芳基稠合氮杂多环化合物的制作方法

专利名称：芳基稠合氮杂多环化合物的制作方法
本申请为申请日是1998年11月13日，申请号是98812819.5，发明名称为“芳基稠合氮杂多环化合物”的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及由下式I更具体定义的芳基稠合氮杂多环化合物。式I化合物与神经元的烟碱性乙酰胆碱特异受体部位结合并用于修饰胆碱能功能。这类化合物用于治疗肠炎疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和节段性回肠炎)、过敏性肠综合症、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、识别功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、渐进性肌上麻痹、化学制剂依赖性和成瘾症(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾)、头痛、中风、外部脑损伤(TBI)、强迫-观念与行为的病、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识别衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)和图雷特综合征。
本发明化合物也可与抗抑郁药例如三环抗抑郁药或抑制血清素重摄取的抗抑郁药(SRI)结合使用，以治疗与AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病或外部脑损伤(TBI)有关的识别衰退和抑郁症；与蝇蕈碱兴奋剂结合使用以刺激用于治疗例如ALS、识别功能障碍、与年龄有关的识别衰退、AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI的中心蝇蕈碱性和烟碱性受体，；与神经营养性因子例如NGF结合使用以增强用于治疗例如ALS、识别功能障碍、与年龄有关的识别衰退、AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI的胆碱能至最大；或与减缓或阻止AD的制剂例如识别增强子、淀粉样聚集抑制剂、分泌霉(secretase)抑制剂、τ激酶抑制剂、神经元消炎药和雌激素类治疗药结合起来使用。
1997年11月4日申请的美国专利申请08/963852涉及了与神经元烟碱性受体部位结合的其他化合物。上述申请是本申请人共同拥有的，引入本文作为参考。
本发明涉及式(I)芳基稠合氮杂多环化合物 R1代表氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基，其中q代表0、1或2的数，(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基、杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫，和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2是不存在的或X2代表(C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1-3个碳原子可任选地被氧、氮或硫原子取代，其条件是，任何2个这类杂原子必须被至少2个碳原子分开，和其中(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的任何烷基部分可任选地被2-7个氟原子取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3)烷基-中的每个烷基部分的一个碳原子可任选地被氧、氮或硫原子取代，和其中上述芳基和杂芳基中的每一个基团具体可任选地被一个或多个取代基取代，优选地被0-2个取代基取代，该取代基独立地选自任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13。
或R2和R3和与其连接的碳原子一起形成4-7元单环、或10-14元二环、可饱和或不饱和的碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子和式I所示非苯并环部分的所述二环的1-5个碳原子可任选地和独立地被氮、氧或硫取代，而且其中所述单环和二环可任选地被一个或多个取代基取代，优选地对单环而言被0-2个取代基取代，对二环而言被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，并且其中任一烷基部分可任选地被1-7个氟原子；硝基、氧、氰基、卤素、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13取代；每个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或R5和R6、或R7和R8和与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环、或其中环硫被亚砜或砜取代的硫代吗啉环；和每个X独立地代表(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3必须不是氢，和(b)当R2和R3代表氢时，R1不可能是甲基或氢；和这类化合物的可药用盐。
R2和R3分别可以是杂芳基的实例如下噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基团 其中R9和R18中的一个代表氢或(C1-C6)烷基，而另一个是接到式I苯并环的键。
本发明化合物的实例是式I化合物，和其可药用盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自下列基团的二环体系
其中R10和R17独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，并且其中任一烷基部分可任选地被1-7个氟原子取代；被硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、、[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、苯基和单环杂芳基取代，其中所述杂芳基的定义如上述式I化合物定义中定义的R2和R3；本发明的其他实施方式涉及式I化合物和其可药用盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自下列基团的二环或三环
其中R10和R17的定义如上，m代表0、1或2，并且其中环A的一个碳原子可任选地被氧或-N(C1-C6)烷基取代。
本发明的其他实施方式涉及式I化合物和其可药用盐，其中R2和R3都不通过氧原子与式I苯并环连接。
本发明的其他实施方式涉及式I化合物，其中R1不代表甲基。
式I具体化合物的实例如下6-甲基-5，7-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；5，7-二甲基-6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；5，7-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈盐酸盐；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈盐酸盐；5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈盐酸盐；4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；5-氧代-7-甲基-6-氧代-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；
5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈盐酸盐；4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐；6-甲基-5-硫代-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；7-二甲基氨基-5-硫代-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；6，7-二氧杂-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，9-三烯盐酸盐；和5，8-二甲基-6，7-二氧杂-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，9-三烯盐酸盐。
本发明也涉及下式的化合物 其中P代表氢、甲基、COOR16，其中R16代表(C1-C6)烷基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6如上述式I的定义；-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素原子取代，优选地被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔-丁氧基羰基(t-Boc)；和R14和R15独立地选自氢、任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基；-C(＝O)(C1-C6)烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-O(C1-C6)烷基或卤素；只是当P是氢或甲基时，R14和R15不能都是氢。这类化合物用作合成式I化合物的中间体。
除非另有说明，本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”包括直链、支链或环状的，可包括直链和环烷基部分以及支链和环状部分。
本文使用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”，其中“烷基”的定义如上所述。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有2个可结合位点的烷基(即-烷基-)，其中“烷基”的定义如上所述。
除非另有说明，本文使用的术语“一个或多个取代基”是指基于可结合部位的一个至最大数目的取代基。
本文使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制这类疾病的发展、或预防对其进行这类治疗的疾病、或这类疾病的一种或多种症状。本文使用的术语“治疗”是指治疗的行为，正如上文刚刚定义的“治疗”。
式I化合物可具有旋光中心，因此，可存在不同的对映体构型。本发明包括这类式I化合物的所有的对映体、非对映体、和立体异构体、以及外消旋物和它们的混合物。
本发明也涉及所有放射性标记形式的式I化合物。优选的式I放射性标记化合物是其放射性标记选自3H、11C、14C、15F、123I和125I的那些化合物。这类放射性标记化合物在代谢药物动力学研究和动物和人体的结合测定中用作研究和诊断工具。
本发明也涉及用于哺乳动物(包括人)降低烟碱成瘾或有助于停止或减少使用烟草的药物组合物，包括一定量的能有效于降低烟碱成瘾或有助于停止或减少使用烟草的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明也涉及哺乳动物(包括人)降低烟碱成瘾或有助于停止或减少使用烟草的方法，包括向所述哺乳动物给药一定量的有效于降低烟碱成瘾或有助于停止或减少使用烟草的式I化合物，或其可药用盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物选自下列疾病的方法肠炎疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和节段性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、识别功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、渐进性肌上麻痹、化学制剂依赖性和成瘾症(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因的依赖性或成瘾)、头痛、中风、外部脑损伤(TBI)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识别衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)和图雷特综合征，包括向需要进行这类治疗的哺乳动物给药一定量的有效于治疗这类疾病的式I化合物和其可药用盐。
