS中，然后将样品在37℃下孵育30分钟，随后用FACSCaliburTM分析，监测FL2上的线性PI荧光活性。读数能够检测测试化合物对细胞周期的可能的直接或间接影响。可以发生如下情况a)产生表示DNA断裂的subG1峰；b)G2M期中受到抑制的细胞群增加。就两种情况而言，如果弱，则评分为1，如果强，则评分为2。0表示无事件发生。在表8中显示出几种测试化合物的影响。
表8细胞周期分布的PI染色
E)BrdU掺入(增殖)在处理前24小时将贴壁细胞以2-4*104个细胞/孔/ml接种入24孔组织培养平板。将悬浮细胞以2*105个细胞/ml/孔接种入24孔平板。加入化合物，使终浓度分别为3μM和10μM。随后加入10μM终浓度的BrdU(Molecular Probes#；B-23151)并将平板孵育48小时。在孵育后，按照标准步骤处理细胞。使用抗-溴脱氧尿苷Mab PRB-1 Alexa Fluor 660缀合物(Molecular Probes#；A-21306)检测掺入的BrdU。用FACSCaliburTM通过检测FL3上的荧光活性进行分析。读数反映出作为增殖标志的DNA合成。
F)胱天蛋白酶依赖性通过结合化合物处理与pan-胱天蛋白酶抑制剂zVAD或其对照肽zFA(ICN Pharmaceuticals#；分别为FK009和FK029)评价胱天蛋白酶依赖性。两种肽均以20uM浓度使用。就胱天蛋白酶依赖性而言，应检测到所有编程性细胞死亡试验中具体读数的明显抑制。通过比较经zVAD和zFA处理样品的读数与化合物对照的读数，能够检测胱天蛋白酶resp.半胱氨酸蛋白酶的依赖性。就zVAD而非zFA产生的抑制而言，明显可见明确的胱天蛋白酶依赖性。zVAD以及zFA产生的抑制作用提示在编程性细胞死亡级联中涉及半胱氨酸蛋白酶。表9中显示了通过Hoechst 33342染色显示的核断裂的蛋白质依赖性。
实施例127软胶囊如下制备5000粒软明胶胶囊，各自包含0.05g上述实施例中所述式(I)化合物之一作为活性组分将250g粉碎的活性组分悬浮于2升Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并在湿法粉碎机中研磨至获得约1-3μm的颗粒大小。然后使用胶囊填充机将各份0.419g的混合物引入软明胶胶囊。
权利要求
1.式(I)化合物及其盐 其中R表示芳基或杂芳基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、甲酰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；或基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选取代的氨基、烷氧基和芳氧基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-低级烷氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6与苯基环上的原子一起形成5或6元碳环或杂环。
2.权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R表示芳基或杂芳基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；或基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮、氧；R1和R2彼此独立地表示氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、氰基烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基或低级烷基羰基，其中低级烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自芳基、任选取代的氨基、烷氧基和芳氧基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷氧基-低级烷基、杂环基、杂环基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基；羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环烷氧基、环烷基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、杂环基氧基、杂环基-低级烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基-低级烷氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6与苯基环上的原子一起形成5或6元碳环或杂环。
3.权利要求2的式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示氧；或基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；R1和R2彼此独立地表示氢、低级烷基羰基或任选取代的苯基羰基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基；氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中在每种情况中，氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基氨基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素或硝基；或R3与R4、R4与R5或R5与R6共同表示亚甲二氧基。
4.权利要求2的式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；R1和R2彼此独立地表示氢或低级烷基羰基；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素或硝基。
5.权利要求2的化合物，选自4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺；4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺肟；4-(1-苯甲酰甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-(1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟；4-[1-(4-苯基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺肟甲基醚；和4-[1-(2，4-二氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并异噁唑基，任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；卤代-低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基-低级烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基-低级烷基；任选取代的链烯基；任选取代的炔基；羟基；低级烷氧基；任选取代的链烯氧基；任选取代的炔氧基；环烷氧基；卤代-低级烷氧基；环烷基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-低级烷氧基；任选取代的苯氧基；任选取代的苯基-低级烷氧基；任选取代的杂芳氧基；任选取代的杂芳基-低级烷氧基；氨磺酰氧基；氨甲酰基氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基羰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基羰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；氨基磺酰基氨基，其中两个氨基各自任选被烷基、链烯基、炔基或烷氧基-低级烷基取代；杂环基磺酰基氨基，其中杂环基通过氮原子结合；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基，其中烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自任选取代的苯基、胍基、卤素、氰基、烷氧基、任选取代的苯氧基、烷基巯基和任选取代的氨基；低级链烯基羰基氨基，其中链烯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代低级烷基、任选取代的苯基、卤素、氰基、烷氧基和任选取代的氨基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷基氨基，其中氮原子未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-低级烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基-低级烷基和低级烷基羰基，或其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、环烷基羰基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂芳基羰基、杂环基羰基；羧基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基、任选取代的苯基-低级烷氧基羰基、氰基、低级烷基巯基、任选取代的苯基巯基、低级烷基亚磺酰基、卤代-低级烷基亚磺酰基、任选取代的苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、芳烷基磺酰基、卤素和硝基；且其中两个相邻取代基与芳基或杂芳基的原子一起可以形成5或6元碳环或杂环；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；R1表示氰基烷基；R2表示氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素或硝基。