本发明也涉及治疗选自下列疾病的药物组合物肠炎疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和节段性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、识别功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、渐进性肌上麻痹、化学制剂依赖性和成瘾症(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因的依赖性或成瘾)、头痛、中风、外部脑损伤(TBI)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识别衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)和图雷特综合征，包括一定量的式I化合物，或其可药用盐和可药用载体。
本发明也涉及用于哺乳动物降低烟碱瘾或有助于停止或减少使用烟草的方法，包括向所述哺乳动物给药以一定量的有效于降低烟碱瘾或有助于停止或减少使用烟草的包括一定量下式化合物的化合物， 或其可药用盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物中的选自下列疾病的方法，所述疾病选自肠炎疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和节段性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、识别功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、渐进性肌上麻痹、化学制剂依赖性和成瘾症(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因的依赖性或成瘾)、头痛、中风、外部脑损伤(TBI)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识别衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)和图雷特综合征，包括向需要这类治疗的哺乳动物给药以一定量的有效于治疗这类疾病的下式化合物 或其可药用盐。
本发明也涉及式I化合物的可药用的酸加成盐。式I化合物可药用酸加成盐的实例是盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。
除非另有说明，在反应方案和下列讨论中的R1-R18、m和P，和式I的结构的定义如上所述。
方案1
方案2
续方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
续方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
反应方案1-10说明了合成式I化合物的方法。
参见反应方案1，在吡啶的存在下将式III起始原料与三氟乙酸酐反应形成式IV化合物。反应通常在二氯甲烷中在约0℃至室温下进行。
然后按下列方法将式IV化合物转化成式IIA的二硝基衍生物。在氯化烃溶剂例如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷的存在下，向4当量或以上的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和2-3当量的硝酸的混合物中加入式IV化合物。使得到的混合物反应约5-24小时。通常上述反应都是在约-78-0℃的温度下进行约2小时，然后温热至室温一段时间。
采用本领域熟练技术人员周知的方法还原式IIA化合物获得式IIB化合物。还原可例如采用氢和钯催化剂例如氢氧化钯并在甲醇中约室温下进行反应而实施。
参见反应方案2，首先使式IIA化合物通过与碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐反应，然后使上述反应的离析产物与二碳酸二叔丁酯反应，将式IIA化合物转化成对应的化合物，其中三氟乙酰保护基团被t-Boc保护基团取代(VIA)。与碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐的反应通常在乙醇、二噁烷或四氢呋喃(THF)中在约室温至约70℃的温度范围内，优选在约70℃下进行约1-24小时。与二碳酸二叔丁酯进行上述反应后的离析、未保护胺或这类胺的酸加成盐的反应优选在溶剂例如THF、二噁烷或二氯甲烷中在约0℃至室温的温度范围内进行。该反应可以在碱的存在下进行，也可以不在碱的存在下进行。如果反应物是胺盐，那么优选使用碱。采用上述将式IIA二硝基化合物转变成对应式IIB二氨基化合物的步骤可将产生的式VIA化合物转化成对应的式VIB的二氨基衍生物。
可通常使式VIB化合物与式XXIIA化合物反应而实施式VIB化合物向所需式VII化合物的转化 其中R10代表氢、任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、芳基-(C0-C3)烷基，其中所述芳基选自苯基和萘基，或杂芳基-(C0-C3)烷基，其中所述杂芳基选自5-7元含1-4个杂原子的芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫，和其中上述芳基和杂芳基的每个基团都可任选地被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基和氰基。用于反应的优选溶剂是乙醇∶乙酸之比为10∶1的混合物。反应温度在约40-100℃的范围内。优选约60℃。其他合适的溶剂包括乙酸、乙醇和异丙醇。
用式VIB制备式VII化合物的其他方法公开于Segelstein等人，Tetrahedron Lett，1993，34，1897中。
除去式VII化合物中的t-Boc保护基团产生相应的式IA化合物。可采用本领域熟练技术人员所周知的方法除去保护基团。例如，可用无水酸例如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、或三氟乙酸，优选是盐酸在乙酸乙酯中在约0-100℃，优选约室温至70℃的温度下处理式VII化合物约1-24小时。
通常将式VII化合物与式R17Z化合物反应使其转化成相应的式IB化合物，其中R17的定义与上述R10的定义一样，Z是离去基团例如卤素或磺酸盐(例如氯、溴、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)，反应是在碱例如碱金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾的存在下，在极性溶剂例如水、二甲基亚砜(DMSO)、THF或DMF，优选DMSO和水的混合物中进行的，然后如上所述除去保护基团。与R17Z的反应通常是在约室温至100℃的温度范围内，优选在约50℃进行约5小时。
反应方案3说明了用式VIA化合物制备式IB化合物的其他方法。该方法是制备式IB化合物的优选方法，其中R17是大基团例如含芳基或杂芳基的基团，或当R17不能连接时，如反应方案2所述，采用烷基化或芳基取代方法。参见反应方案3，在极性溶剂例如THF、DMF或DMSO，优选THF中在约室温至100℃的温度范围内，优选在回流温度下使式VIA化合物与适当的式R17NH2化合物反应约4-18小时。然后采用本领域熟练技术人员所周知的方法通过将硝基还原成氨基而将产生的式XXIII化合物转化成相应的式XXIV化合物。这类方法涉及上述在反应方案1中将式IIA化合物转化成式IIB化合物的方法，并在实施例12B和18B中举例说明。闭合咪唑环形成相应的式XXV化合物可按如上所述将式VIB化合物转化成式VII化合物的方法将上述反应的式XXIV化合物与式XXIIA化合物反应而进行
其中R10的定义如上所述。
除去式XXV化合物的保护基团产生相应的式IB化合物。这可以通过本领域熟练技术人员所周知的方法实现，例如上述用于由相应的式VII化合物形成式IA化合物。
反应方案4说明了制备式IC化合物的方法，其中R10和R17的定义如上所述。参见反应方案4，将式VIB化合物与下式化合物(亚硫酸氢钠乙烷二酮加成物)反应， 反应是在水或其他极性溶剂例如THF、DMF或DMSO，优选是在水和水混溶的溶剂例如THF的存在下进行1-4小时。反应温度可在约40-100℃的范围内，优选在约回流温度下。
另外，可使式VIB化合物与下式化合物反应(双缩合反应)， 反应是在极性溶剂例如THF、水或乙酸，优选水和THF混合物中进行。反应通常是在约40-100℃，优选回流温度下进行约2-4小时。
采用上述将式VII化合物转化成式IA中之一的方法，将上述任一反应中形成的化合物脱保护可形成所需的式IC喹喔啉(quinoxoline)。
反应方案5说明了式I化合物的制备方法，其中R2和R3与和其连接的苯并环一起形成苯并噁唑环体系。这类化合物(其中R1代表氢)与化学式IE一样描述于反应方案5中。参见反应方案5，将式XXII化合物(其中Y代表硝基、卤素、三氟甲磺酸盐或重氮盐)与乙酸钾或其他碱金属或碱土金属羧酸盐反应，反应是在溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)、DMF或乙腈，优选DMSO下进行的。该反应通常进行约12-24小时。合适的反应温度为约70-140℃。大约100℃是优选的。
上述反应产生式VIII化合物，然后通过下列步骤可将它们转变成具有式IE的所需化合物。首先，在甲醇中在约0-70℃，优选在室温下使式VIII化合物与氢和钯或铂催化剂例如氢氧化钯发生还原反应形成对应的氨基衍生物。然后将该反应产物与式R10COCl的乙酰氯或式(R10CO)2O的酸酐(其中R10代表(C1-C6)烷基)或式R10C(OC2H5)3的化合物在合适的惰性溶剂例如萘烷、氯苯或二甲苯中进行反应。二甲苯的混合物是优选的。反应通常是在约120-150℃，优选在约140℃的温度下进行。当使用R10COCl作为反应物时，优选向反应混合物中加入化学计算量的三乙胺(TEA)或其他有机叔胺碱和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸盐吡啶鎓(PPTs)。当使用R10C(OC2H5)3作为反应物时，优选向反应混合物中加入催化量的PPTs。
除去三氟乙酰氮保护基团产生所需的式IE化合物。这可采用本领域熟练技术人员所周知的方法进行，例如将保护化合物与低级链烷醇和碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐水溶液、碳酸钠水溶液反应，反应温度为约50-100℃，优选约70℃，反应时间为约2-6小时。
反应方案6说明了式I化合物的制备，其中R1代表氢，R2和R3和与其连接的苯并环一起形成苯并噻唑环体系。参见反应方案6，式III化合物与三氟乙酸酐反应以形成环氮被三氟乙酰基团保护的对应化合物，然后将产生的氮被保护的化合物与2当量的三氟甲磺酸酐和1当量的硝酸反应而形成对应的式IX化合物，其中在苯并环上有单个的硝基取代基。与三氟乙酸的反应通常在吡啶的存在下进行。上述反应通常是在反应惰性溶剂例如氯化烃溶剂，优选二氯甲烷中在约0℃至室温的温度范围内，优选在约室温下进行。
也可采用本领域熟练技术人员已知的其它硝化作用方法进行上述转化。
如上所述，将硝基还原成胺基以产生式IX′的化合物。
然后将式IX′的化合物与式R10COX或(R10CO)2O的羧酸卤化物或酸酐(其中X代表卤素，R10代表氢或(C1-C6)烷基)，和吡啶、TEA或其他叔胺碱反应而形成式X化合物，然后将该化合物与下述的Lawesson′s反应剂反应而将其转化成具有式XI的所需化合物 与R10COX(其中X代表卤素)或(R10CO)2O的反应通常是在约0℃至室温，优选室温下进行的。与Lawesson′s反应剂的反应通常是在反应惰性溶剂例如苯或甲苯，优选甲苯中进行的，反应温度为约室温至反应混合物的回流温度，优选在约回流温度。
可通过使式XI化合物与铁氰化钾和氢氧化钠在水和甲醇混合物中(NaOH/H2O/CH3OH)，在约50-70℃，优选在约60℃下反应约1.5小时来封闭苯并噻唑环并脱保护氮而形成所需的式IF化合物。
反应方案7说明了用作反应方案1方法中的起始原料的式III化合物或式IG化合物(其中正如上述式I化合物中所定义的，R2和R3形成环(在反应方案中标记为“A”))的制备方法。参见反应方案7，将式XII化合物(其中X1和X2独立地选自氯、氟、溴和碘，但至少一个X1和X2是Br-或I-)与环戊二烯反应以形成式XIII化合物，反应是在镁金属的存在下在THF、二噁烷或其他醚溶剂中，在约40-100℃，优选在回流温度下进行。将产生的式XIII化合物与N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和四氧化锇在丙酮中在约室温下反应而产生对应的式XIIIA化合物。
然后采用下列步骤将式XIIIA化合物转化成对应的式XIV化合物。首先，将式XIIIA化合物与高碘酸钠在氯化烃，优选二氯乙烷(DCE)和水的混合物中进行反应，或与四乙酸铅在氯化烃溶剂中在约0℃至室温的温度下发生反应产生二醛或烯糖中间体。然后将该反应产物与苄胺和三乙酸硼氢化钠在氯化烃溶剂中在约0℃至约室温的温度范围内，优选在约室温下反应形成所需的式XIV化合物。除去式XIV化合物中的苄基产生式III化合物(当没有环A时)或IG(当有环A存在时)。这可采用本领域熟练技术人员所周知的方法进行，例如任选地将游离碱与1当量酸例如盐酸反应(形成相应的酸加成盐)，接着用氢和氢氧化钯在甲醇中约室温下进行反应。
在上述整个文本中的还原氨化步骤中，可使用例如氨、羟基胺、烷氧基胺、甲胺、烯丙胺，和取代的苄胺(例如二苯基甲胺和2-和4-烷氧基取代的苄胺)代替苄胺。它们所用的可呈游离碱，或其盐，优选是它们的乙酸盐，并且随后可按T.W.Greene和G.M.Wuts，“有机合成保护基团”，1991，JohnWiley & Sons，纽约，NY描述的方法将它们各个除去。
反应方案7的步骤也可用于制备其中R2和R3不形成环并且都不是氢的式I化合物，通过用适当的式XII′化合物代替式XII的起始原料 反应方案8、9和10说明了制备其中R1代表氢，R2和R3代表上述各种不同的取代基，但不形成环的式I化合物的方法。
反应方案8说明了反应方案7中所示方法的一种不同方法，可用于制备与式III相同的化合物，只是苯并环被氟基团或烷氧基基团取代(反应方案8中的R18)。在反应方案8中这化合物描述为化学结构1H。参见反应方案8，例如当R18代表F时，将1，3-二氟苯与强碱例如碱金属二烷基胺或碱金属烷基(或芳基)在醚溶剂例如乙醚或THF中在50℃以下的温度下反应，接着用碘或N-碘琥珀酰胺骤冷形成1，3-二氟-2-碘苯。然后通过一系列反应(反应方案8中表示的XVI→XVII→XVIII→XIX→IH)而将1，3-二氟-2-碘苯(反应方案8中的结构式XVI)转化成式IH化合物，该反应与上述和反应方案7中说明的将式XIII化合物转化成式IG或III化合物的一系列反应类似。将式XVI化合物转化成式XVII化合物的反应可通过用烷基锂试剂，优选正丁基锂在惰性烃溶剂例如石油醚或甲基环己烷中在约-20℃-约室温下，优选约0℃下处理式XVI化合物和环戊二烯的混合物来进行。
采用上述反应方案1中用于合成式IV化合物的方法，可将式IH化合物转化成对应的式XX的氮被保护的衍生物。采用上述反应方案6中制备式IX化合物的方法硝化式XX化合物，产生式XXI化合物，其中苯并环是被氟和硝基或烷氧基和硝基取代。可通过本领域技术人员所周知的方法用式XXI化合物制备各种式I化合物，其中R2和R3之一代表氟，例如首先将硝基转化成氨基，并如反应方案10所述再将氨基转化成各种其他取代基，然后除去氮保护基团。
式XXI化合物起了与式IIA、VIA和XXII化合物相同的区域异构的功能作用，其中，式XXI的氟原子与式IIA、VIA和XXII的硝基和Y基团进行类似的反应，因此可进行与上述后三种化合物所述相同的系列反应，只要提供用于制备这类反应产物的替代工具。同样地，可在引入硝基前后，将式XXI(R18＝烷氧基)的烷氧基转化成羟基，然后如上述转化成异构产物。同样，这类羟基衍生物的三氟甲磺酸盐可起上述Y基团的作用。
可按上述和反应方案8中所说明的方法制备其中的R2＝-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基或芳基，其中芳基的定义如式I中的定义，并且R3代表H或一个式I中定义的上述其他取代基的式I化合物，只是分别用-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基或芳基代替式XV化合物中的一个氟原子。
反应方案9说明了式I化合物的制备，其中(a)R1代表氢，R2代表R7R8NO2S-；(b)R1和R2都代表氯；和(c)R1代表氢和R2代表R13C(＝O)-。这些化合物在反应方案9中分别是指式IJ、IK和IL化合物。
参见反应方案9，式IJ化合物可通过使式IV化合物与2当量或以上的卤代磺酸，优选氯磺酸反应而制备，反应温度为约0℃至室温。将由此形成的氯磺酸衍生物与式R7R8NH的胺进行反应(其中R7和R8的定义如上所述)，接着除去氮保护基团产生所需的式IJ化合物。
式IK化合物可通过使式IV化合物与三氯化碘在氯化烃溶剂中反应，接着除去氮保护基团而制备。与三氯化碘的反应通常在约0℃至室温下进行，优选在约室温下进行。在类似的方式中，类似的一溴化或二溴化或一碘化或二碘化化合物可通过使式IV化合物与N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在三甲磺酸溶剂中反应，接着如上所述除去氮保护基团而制备。
将式IV化合物与式R13COCl卤化物或式(R13CO)2O酸酐在有或没有反应惰性溶剂存在下例如氯化烃溶剂优选二氯甲烷存在下或在路易斯酸例如氯化铝的存在下在约0-100℃的温度下进行反应，接着对氮进行脱保护，产生式IL化合物。与酰基卤或酐的反应可采用其他已知的路易斯酸或本领域中已知的其他费瑞德-克来福特酰化方法进行。
如反应方案9和上文所述，本文所述的向式IV化合物中引入NO2、-SO2NR7R8、-COR13、I、Br或Cl的反应可在任何类似的化合物上进行，其中R2代表氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8，产生其中R2和R3定义如上述式I化合物定义的式I化合物。
采用本领域技术人员所周知的拜尔-维利格法可将与式IL化合物类似但保留有氮保护基团的化合物转化成对应的O-酰基取代化合物，即式IL的-C(＝O)R13基团被-O-C(＝O)R13基团取代。产生的化合物可部分水解，如实施例35所述，产生相应的羟基取代化合物，然后烷基化而形成对应的烷氧基取代化合物。同样，如实施例36所述，可使用这类O酰基取代化合物制备各种取代的苯并异噁唑。
反应方案10说明了制备式I化合物的方法，其中(a)R1代表氢，R2代表氯；(b)R1代表氢，R2代表氰基；(c)R1代表氢，R2代表氨基；和(d)R1代表氢，R2代表R13C(＝O)N(H)-。这些化合物在反应方案10中分别是指式IM、IN、IP和IQ化合物。
式IM化合物可由式IX′化合物通过用例如碱金属亚硝酸盐和强无机酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸)在水中产生重氮盐，接着与卤化铜盐例如氯化铜(I)反应而制备。按上述方法进行对氮脱保护获得所需的式IM化合物。可采用本领域技术人员已知和实施的产生重氮盐的另一种方法。上述反应通常在约0-60℃，优选约60℃的温度下进行约15分钟至1小时。
将按上述方法制备的重氮盐与碘化钾在一种水溶液介质中反应产生类似的碘衍生物。反应通常在约0℃至室温，优选在约室温下进行。可使用所得化合物或其类似的碳酸N-叔-丁酯保护形式与氰化铜(I)和氰化钠在DMF、N，N-二甲基丙脲(DMPU)或DMSO，优选DMF中在约50-180℃，优选约150℃的温度下反应而制备对应的氰基衍生物。按上述方法使氮脱保护获得所需的式IM化合物。
通过本领域技术人员已知的钯和镍催化法例如Heck、Suzuki和Stille偶合和Heck羰基化也可使用上述碘衍生物引入各种其他取代基例如芳基、乙炔基和乙烯基取代基，以及对应的羰基酯和酰胺。
对式IX′化合物的氮脱保护获得式IP化合物。
可采用上述方法将式IX′化合物与式R13COCl或(R13CO)2O的酰基反应，接着进行使氮脱保护获得式IQ化合物。在类似的方法中，用式R13SO2X化合物(当X代表氯或溴时)处理保护胺，接着对氮进行脱保护获得对应的氨磺酰衍生物。
在本文所述的方法中可使用的其他合适的胺保护基团包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基团在本文所述条件下是稳定的，可以通过上文涉及的Greene′s“有机化学中的保护基团”描述的方法除去。
在上文讨论和反应方案1-10中说明的每一反应中，除非另有说明，对压力没有严格要求。压力一般在约0.5-5大气压下，为了方便起见，在室压下即约1个大气压下。
式I化合物和其可药用盐(下文称为“活性化合物”)可通过口服、经皮(例如通过使用膏药)、鼻内、舌下、直肠、肠胃外或局部途径给药。经皮和口服给药是优选的。尽管可根据要治疗病人的体重和病情和所选择的给药途径作必要的改变，最理想地是，这些化合物的给药剂量按一次剂量或均分剂量计为约0.25-1500毫克/天，优选约0.25-300毫克/天。但是，所用剂量为约0.01-10毫克/千克体重/天是最为理想的。尽管如此，可根据要治疗病人的体重和病情和他们对所述药物的个别反应以及所选择的药物剂型和给药的时间和间隔进行改变。在一些情况下，剂量低于上述范围的下限就已足够，而在另一些情况下，仍然可使用更大剂量而不会产生任何有害的副作用，只要在一天内首先将这种大剂量分成几个小剂量给药即可。
活性化合物可按上述几种途径单独给药或与可药用载体或稀释剂组合起来给药。更具体地说，活性化合物可以各种不同的剂量形式给药，例如可将它们与各种可药用载体混合制成片剂、胶囊、经皮药膏、锭剂、糖锭、硬糖果、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、胶状物、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、含水悬浮液、注射液、酏剂、糖浆等形式。这类载体包括稀释剂或填料、消毒水介质和各种无毒的有机溶剂。另外，可适当地使口服药物组合物具有甜味和/或香味。这类剂量形式中活性化合物的浓度一般为约5.0-70％(重量)。
对于口服给药途径，可使用含各种赋形剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸与各种崩解剂例如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐与诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶类的颗粒粘结剂的片剂。另外，可将润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石用于制片。类似形式的固体组合物也可用作明胶胶囊填料；在这方面，优选的材料包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当使用含水悬浮液和/或酏剂作为口服给药时，可将活性组分与各种甜味剂或香味剂、着色物质和必要时乳化剂和/或悬浮剂、稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的混合物混合使用。
对于肠胃外给药途径，可使用活性化合物在任一芝麻油或花生油或丙二醇的水溶液中的溶液。这些水溶液应该进行适当的缓冲(优选pH大于8)，必要时，首先对液体稀释剂进行等渗。这些水溶液适合于静脉内注射。油状溶液适合于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液在消毒条件下制备都容易地可按本领域熟练技术人员所周知的普通制药技术进行。
也可局部给药活性化合物，这可根据普通药物实践通过乳膏、膏药、胶状物、凝胶、糊剂、软膏等方式进行。
生物测定活性化合物在抑制烟碱对特异受体位点结合中的有效性可按下列方法测定，该方法是Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.(L-[3H]烟碱向鼠脑膜单类高亲合位点的结合，《分子药理学》，29，448-54，(1986)和Anderson，D.J.和Arneric，S.P.(在鼠脑中3H-野靛碱(Cystisine)、3H-烟碱和3H-甲基氨甲酰基胆碱(methylcarmbamylcholine)的烟碱性受体结合，《欧洲药理学杂志》，253，261-67(1994))方法的改进方法。
方法将Charles River的雄性Sprague-Dawley鼠(200-300克)成组地圈养在悬挂着的不锈钢丝笼中，笼中保持12小时明亮/黑暗周期(上午7点-下午7点)。喂标准的Purina Rat Chow和任意的水。
断头杀死鼠。杀死后立刻取出脑。按照有一些改变的Lippiello和Fernandez的方法(《分子药理学》，29，448-454，(1986))用脑组织制备膜。取出整个脑部，用冰冷的缓冲液漂洗，并且在0°在10体积的缓冲液中(W/V)采用Brinkmann PolytronTM均化，沉降6次达30秒。缓冲液由50mM Tris HCl组成，室温下的pH值为7.5。离心沉降均浆液(10分钟，50000×克，0-4℃)。倒去上清液，用Polytron缓慢地再悬浮膜并再次离心(10分钟，50000×克，0-4℃)。第二次离心后，在浓度为1.0克/100毫升的测定缓冲液中再悬浮该膜。标准测定缓冲液的组成是50mM Tris Hcl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2和在室温下的pH值为7.4。