7.权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R、X和R2-R6如权利要求6中所定义；且R1表示羟基烷基。
8.权利要求1的式(I)化合物及其盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；X表示氧；基团C＝Y，其中Y表示被羟基或烷氧基取代的氮或氧；或基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
9.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基或哒嗪基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
10.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氨上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
11.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基、噻吩基、吡啶基或哒嗪基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；甲酰基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基或哒嗪基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示基团C＝Y，其中Y表示被羟基或低级烷氧基取代的氮或氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
12.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；甲酰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R2、R3和R6表示氢；R4和R5彼此独立地表示氢、低级烷基或低级烷氧基；或R4和R5共同表示亚甲二氧基。
13.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R和R1-R6如权利要求12中所定义且X表示被烷氧基取代的氮。
14.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；卤代-低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；苯基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；低级烷基羰基氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基；羧基；低级烷氧基羰基；甲酰基；氰基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
15.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示氧；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
16.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示苯基或吡啶基，其中苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基；低级烷氧基-低级烷基；酰氧基-低级烷基；羟基；低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；氨基；单烷基氨基；二烷基氨基；低级烷氧基羰基氨基；低级烷基羰基氨基；取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；卤素；和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；且其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X表示被烷氧基取代的氮；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
17.权利要求8的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R表示任选被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基；氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基；低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；且其中两个相邻的取代基为亚甲二氧基；X表示基团-CO-CH＝CH-，其中C＝C键与R连接；R1表示氰基-低级烷基；R2、R3、R4、R5和R6表示氢。
18.权利要求8的化合物，选自4-[1-(4-氯苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(4-溴苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-氨基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(3，4-二甲基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(4-乙基苯甲酰甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；4-[1-(6-氯-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基-N-(2-氰基乙基)-胺；和4-[1-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺；及其药学上可接受的盐。
19.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中A)用式(III)的烷基化试剂将式(II)化合物或官能基呈被保护形式的其衍生物和/或其盐烷基化，其中式(II)为 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义；其中式(III)为R-X-CH2-Z(III)其中R如对式(I)所定义，X为CO或-CO-CH＝CH-且Z为亲核离去基团；或B)用其中Z1和Z2为离去基团的式Z1-CH2-Z2(IV)的二卤代甲烷型化合物和其中R如对式(I)所定义且X为氧的式R-XH(V)化合物的混合物将式(II)化合物或官能基呈被保护形式的其衍生物和/或其盐烷基化，其中在式(II)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义；除去式(I)化合物的被保护衍生物中的任何保护基；且如果需要，将可获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；将式(I)的游离化合物转化成盐；将可获得的式(I)化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐；和/或将式(I)的异构体化合物混合物分离为各异构体。
20.药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求1的式(I)化合物、这类化合物的前体药物或药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、移植相关性病理情况和/或变性疾病的药物组合物中的用途。
22.权利要求21的权利要求1的式(I)化合物或这类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗实体肿瘤性疾病的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及用作药物的式(I)化合物，其中R表示芳基或杂芳基，X为氧、羰基、羰基的肟衍生物或α，β－不饱和羰基，且取代基R
文档编号C07D413/14GK1812986SQ200480017760
公开日2006年8月2日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月23日
发明者M·埃贝勒, F·巴赫曼, A·斯特雷贝尔, S·罗伊, S·斯里瓦斯塔瓦, G·萨哈 申请人:巴斯利尔药物股份公司