在硼硅酸盐玻璃试验管中进行常规测定。测定混合物通常由0.9毫克膜蛋白质组成，最终温育体积为1.0毫升。准备3组试管，其中每组试管中分别装有50微升载体、空白或试验化合物溶液。向每个试管中加入200微升[3H]-烟碱的测定缓冲液，接着加入750微升的膜悬浮液。每个试管中烟碱的最终浓度为0.9nM。空白试管中野靛碱的最终浓度为1μM。由脱离子水组成的载体每50毫升水中含30微升1N的乙酸。将试验化合物和野靛碱溶解在载体中。在向试管中添加膜悬浮液后，通过旋转开始进行测定。在有冰的震荡水浴中于0-4℃下温育该试样。采用BrandelTM多支管组织采集器通过WhatmanGF/BTM玻璃纤维过滤器而快速过滤终止温育。在开始过滤测定混合物后，用冰冷却的测定缓冲液洗涤滤液2次(每次5m)。然后将滤液置于计量小瓶中在定量放射性之前与20毫升Ready SafeTM(Beckman)用力混合。在LKB Wallach RackbetaTM液体闪烁计数器中计数该试样，效率为40-50％。所有的测定重复三次。
计算与膜的特异结合(C)是仅含载体和含膜的试样的总结合(A)和含膜和野靛碱的试样中非特异结合(B)之间的差值，即特异结合＝(C)＝(A)-(B)。
在试验化合物存在下的特异结合(E)是在试验化合物存在下总结合(D)和非特异结合(B)之间的差值，即(E)＝(D)-(B)。
％抑制＝(1-((E)/(C))×100。
在上述测定中试验的本发明化合物具有的IC50值小于10μM。
下面的实施例说明本发明，但不对本发明范围进行限制。
实施例110-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯A)1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(全部或部分地根据a)Wittig，G.；Knauss，E.化学报导(Chem.Ber.)1958，91.895.b)Muir，D.J.；Stothers，J.B.加拿大化学期刊1993，71，1290)。
在干燥的2升3颈圆底烧瓶中，将镁的旋屑(36.5克，1.5M)在无水THF(250毫升)中搅拌，所述烧瓶配有250毫升非平衡加料漏斗(配有氮气(N2)流接管)、机械搅拌器和配有N2流接管的高效冷凝器。搅拌烧瓶并通过可移去的加热套温热至回流。加入2-氟溴苯(2克)，接着加入1毫升3N溴化乙基镁(EtMgBr的THF溶液)。加料漏斗中装有通过冰浴保持在0℃的另一瓶中并通过套管转移到加料漏斗中的环戊二烯(94.4克，1.43M，按有机合成大全(Org.Syn.Col.)第V卷，414-418中描述的方法制备)和溴氟苯(250克，1.43M)混合物。加入小部分(约1毫升)的紧密混合物以促进引发反应(约4×)。约15分钟后，反应开始(放热并蒸气冷凝)，除去加热套，以保持回流的速率滴加加料漏斗中的混合物(1.5小时)。再次提供加热套并保持回流1.5小时。(TLC100％己烷Rf0.67)。
冷却反应至室温，用水(500毫升)和小心地用1N盐酸急冷(200毫升，从未消耗的镁中产生放出的H2)。向其中加入约50毫升浓盐酸溶解固体。总的添加/骤冷时间约为1小时。加入饱和的氯化钠水溶液(NaCl)(300毫升)并用己烷萃取产物直到没有高锰酸钾(KMnO4)活性产物被除去(4×约250毫升)。用饱和的碳酸氢钠溶液(250毫升)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩成一种油(约200克)。在78-83℃@15毫米柱中蒸馏产物(131克，64％)。(另一种处理方法描述于Fieser和Fieser，第1卷，有机合成试剂，Wiley，NY.，Ny.；第419页，1967中)。
B)1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(除了使用的OsO4的处理方法和量外，根据VanRheenen，V.；Cha，D.Y.；Hartley，W.M.《有机合成》，1988，6，342进行)。
在配有N2流接管、机械搅拌器的2升3颈圆底烧瓶中加入搅拌在丙酮(800毫升)和水(100毫升)和N-甲基吗啉N-氧化物(67.5克，576毫摩尔)中的1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(79.5克，560毫摩尔)。向该混合物中加入四氧化锇(OsO4)(15毫升15％摩尔叔-BuOH溶液，1.48毫摩尔，0.26％摩尔)，然后剧烈搅拌混合物。60小时后，过滤反应混合物，用丙酮漂洗白色产物并空气干燥(60.9克)。浓缩母液至一种油状固体用丙酮研制，过滤并用丙酮漂洗(27.4克，总共88.3克，89％)。(TLC50％EtOAc/己烷Rf约0.5)。mp176-177.5℃。
C)10-苄基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5，-三烯(根据Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.《有机化学杂志》，1996，61，3849；和M azzocchi，P.H.；StahlyB.C.《药物化学杂志》，1979，22，455进行)。
在2升圆底烧瓶中，在氮气下在冷水浴中(约10℃)将1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(40克，227.3毫摩尔)在水(1050毫升)和1，2-二氯乙烷(DCE)(420毫升)的混合物中搅拌。向该混合物中加入高碘酸钠(NaIO4)(51克，239毫摩尔)和三乙基苄基氯化铵(Et3BnNCl)(50毫克)。搅拌所得的混合物1小时(稍微开始放热)，然后分层，用DCE(200毫升)萃取水层。用水洗涤有机层(4×200毫升，直到在水洗液中观察不到对淀粉碘化物的反应)，然后通过棉花塞干燥。向混合物加入苄胺(25.5克，238.6毫摩尔)，搅拌混合物2分钟，然后在10分钟内立即转移到三乙酸硼氢化钠NaHB(OAc)3/DCE(见下文)中。
在另一个2升圆底烧瓶中在氮气下在0℃(冰浴)磁力搅拌NaHB(OAc)3(154克，0.727毫摩尔)的DCE(800毫升)混合物。在混合二醛和胺后，立刻在10分钟内加入到上述混合物中并混合。使产生的橙色混合物温热至室温并搅拌30-60分钟。
首先小心地加入饱和碳酸钠溶液(Na2CO3)(约300毫升)骤冷反应混合物，然后搅拌混合物1小时(pH9)。分层并用二氯甲烷(2×300毫升)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤有机层，通过棉花塞干燥，然后蒸发成红色的油。将该油溶解在少量的Et2O中，通过二氧化硅垫(3×4英寸)过滤，用15％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷+1％37％的氢氧化铵(NH4OH)水溶液作为洗脱液除去原始的红色。浓缩获得淡黄色油(48.5克，194.8毫摩尔，85.7％)。(TLC10％EtOAc/己烷Rf0.75)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(m，7H)，6.89(m，2H)，3.48(m，2H)，3.08(m，2H)，2.80(d，J＝9.5Hz，2H)，2.42(d，J＝9.5Hz，2H)，2.27(m，1H)，1.67(d，J＝10.0Hz，1H)。
APCI MS m/e 250.3[(M+1)+]。
D)10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(另一种合成方法，参见Mazzocchi，P.H.；Stahly，B.C.《药物化学杂志》，1979，22，455)将10-苄基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(70.65克，284毫摩尔)在EtOAc(250毫升)中搅拌，用3N HCl EtOAc(1.03当量)边冷却(冰浴)边处理。过滤产生的沉淀物并用EtOAc漂洗。在帕尔瓶中将固体溶解在MeOH(250毫升)中。向该瓶中加入Pd(OH)2(7克20％wt/C)并在50-40psi H2下震荡混合物24小时或通过TLC进行。通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩获得油状固体。用甲醇(MeOH)(3×)共沸混合物，然后用丙酮研制，用乙酸乙酯(Et2O)处理获得沉淀产物并过滤。浓编母液并进行第二次处理获得一种纯白色固体(48.95克，251毫摩尔，88％)。(TLC 10％ MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)，2.97(m，4H)，2.68(d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，1.95(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e160.2[(M+1)+]。
实施例24-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)6-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(Eisch，J.J.；Burlinson，N.E.美国化学学会会志1976，98，753-761。Paquette，L.A.；Cottrell，D.M.；Snow，R.A.美国化学学会会志1977，99，3723-3733)。
在火焰干燥的75毫升3颈圆底烧瓶中，将镁的旋屑(0.66克，27.2毫摩尔)在无水THF(10毫升)中搅拌，所述烧瓶配有非平衡加料漏斗(配有N2流接管)、磁性搅拌器和配有N2流接管的高效冷凝器。搅拌烧瓶并通过可移去的加热套温热至回流。加入2，5-二氟溴苯(0.1克)，接着加入3NEtMgBr的THF(0.1毫升)溶液。加料漏斗中装有环戊二烯(1.71克，25.9毫摩尔)和2，5-二氟溴苯(5.0克，25.9毫摩尔)的紧密混合物。加入小部分(约0.2毫升)的紧密混合物以促进引发反应(约4次)。约15分钟后，反应开始(放热和蒸气冷凝)，按需要在添加加料漏斗中混合物期间持续加热。然后在回流下保持反应1小时。
冷却反应至室温，用水(20毫升)骤冷，接着用1N盐酸水溶液(20毫升)溶解固体。加入饱和的氯化钠水溶液(30毫升)并用己烷萃取产物(4×25毫升)。用饱和的碳酸氢钠溶液(25毫升)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，通过二氧化硅塞过滤，用己烷洗涤并浓缩成一种油。在硅胶上色谱，用己烷作为洗脱液获得一种由(780毫克，19％)。(TLC己烷Rf0.38)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(br s，1H)，6.78(br s，1H)，6.59(m，1H)，3.87(br s，2H)，2.32(d，J＝7.0Hz，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，1H)。
B)6-氟-1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇将6-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(680毫克，4.22毫摩尔)和N-甲基吗啉N-氧化物(599毫克，4.43毫摩尔)在丙酮(50毫升)和水(5毫升)中搅拌。向该混合物中加入四氧化锇(0.2毫升，2.5％重量的叔-BuOH溶液，0.02毫摩尔)。72小时后，加入硅酸镁载体(5克)和饱和NaHSO3溶液(3毫升)并搅拌1小时。过滤硅酸镁载体并浓缩滤液获得结晶产物，用丙酮研制并过滤(524毫克，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.0，8.0，2.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.18(d，J＝1.5Hz，2H)，2.22(d，J＝10.0Hz，1H)，1.92(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)，GCMS m/e194(M+).
C)10-苄基-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5，-三烯将6-氟-1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(524毫克，2.68毫摩尔)和Et3NBnCl(10毫克)在二氯乙烷(15毫升)和水(45毫升)中剧烈搅拌，然后用高碘酸钠(0.603毫克，2.82毫摩尔)处理。1.5小时后，分层并用DCE(2×20毫升)萃取水层。用水洗涤有机层(4×20毫升)，直到观察到淀粉碘化物纸无反应)，然后用饱和的氯化钠水溶液(20毫升)洗涤。通过棉花塞干燥有机层并用苄胺(0.308毫升，2.82毫摩尔)处理，搅拌混合物2分钟，然后转移到加料漏斗中。在约10分钟内向剧烈搅拌的冷却(0℃)NaHB(OAc)3(1.82克，8.58毫摩尔)在DCE(50毫升)中的混合物中加入该溶液。添加完成后，不经冷却搅拌混合物2小时。用饱和碳酸钠水溶液(100毫升)骤冷混合物并搅拌1小时，然后分层并用二氯甲烷(3×30毫升)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤合并的有机层，通过棉花塞干燥并浓缩。在硅胶上色谱，获得一种油(520毫克，80％)。(TLC2％丙酮/二氯甲烷Rf0.40)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，1H)，6.88(m，2H)，3.48(s，2H)，3.06(m，2H)，2.78(m，2H)，2.41(m，2H)，2.27(m，1H)，1.69(d，J＝10.5Hz，1H)。
D)4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将10-苄基-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(390毫克，1.461毫摩尔)、甲酸铵(3.04克，48.2毫摩尔)和10％Pd(OH)2/C(30毫克)合并在MeOH(50毫升)中并在N2下回流1.5小时。加入甲酸铵(1.0克)，再继续回流0.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用MeOH漂洗。浓缩滤液。用饱和碳酸钠水溶液(30毫升)处理残余物，并用二氯甲烷(CH2Cl2)(3×25毫升)萃取产物。用饱和氯化钠水溶液(50毫升)处理有机层，通过棉花塞干燥并浓缩。用2N HCl MeOH(5毫升)处理残余物并浓缩，然后溶解在少量MeOH中并用Et2O饱和。在搅拌18小时后，过滤收集白色晶体(86毫克，28％)。(TLC5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.27)(游离碱数据)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(m，1H)，6.83(m，2H)，2.89(m，4H)、2.61(dd，J＝12.0Hz，2H)，2.37(m，1H)，1.87(d，J＝11.5Hz，1H)。APClMS m/e 178.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp260-262℃。
实施例34-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐按实施例1和2描述的方法用2-氟-5-甲基溴苯制备标题化合物。(游离碱数据)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)、2.98-2.90(m，4H)，2.63(m，2H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 174.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp254-255℃。C12H12F3N.HCl.1/3H2O的分析计算值C，53.44；H，5.11；N，5.19。实测值C，53.73；H，4.82；N，5.15。
实施例44-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐(参见Grunewald，G.L.；Paradkar，V.M.；Pazhenchevsky，B.；Pleiss，M.A.；Sall，D.J.；Seibel，W.L.；Reitz，T.J.《有机化学杂志》，1983，48，2321-2327。Grunewald，G.L.；Markovich，K.M.；Sall，D.J.《药物化学杂志》，1987，30，2191-2208。)按实施例1和2描述的方法用2-氟-5-三氟甲基溴苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)、3.46(m，4H)，3.21(d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，2.16(d，J＝11.5Hz，1H)。APCIMS m/e 228.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp244-246℃。C12H12F3N.HCl.1/3H2O的分析计算值C，53.44；H，5.11；N，5.19。实测值C，53.77；H，4.82；N，5.18。
实施例53-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐(Grunewald，G.L.；Markovich，K.M.；Sall，D.J.《药物化学杂志》，1987，30，2191-2208。)按实施例1和2描述的方法用2-氟-6-三氟甲基溴苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(s，2H)，7.52(m，1H)，3.65(br s，1H)，3.49-3.43(m，3H)，3.20(m，2H)，2.42(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 228.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp275-277℃。
实施例6三-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)2，6-二氟碘苯(Roe，A.M.；Burton，R.A.；Willey，G.L.Baines，M.W.；Rasmussen，A.C.《药物化学杂志》，1968，11，814-819。Tamborski，C.；Soloski，E.《有机化学杂志，1966，31，746-749。Grunewald，G.L.；Arrington，H.S.；Bartlett，W.J.；Reitz，T.J.；Sall，D.J.《药物化学杂志》，1986，29，1972-1982。)向在N2下-78℃搅拌的正丁基锂(n-BuLi)(200毫升，2.5M/己烷，0.5M)和THF(500毫升)的溶液中加入1，3-二氟苯(57.05克，0.5M)的THF(75毫升)溶液。通过控制加料速率使内部温度保持在-70℃以下。总加料时间为约1/2小时。将形成的浆料再搅拌1/2小时，然后用碘(126.9克，0.5M)的THF(300毫升)溶液以使内部温度保持在-70℃以下的速率处理分散液。加入完全后，使混合物温热至室温，用水(100毫升)和10％Na2S2O3水溶液(100毫升)进行处理并搅拌。分层并用己烷(2×250毫升)萃取水层。用10％Na2S2O3水溶液(100毫升)，水(100毫升)，饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩获得一种黄色油(106.5克)。在约1-5mm，约80℃下蒸馏获得一种淡黄色油(89.5克，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，1H)，6.87(m，2H)。GCMS m/e240(M+)。
B)5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘在0℃、N2下，将2，6-二氟碘苯(5.0克，20.8毫摩尔)和环戊二烯(2.07克，31.3毫摩尔)在P.乙醚(70毫升，40-60℃)中搅拌，在10分钟内滴加正丁基锂(8.74毫升，2.5M在己烷中搅拌，21.8毫摩尔)进行处理。在15分钟后，通过加入1N HCl水溶液骤冷反应混合物，用己烷(3×50毫升)萃取产物。用水(50毫升)，饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。在硅胶上色谱获得一种油状产物(1.5科，45％)。(TLC己烷Rf0.55)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(ddd，J＝7.0，1.0，0.8Hz，1H)，6.96(ddd，J＝8.5，8.3，7.0Hz，1H)，6.86(br s，2H)，6.72(ddd，J＝8.5，8.3，0.8Hz，1H)，4.25(br s，1H)，3.98(br s，1H)，2.36(ddd，J＝7.2，1.7，1.7Hz，1H)，2.30(ddd，J＝7.2，1.7，1.5Hz，1H)。GCMS m/e 160(M+)。
C)3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐按实施例2B，C，D描述的方法用5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.3(ddd，J＝8.3，7.3，5.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝8.3Hz，1H)，3.62(br s，1H)，3.42-3.30(m，3H)，3.21(m，2H)，2.38(m，1H)，2.12(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 178[(M+1)+]。mp269-271℃。
实施例74-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐(12.4克，63.9毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中搅拌。冷却该混合物(冰浴)并用吡啶(12.65克，160毫摩尔)处理，接着由供料漏斗中的三氟乙酐(TFAA)(16.8克，11.3毫升，80毫摩尔)处理10分钟。在约3小时后，将溶液倒入0.5N盐酸水溶液(200毫升)中并分层。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水层并用0.5N盐酸水溶液(50毫升)，水(2×50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤合并的有机层。通过棉花塞干燥溶液，然后用约3％ EtOAc稀释并通过2英寸二氧化硅垫过滤，用约3％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱液。浓缩获得一种清澈油，结晶获得一种白色针状体(15.35克，60.2毫摩尔，94％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.53)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)，4.29(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.84(br d，J＝12.6HZ，1H)，3.51(dd，J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.21(br s，1H)，3.10(br s，1H)，3.10(br d，J＝12.7Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.92(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 160(M+)。mp67-68℃。
B)1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(按Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.《有机化学杂志》，1973，25，4243描述的方法)向0℃下三氟甲磺酸(2.4毫升，13.7毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中缓慢加入硝酸(0.58毫升，27.4毫摩尔)，产生一种白色沉淀。10分钟后，冷却形成的混合物至-78℃并在5分钟内用从供料漏斗滴加的1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.5克，13.7毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液进行处理。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后温热至0℃1小时。将反应混合物倒入剧烈搅拌的冰(100克)中。分层并用二氯甲烷(3×30毫升)萃取水层。合并有机层并用水(3×30毫升)洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和水(20毫升)洗涤，然后通过棉花塞干燥并浓缩获得一种静止固化的橙色油(4.2克)。色谱产生的是结晶固体的纯产物(3.2克，78％)。(TLC 30％EtAOc己烷Rf0.23)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.37(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.94(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.59(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.18(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.07(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e300(M+)。
C)4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐在70℃下将1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10基)-2，2，2-三氟-乙酮(182毫克，0.61毫摩尔)与碳酸钠(160毫克，1.21毫摩尔)在MeOH(3毫升)和水(1毫升)中搅拌混合18小时。浓缩混合物，加入水，用二氯甲烷萃取产物。用1N盐酸水溶液(3×20毫升)萃取有机层，用二氯甲烷(2×20毫升)洗涤酸性层。用碳酸钠碱性化水层至约pH10并用二氯甲烷(3×30毫升)萃取产物。通过棉花塞干燥有机层并浓缩获得一种油。将该油溶解在MeOH中，用1N盐酸的MeOH溶液处理，浓缩成固体，用MeOH/Et2O再结晶获得白色固体产物(73毫克，50％)。(TLC 5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.38)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(br s，2H)，3.28(m，2H)，3.07(dd，J＝13.0，13.0Hz，2H)，3.24(m，1H)，2.08(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 205.1[(M+1)+)，mp265-270℃。
实施例84-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(500毫克，2.08毫摩尔)在1，4-二噁烷(40毫升)中搅拌，用饱和碳酸钠水溶液(15毫升)处理。向该混合物中加入二碳酸二-叔-丁酯(1.8克，8.31毫摩尔)。在搅拌18小时后，用水(50毫升)处理，用二氯甲烷(4×30毫升)萃取，通过棉花塞干燥并浓缩获得一种油(500毫克，91％)。
将该油(500毫克，1.64毫摩尔)溶解在MeOH(30毫升)中，用10％Pd/C(约50毫克)处理并在H2气氛(45psi)中氢化1小时。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩获得一种清澈油(397毫克，88％)。
将该油(50毫克，0.18毫摩尔)在3N HCl EtOAc(3毫升)中搅拌2小时，然后浓缩成白色固体(25毫克，56％)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.38-7.10(3H)，3.60(br s，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.18(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H )。APClMS m/e 175.1[(M+1)+]mp189-192℃。
实施例9N1-[10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺盐酸盐A)1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在H2气氛(40psi)和10％Pd/C(200毫克)的MeOH中氢化1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.0克，6.66毫摩尔)1.5小时，通过硅藻土过滤并浓缩获得一种黄色油(1.7克)。(TLC 50％EtAOc/己烷Rf0.27)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(m，1H)，6.64(br s，1H)，6.57(m，1H)，4.25(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17-3.07(m，3H)，2.35(m，1H)，1.90(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 270(M+)。
B)N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(850毫克，3.14毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中搅拌，用三乙胺(0.53毫升，3.76毫摩尔)和乙酰氯(0.23毫升，3.2毫摩尔)处理，然后搅拌18小时。用标准的碳酸氢钠处理获得一种油，经色谱获得一种清澈油(850毫克，87％)。(50％EtOAc/己烷Rf0.28)。
C)N1-[10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯4-基]乙酰胺盐酸盐在70℃下将N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(100毫克，0.32毫摩尔)与碳酸钠(70毫克，0.64毫摩尔)在MeOH(10毫升)和水(2毫升)中搅拌18小时。浓缩混合物，加水并用EtOAc萃取产物。用1N盐酸水溶液(3×20毫升)萃取有机层并用EtOAc(2×20毫升)洗涤酸性层。用碳酸钠碱化水层约至pH10并用EtOAc(3×20毫升)萃取产物。干燥有机层(硫酸钠(Na2SO4))并浓缩成一种油。将该物质溶解在MeOH中，用3N HCl EtOAc(3毫升)处理，浓缩并用MeOH/Et2O再结晶获得一种固体(40毫克，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.02(br m，NH)，7.65(s，1H)，7.55(br s，NH)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(m，4H)，2.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H)。APCl MS m/e217.2[(M+1)+]。mp225-230℃。
实施例106-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂-四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐A)N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯4-基)-硫代乙酰胺将N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4基乙酰胺(850毫克，2.72毫摩尔)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)(1.1克，2.72毫摩尔)在甲苯(10毫升)中合并，并回流1.5小时。冷却后，用EtOAc/包和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，浓缩并在硅胶上色谱获得产物(410毫克，44％)。(50％EtOAc/己烷Rf0.38)。
B)6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐将上述油，2，2，2-三氟-N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺(360毫克，1.05毫摩尔)溶解在MeOH(10毫升)和1N氢氧化钠(5毫升)中并加入到铁氰化钾(K3Fe(CN)6)(1.72克，5.23毫摩尔)的水(10毫升)溶液中。温热混合物至60℃达1.5小时，冷却，浓缩并用EtOAc/H2O处理。将该物质在二噁烷(20毫升)中搅拌并用水(50毫升)和碳酸钠处理至pH10。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(436毫克，2.0毫摩尔)并搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物，用水处理并用二氯甲烷萃取。产物进行色谱(二氧化硅30％EtOAc/己烷Rf0.41)获得一种油(100毫克)。
用3N HCl/EtOAc(3毫升)处理上述产物并温热回流约15小时，然后浓缩成一种固体，用二氯甲烷(2×)共沸。将这些固体溶解在最小量的MeOH中，然后用Et2O饱和并搅拌。过滤收集得到白色晶体粉末(40毫克，14％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，NH)，7.65(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(br m，NH)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.76(s，3H)，2.23(m，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，1H)。APCl MS m/e 231.1[(M+1)+]。
实施例114，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯A)1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(根据Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.《有机化学杂志》，1973，25，4243描述的方法。对于其他有关的二硝基化实施例参见Tanida，H.；Ishitobi，H.；Irie，T.；Tsushima，T.J.美国化学学会会志1969，91，4512。)向0℃搅拌下的三氟甲磺酸(79.8毫升，902.1毫摩尔)的二氯甲烷(550毫升)溶液中缓慢加入硝酸(19.1毫升，450.9毫摩尔)，产生白色沉淀物。10分钟后，在30分钟内用加料漏斗滴加1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(50克，196毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液。在0℃下搅拌混合物2.5小时，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入剧烈搅拌的水(500毫升)和冰(400克)的混合物中。分层并用二氯甲烷(3×300毫升)反萃取水层。合并有机层并用水(3×300毫升)洗涤。用二氯甲烷(2×100毫升)再萃取合并的水层。合并有机层并用饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)和水(200毫升)洗涤，然后通过棉花塞干燥并浓缩成固体。用EtOAc/己烷研制，过滤并干燥获得白色固体(52克，151毫摩尔，77％)。母液进行色谱又获得4.0克，总量为56.0克(82.8％)。(TLC 50％EtAOc/己烷Rf0.29)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，4.39(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.98(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.65(d，J＝13.0Hz，1H)，3.49(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.24(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.14(d，J＝11.5Hz，1H)。GCMS m/e 345(M+)。
B)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.7克，10.7毫摩尔)和碳酸钠(2.3克，21.4毫摩尔)在MeOH(50毫升)和水(20毫升)中合并，温热回流18小时。冷却反应混合物，浓缩，用水处理并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，然后通过棉花塞干燥。浓缩后，色谱残余物获得棕色固体(1.9克，71％)。(TLC5％MeOH/CH2Cl3(NH3)Rf0.36)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，2H)，3.17(br s，2H)，3.11(d，J＝12.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.07(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 249(M+)。
实施例126-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂-四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(1.9克，7.6毫摩尔)在1，4-二噁烷(75毫升)中搅拌，用饱和碳酸钠水溶液(10毫升处理。向该混合物中加入二碳酸二-叔-丁酯(3.31克，15.2毫摩尔)。搅拌6小时后，用水(50毫升)处理反应混合物并用EtOAc(4×25毫升)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并色谱获得产物(1.9克，71％)。(TLC 30％EtAOc/己烷(NH3)Rf0.58)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(br s，1H)，7.72(br s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.39(brs，1H)，3.27(br s，1H)，3.25(m，2H)，3.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H)。
B)4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯在MeOH中在H2气氛(45psi)下和10％Pd/C(100毫克)上氢化4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10羧酸叔丁酯(1.9克，5.44毫摩尔)1.5小时，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩成白色固体(1.57克，100％)。(TLC 5％ MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.14)。
C)6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯(有关条件参见Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.四面体通讯刊物1993，34，1897。)将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(700毫克，2.42毫摩尔)溶解在EtOH(10毫升)和乙酸(HOAc)(1毫升)中，用1-乙氧基亚乙基丙二腈(329毫克，2.42毫摩尔)处理。温热获得的混合物至60℃并搅拌18小时。冷却反应混合物，浓缩并用水和饱和碳酸钠水溶液处理，用EtOAc(3×50毫升)萃取，然后干燥(硫酸钠)。过滤和浓缩后，色谱残余物获得棕色固体(247毫克，36％)。(TLC 5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)。
D)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯(有关条件参见Pilarski，B.Liebigs化学年报，1983，1078。)将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯(80毫克，0.267毫摩尔)在50％氢氧化钠水溶液(3毫升)和DMSO(1毫升)中搅拌，然后用1-碘代丙烷(0.03毫升，0.321毫摩尔处理。温热混合物至40℃达2小时，然后冷却，用水处理并用EtOAc萃取。用水(3×)洗涤有机层，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成一种油(90毫克，0.253毫摩尔)。(TLC 5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.15)。
E)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐将6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯(90毫克，0.253毫摩尔)溶解在3N HCl EtOAc(5毫升)中并温热至100℃1/2小时。冷却混合物，浓缩，在EtOAc中搅拌，过滤获得一种白色固体(25毫克，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，NH)，7.91(s，1H)，7.83(br m，NH)，7.74(s，1H)，4.38(m，2H)，3.32(m，2H)，3.10(m，2H)，2.87(s，3H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.85(m，2H)，0.97(m，3H)。mp147-150℃。
实施例135，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯(有关条件参见Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post.R.四面体通讯期刊1993，34，1897。)将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(1.0克，3.45毫摩尔)溶解在EtOH(10毫升)和HOAc(1毫升)中，用乙氧基亚甲基丙二腈(421毫克，3.45毫摩尔)处理。温热产生的混合物至60℃并搅拌18小时。冷却反应混合物，浓缩，用水和饱和碳酸钠水溶液处理并用EtOAc(3×50毫升)萃取，然后干燥(硫酸钠)。过滤和浓缩后，色谱残余物获得棕色固体(580毫克，56％)。(TLC5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)。
B)5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐按实施例12E描述的方法将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.95(s，1H)，7.67(s，2H)，3.45(br s，2H)，3.31(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.30(m，1H)，1.99(d，J＝11.5Hz，1H)，APCl MS m/e 200.1[(M+1)+]。mp＞250℃。
实施例147-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例12D描述的方法，通过将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯与碘代甲烷反应，接着按实施例12E进行脱保护，使其转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.97(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.48(m，2H)，3.33(d，J＝12.2Hz，2H)，3.14(d，J＝12.2Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.03(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e214.2[(M+1)+]。
实施例156-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐按照实施例12E描述的方法，将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br m，NH)，7.77(br m，NH)，7.70(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(br d，J＝11.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 213.5(M+)。
实施例166，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例12D描述的方法，将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯与碘代甲烷反应，接着按实施例12E的方法进行脱保护使其转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，NH)，7.84(s，1H)，7.82(br m，NH)，7.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，2.82(s，3H)，2.23(m，1H)，2.12(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 228.2[(M+1)+]。mp225-230℃。
实施例177-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例12D描述的方法，通过将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯与碘代丙烷反应，接着按实施例12E描述的进行脱保护，使其转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ9.52(s，1H)，9.45(br s，NH)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(br m，NH)，4.43(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，3.08(m，2H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.92(m，2H)，0.93(m，3H)。APCl MS m/e 242.2[(M+1)+]。mp170-171℃。
实施例187-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)4-丁基氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(有关条件参见Senskey，M.D.；Bradshaw，J.D.；Tessier，C.A.；Youngs，W.四面体通讯期刊1995，36，6217。)将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(500毫克，1.43毫摩尔)和1-丁基胺(1.42毫升，14.3毫摩尔)在THF(5毫升)中合并并搅拌4小时。用EtOAc(50毫升)稀释混合物并用水(3×30毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成一种油。使该油通过硅胶过滤柱除去原始的杂质用30％EtOAc/己烷(510毫克，1.41毫摩尔，99％)作为洗脱液。
B)4-丁基氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯用甲酸铵(850毫克，12.7毫摩尔)和10％Pd(OH)2/C(50毫克)的MeOH(20毫升)溶液处理4-丁基氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(460毫克，1.27毫摩尔)并回流1小时，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩。用饱和的碳酸钠水溶液处理固体，用二氯甲烷(3×30毫升)萃取并通过棉花塞过滤干燥获得一种油(440毫克，100％)。
C)7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯将4-丁基氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(440毫克，1.27毫摩尔)溶解在EtOH(20毫升)和HOAc(2毫升)中，用乙氧基亚甲基丙二腈(186毫克，1.52毫摩尔)处理。温热所得的混合物至60℃并搅拌18小时。冷却反应混合物，浓缩，用水和饱和碳酸钠水溶液处理，然后用EtOAc(3×50毫升)萃取并干燥(硫酸钠)。过滤和浓缩后，色谱残余物获得一种油(400毫克，89％)。(TLC 5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.70)。
D)7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例12E描述的方法，通过将7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯转化成标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(br s，NH)，9.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(br m，NH)，7.87(s，1H)，4.50(m，2H)，3.49(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，2H)，2.26(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.88(m，2H)，1.32(m，2H)，0.82(t，J＝7.0Hz，3H)。APCl MS m/e 256.2[(M+1)+]。mp204-208℃。
实施例197-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例18A-D描述的方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯和异丁基胺转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14(s，1H)，3.90(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，3.04-2.97(m，4H)，2.70(dd，J＝12.8，2.3Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H)，0.93(m，6H)。APCl MS m/e 256.2[(M+1)+]。mp 147-150℃(分解)。
实施例206-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯将实施例19B的4-氨基-5-异丁基氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(250毫克，0.74毫摩尔)溶解在EtOH(10毫升)和HOAc(2毫升)中，用1-乙氧基亚乙基丙二腈(118毫克，0.87毫摩尔)处理。按实施例18C(18h)进行反应并进行类似的处理获得产物(TLC 3％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.57)。
B)6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐根据实施例12E描述的方法，将6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-羧酸叔丁酯转化成标题化合物。APCl MS m/e 270.3[(M+1)+]。mp129-130℃(分解)。
实施例217-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例18A描述的方法，在75℃下在偶合步骤中进行4小时将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯和苯胺转化成4-苯基氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯。然后采用实施例18B，C，D的方法将其转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H)，7.78-7.57(m，7H)，3.47-3.00(m，6H)，2.23(m，1H)，2.09(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 276.2[(M+1)+]。mp210-213℃。
实施例226-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例21和实施例20描述的方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯和苯胺转变成标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.73-7.56(m，5H)，7.32(s，1H)，3.46-2.99(m，6H)，2.66(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 290.2[(M+1)+]。mp＞250℃。
实施例237-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例18A-D描述的方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯和新戊胺转化成标题化合物。t-Boc前体GCMS m/e 369(M+)。(盐酸盐)mp＞250℃。
实施例246-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐采用实施例21和实施例20描述的方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁基酯和新戊胺转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.02(br s，NH)，4.41(t，J＝13.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.47-3.26(m，6H)，2.20(m，1H)，2.00(d，J＝11.5Hz，1H)，0.90(s，9H)。t-Boc前体APCl MS m/e 384.2[(M+1)+]。mp＞250℃。
实施例256，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐(根据下列方法Jones，R.G.；McLaughlin，K.C.《有机合成》，1963，4，824，b)Ehrlich，J.，Bobert，M.T.《有机化学杂志》，1947，522。)将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(100毫克，0.35毫摩尔)在水(5毫升)中温热至80℃。在N2下向该混合物中加入丁基2，3-二酮(0.034毫升，0.38毫摩尔)2小时。冷却反应混合物至室温并用EtOAc(3×40毫升)萃取。用水(2×30毫升)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并在硅胶上色谱获得一种油(120毫克，100％)。将该油溶解在2N HCl MeOH(5毫升)中并温热至回流30分钟，然后浓缩。用MeOH/Et2O再结晶获得一种白色粉末(50毫克，43％)。(TLC EtOAcRf0.14)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，3.50(br s，2H)，3.32(d，J＝12.5Hz，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.64(s，6H)，2.24(m，1H)，2.13(d，J＝11.0Hz，1H)。t-Boc前体APCl MS m/e 340.3[(M+1)+]。
实施例265，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐A)1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.0克，8.70毫摩尔)在MeOH(30毫升)中在H2(45psi)下在Pd(OH)2(300毫克的20wt％/C，10％wt)上氢化。2.5小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用MeOH(30毫升)漂洗。浓缩溶液成淡棕色油，再结晶(2.42克，96％)。(TLC 10％MeOH/CH2Cl2Rf0.56)。APCl MSm/e 286.2[(M+1)+]。mp129-131℃。
B)1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500毫克，1.75毫摩尔)在THF(2毫升)中搅拌。用水(2毫升)和乙二醛亚硫酸氢钠加成化物水合物(931毫克，3.50毫摩尔)处理混合物，然后在55℃下搅拌2.5小时。冷却反应混合物至室温并用EtOAc(3×40毫升)萃取。用水(2×30毫升)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并在硅胶上色谱获得一种纯白色粉末(329毫克，60％)。(TLC 25％MeOH/己烷Rf0.40)。mp164-166℃。
C)5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐将1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯)-2，2，2-三氟-乙酮(320毫克，1.04毫摩尔)在MeOH(2.0毫升)中浆化，用碳酸钠(221毫克，2.08毫摩尔)的水(2.0毫升)溶液处理。温热混合物至70℃达2小时，然后浓缩，用水(20毫升)处理并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。通过棉花塞干燥有机层并浓缩获得一种淡黄色油(183毫克，83％)，静止固化(mp138-140℃)。将该物质溶解在MeOH(10毫升)中，用3MHCl/EtOAc(3毫升)处理，浓缩并与MeOH(2×20毫升)共沸获得固体，用MeOH/Et2O再结晶获得白色固体产物(208毫克，97％)。(TLC5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.26)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，2H)，8.12(s，.2H)，3.70(m，2H)，3.54(d，J＝12.5Hz，2H)，3.35(d，J＝12.5Hz，2H)，2.49(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 211(M)+。mp225-230℃。
实施例2714-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐用37％甲醛水溶液(1毫升)和甲酸(1毫升)处理5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02.11.04.9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯(207毫克，0.98毫摩尔)，然后温热至80℃达1小时。将反应混合物倒入水中，使其呈碱性(氢氧化钠，pH约11)并用EtOAc萃取。干燥(硫酸钠)有机层，浓缩并在硅胶上色谱获得一种黄色固体。将该固体在MeOH(2毫升)中搅拌，用3N HCl EtOAc(2毫升)处理。浓缩后，用MeOH/Et2O再结晶获得白色固体产物(70毫克，27％)。(2％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.47)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，2H)，7.80(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.03(m，2H)，2.47(m，2H)，2.32(m，1H)，2.18(br s，3H)，1.84(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 226.2[(M+1)+]。mp＞250℃。
实施例285-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐A)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(900毫克，2.61毫摩尔)和乙酸钾(KOAc)(2.6克，26.1毫摩尔)溶解在DMSO(10毫升)中，搅拌温热至100℃达16小时。冷却混合物并用水(50毫升)稀释，然后用80％EtOAc/己烷(6×25毫升)萃取。用水(3×20毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩和经色谱提纯获得一种油(575毫克，70％)。(TLC 50％EtOAc/己烷(NH3)Rf0.56)。
B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(575毫克，1.82毫摩尔)在MeOH中在H2气氛(45psi)下在10％Pd/C(80毫克)上氢化1.5小时，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩获得白色固体(450毫克，86％)。(TLC5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.6)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.67-6.59(m，2H)，4.12(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.24(m，1H)，1.94(d，J＝10.5Hz，1H)。GCMS m/e 286(M)+。
C)2，2，2-三氟-1-(5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(Goldstein，S.W.；Dambek，P.J.杂环化学杂志(J.Het.Chem.)1990，27，335。)在氮气下将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150毫克，0.524毫摩尔)，原甲酸三甲酯(0.19毫升，1.73毫摩尔)，吡啶鎓-对-甲苯磺酸(PPTS，18毫克，0.07毫摩尔)和二甲苯(10毫升)合并并在135℃下搅拌18小时。冷却混合物，用水处理并用EtOAc萃取。干燥(硫酸钠)萃取液，过滤，浓缩并经色谱提纯获得一种油(110毫克，71％)。(TLC 20％EtOAc/己烷Rf0.40)。
D)5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐将2，2，2-三氟-1-(5-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(110毫克，0.37毫摩尔)在MeOH(5毫升)中搅拌，用碳酸钠(78毫克，0.74毫摩尔)的水(2毫升)溶液处理。温热搅拌的混合物至80℃达2小时，浓缩成固体，用水稀释并用EtOAc(3×40毫升)萃取。将产物萃取到1N盐酸水溶液(2×40毫升)中，用EtOAc洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液中和至约pH10。用EtOAc(3×40毫升)萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩并在硅胶上色谱产生一种油。(TLC5％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.19)。
将该油溶解在MeOH中，用3N HCl EtOAc(4毫升)处理，然后浓缩，在少量的二氯甲烷中搅拌并用己烷饱和。18小时后，过滤收集产物(55毫克，63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，3.41(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.47(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)。APClMS m/e 201.03[(M+1)+]。
实施例296-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐A)2，2，2-三氟-1-(6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮在氮气下，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150毫克，0.524毫摩尔)，原乙酸三乙酯(0.34毫升，1.83毫摩尔)，吡啶鎓-对-甲苯磺酸(PPTS，20毫克，0.08毫摩尔)和二甲苯(10毫升)合并并在135℃下搅拌18小时。按实施例28C处理，分离和提纯获得标题化合物(90毫克，55％)。
B)6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐将2，2，2-三氟-1-(6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(90毫克，0.30毫摩尔)在MeOH(5毫升)中搅拌并用碳酸钠(61毫克，0.58毫摩尔)的水(2毫升)溶液处理。温热搅拌的混合物至80℃达2小时，浓缩成固体，用水稀释并用EtOAc(3×40毫升)萃取。干燥(硫酸钠)溶液，浓缩并在硅胶上色谱获得一种油。(TLC10％MeOH/CH2Cl2(NH3)Rf0.18)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，3.05-2.98(m，4H)，2.72(d，J＝12.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.46(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H)。
将该油溶解在MeOH中并用3N HCl EtOAc(4毫升)处理，然后浓缩，在少量二氯甲烷中搅拌并用己烷饱和。18小时后，过滤收集产物(10毫克，13％)。APCl MS m/e 215.2[(M+1)+]。mp＞250℃。
实施例302-氟-N-(5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-苯甲酰胺盐酸盐在氮气下，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150毫克，0.524毫摩尔)，2-氟苯甲酰氯(0.07毫升，0.567毫摩尔)，吡啶鎓-对-甲苯磺酸(PPTS，20毫克，0.08毫摩尔)，吡啶(0.046毫升，0.576毫摩尔)和二甲苯(5毫升)合并并在135℃下搅拌18小时。24小时后，再加入PPTS(50毫克)，将该物质在135℃下再搅拌24小时。按上述步骤处理，获得粗产物(145毫克，0.375毫摩尔)，将其与碳酸钠(固体)(80毫克，0.75毫摩尔)的MeOH(5毫升)和水(2毫升)溶液合并并加热回流。3小时后，冷却反应混合物并用水稀释，然后用二氯甲烷(4×40毫升)萃取，通过棉花塞干燥，然后色谱除去原始的杂质(5％0MeOH/CH2Cl2(NH3))。用过量的3N HCl EtOAc处理粗产物并浓缩，然后溶解在少量的MeOH中，用Et2O饱和溶液并搅拌。搅拌4小时后，过滤收集产物(85毫克，68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(m，2H)，7.59(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.82(s，1H)，2.99(m，4H)，2.78(m，2H)，2.35(m，1H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H)。APCl MS m/e 313.1[(M+1)+]。mp125-130℃(分解)。
实施例314-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按下列方法制备氯化铜(I)(CuCl)将硫酸铜(4.3克)和氯化钠(1.2克)溶解在热水(14毫升)中。将亚硫酸氢钠(NaHSO3)(1克)和氢氧化钠(NaOH)(690毫克)溶解在水(7毫升)中并在5分钟内加入到热乙酸溶液中。过滤沉淀的白色固体并用水洗涤。
将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460毫克，1.7毫摩尔)溶解在水(2毫升)和浓盐酸溶液(1毫升)中，然后冷却至0℃，用滴加的亚硝酸钠(NaNO2)(275毫克)的水(1毫升)溶液处理。在10分钟内向产生的溶液中加入氯化铜(202毫克，按上述方法制备，2.04毫摩尔)的浓盐酸(2毫升)溶液(观察到有气体蒸发)。温热所得溶液至60℃达15分钟，然后冷却至室温并用EtOAc(4×30毫升)萃取。在硫酸钠上干燥后，过滤溶液并浓缩获得一种油，通过硅藻土垫过滤除去原始的杂质，用50％EtOAc/己烷洗脱获得一种油(470毫克，95％)。
B)4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将1-(4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(470毫克，1.62毫摩尔)和碳酸钠(344毫克，3.24毫摩尔)在甲醇(30毫升)和水(10毫升)中的溶液加热至回流。2小时后，冷却反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯(4×40毫升)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成一种黄色油。用过量的3N HCl EtOAc处理处产物并浓缩，然后溶解在少量二氯甲烷中，用己烷饱和溶液并搅拌。搅拌4小时后，过滤收集产物(155毫克，42％)。1H NMR(游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.00-2.94(m，4H)，2.68(m，2H)，2.38(m，1H)，1.92(d，J＝10.5Hz，1H)。1H NMR(盐酸盐)(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.20(m，3H)，3.30-3.15(m，6H)，2.37(m，1H)，1.89(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MSm/e 194.1[(M+1)+]。
实施例3210-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐酸盐A)1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500毫克，1.85毫摩尔)溶解在水(5毫升)和浓硫酸溶液(0.5毫升)中，然后冷却至0℃，用滴加的亚硝酸钠(NaNO2)(140毫克，2.04毫摩尔)的水(2毫升)溶液处理。在10分钟内，加入碘化钾(460毫克，2.78毫摩尔)的1N硫酸溶液(0.5毫升)(反应变成暗红色)。温热所得的溶液至室温并搅拌18小时。用硫酸氢钠和水(pH2.5)骤冷反应混合物，然后用乙酸乙酯(4×30毫升)萃取。干燥(硫酸钠)后，过滤溶液并浓缩至一种黄色油，在硅胶上色谱获得一种黄色油(260毫克，37％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷Rf0.70)。(5.4克按上述完成获得5克，67％)。
B)4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯将1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5克，13.1毫摩尔)和37％饱和氢氧化铵水溶液(50毫升)在甲醇(250毫升)中搅拌2小时，然后浓缩并与甲醇(2×50毫升)共沸。将得到的产物在1，4-二噁烷(75毫升)中搅拌，用饱和碳酸钠溶液(15毫升)处理。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(5.71克，26.2毫摩尔)。搅拌18小时后，用水(50毫升)处理反应混合物并用二氯甲烷(4×30毫升)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并在硅胶上色谱(TLC20％乙酸乙酯/己烷)获得一种油状产物(4.9克，98％)。
C)4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(采用House，H.O.；Fischer，W.F.《有机化学合成》，1969，3626描述的方法)将CuCN(108毫克，1.21毫摩尔)和NaCN(59毫克，1.21毫摩尔)在无水DMF(6毫升)中合并并在N2下温热至150℃。在20分钟内产生溶液。向该混合物中加入4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(232毫克，0.6毫摩尔)的DMF(3.5毫升)溶液并在150℃下搅拌混合物18小时。冷却反应混合物，用50％饱和氯化钠水溶液稀释并用50％乙酸乙酯/己烷(3×30毫升)萃取，干燥(硫酸钠)后，过滤并浓缩，通过色谱离析产物(86毫克，50％)(TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf0.28)。
D)10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐酸盐用3N HCl EtOAc(6毫升)处理4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯，并加热回流2小时，然后浓缩，溶解在少量用Et2O饱和的甲醇中并搅拌18小时。过滤收集产物(49毫克，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(br s，NH)，7.86(br s，NH)，7.74-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，3.33-2.97(m，6H)，2.17(m，1H)，2.01(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e184(M+)。mp268-273℃。
实施例333-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑盐酸盐将4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(300毫克，1.1毫摩尔)在EtOH(10毫升)中搅拌。向该混合物中加入羟基胺盐酸盐(328毫克，5.5毫摩尔)和氢氧化钠(242毫克，6.05毫摩尔)，加热混合物至回流。45分钟后，冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩获得一种黄色固体(110毫克，0.35毫摩尔)。将该固体溶解在吡啶(1毫升)中，用乙酰氯(0.03毫升，0.415毫摩尔)处理并加热至100℃达18小时。冷却反应混合物，用水处理并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)并浓缩。在硅胶上色谱获得产物(50毫克，0.15毫摩尔)。(25％乙酸乙酯/己烷Rf0.18)。用2N HCl MeOH(10毫升)处理该产物，加热至70℃达1小时，冷却，浓缩并用MeOH/Et2O再结晶获得产物(15毫克)。APCl MSm/e242.2[(M+1)+]。
实施例341-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮盐酸盐A)1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(253毫克，1.0毫摩尔)和AcCl(0.68毫升，10毫摩尔)溶解在DCE(3毫升)中，用氯化铝(AlCl3)(667毫克，5.0毫摩尔)处理。搅拌产生的黄色混合物30分钟，然后倒入冰和饱和碳酸氢钠水溶液中。搅拌20分钟后，用二氯甲烷(3×30毫升)萃取混合物。通过棉花塞干燥有机层，然后浓缩成橘黄色油(255毫克，86％)。
B)4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.3克，4.37毫摩尔)和37％氢氧化铵水溶液(10毫升)在甲醇(30毫升)中搅拌3小时，然后浓缩并与甲醇(2×50毫升)共沸。(可将该产物直接转化成盐酸盐参见下一个实施例。)将得到的产物在1，4-二噁烷(20毫升)中搅拌并用饱和碳酸钠水溶液(5毫升)处理。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.91克，8.74毫摩尔)。搅拌2小时后，用水(50毫升)处理反应混合物，用二氯甲烷(4×30毫升)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并色谱获得一种油(1.3克，100％)。(TLC40％乙酸乙酯/己烷Rf0.56)。
C)1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮盐酸盐用过量的3N HCl EtOAc处理4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯(190毫克，0.63毫摩尔)并加热至70℃1小时，然后浓缩并溶解在少量甲醇中。用Et2O饱和所得的溶液并搅拌。18小时后，过滤收集白色晶体产物(81毫克，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，NH)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(br s，NH)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(br s，2H)，3.22(br s，2H)，3.00(br m，2H)，2.54(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 201(M+)。mp198-202℃。
实施例3510-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐A)乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.5克，8.41毫摩尔)和3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(7.5克，42毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中搅拌，温热至40℃18小时。冷却反应混合物至室温，然后用二甲硫(Me2S)(3毫升，40.8毫摩尔)处理并搅拌24小时。将产生的混合物倒入冰和饱和碳酸钠水溶液(100毫升)中，然后用Et2O(4×40毫升)萃取。用饱和碳酸钠水溶液(3×40毫升)洗涤有机层，然后干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩获得一种油(1.83克，69％)。(TLC乙酸乙酯Rf0.80)。
B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮将乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(900毫克，2.87毫摩尔)在甲醇(20毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)中搅拌48小时。浓缩混合物，用水稀释并用二氯甲烷(3×20毫升)萃取，然后通过棉花塞干燥。在硅胶上色谱获得纯产物(420毫克，54％)。(TLC 5％甲醇/二氯甲烷Rf0.44)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，6.62(m，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.21(br s，1H)，3.16(br s，1H)，3.09(m，1H)，2.38(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H)。
C)10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(50毫克，0.184毫摩尔)溶解在甲醇/水(3/1，5毫升)中，用碳酸钠(固体)(40毫克，0.369毫摩尔)处理并温热至65℃2小时。浓编混合物，用水稀释并用二氯甲烷(3×20毫升)萃取，然后通过棉花塞干燥。通过硅胶塞过滤获得一种油(10％甲醇/二氯甲烷)，用3N HCl EtOAc(3毫升)处理，然后浓缩，溶解在最少量的用Et2O饱和的甲醇中并搅拌。18小时后，过滤收集白色结晶产物(10毫克，26％)。1H NMR(400MHz，CDOD3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32-3.28(4H)，3.09(dd，J＝14.5，12.0Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.03(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 176.2[(M+1)+]。mp308℃(分解)。
实施例367-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯盐酸盐A)1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(800毫克，2.55毫摩尔)与氯化铝(1.0克，7.65毫摩尔)合并并加热至170℃2小时。冷却反应混合物并用1N盐酸水溶液(20毫升)处理，用乙酸乙酯萃取并干燥(硫酸钠)。色谱获得一种油(190毫克，24％)。(TLC乙酸乙酯Rf0.75)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(s，0.5H)，12.52(s，0.5H)，7.53(s，1H)，6.86(s，1H)，4.33(m，1H)，3.91(m，1H)，3.56(m，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.14(m，1H)，2.35(m，1H)，1.97(br d，J＝11.2Hz，1H)。
B)2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮将1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(190毫克，0.605毫摩尔)，羟基胺HCl(99毫克，1.21毫摩尔)和NaOAc(118毫克，1.21毫摩尔)在甲醇(4毫升)和水(1毫升)中合并，温热至65℃达18小时。冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩获得一种黄色油(177毫克，93％)。
C)2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮将上述油，2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮(177毫克，0.54毫摩尔)在DCE(3毫升)中搅拌，用三乙胺(0.4毫升，2.8毫摩尔)和乙酸酐(Ac2O)(0.3毫升，2.8毫摩尔)处理，然后搅拌18小时。用水处理反应混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)萃取物，过滤并浓缩获得一种黄色油，将该油溶解在无水DMF(3毫升)中，用在油中的60％NaH(32毫克，1.08毫摩尔)处理。搅拌18小时后，再加入在油中的60％NaH(33毫克)，搅拌混合物2小时。用水(5毫升)骤冷反应混合物并用80％乙酸乙酯/己烷(3×30毫升)萃取。用水(3×20毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，色谱获得一种油(40％乙酸乙酯/己烷Rf0.56)。
D)7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯盐酸盐采用实施例9C描述的方法，将2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮转化成标题化合物。用3N HClEtOAc(3毫升)处理，浓缩并溶解在最少量用己烷饱和的二氯甲烷中并搅拌。18小时后，过滤收集白色结晶产物(18毫克，13％总量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，3.42-2.98(m，6H)，2.50(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝10.5Hz，1H)。APCl MS m/e 215.2[(M+1)+]。
实施例374-(2-甲基-2H-％唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐和4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.0克，3.3毫摩尔)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)(4.0克，33.6毫摩尔)加热至140℃18小时。冷却后，过滤结晶沉淀物并用乙酸乙酯漂洗(690毫克，58％)。
将上述固体，3-二甲基氨基-1-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-丙酮(200毫克，0.56毫摩尔)溶解在EtOH(2毫升)中，用5N HCl EtOH(0.1毫升)处理，接着用甲基肼(0.6毫摩尔)处理。温热产生的混合物至70℃4小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并浓缩。在硅胶上色谱获得区域异构物的3/1混合物(130毫克，68％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.40)。
将上述油(130毫克，0.388毫摩尔)和碳酸钠(82毫克，0.775毫摩尔)在甲醇(10毫升)和水(5毫升)中搅拌18小时。冷却后，反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取，通过棉花塞干燥并浓缩。在硅胶上色谱提纯产物并浓缩获得一种油。用2N HCl MeOH产生盐，浓缩并用甲醇/乙酸乙酯再结晶获得一种区域异构物的3/1混合物(85毫克，58％)。(5％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.25)。TFA前体APCl MS m/e336.2[(M+1)+]。
实施例384，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(根据Campaigne，E.；Thompson，W.《有机化学杂志》1950，72，629。)将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(539毫克，2.1毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中搅拌并用ICl3(固体)(982毫克，4.21毫摩尔)处理。搅拌产生的橘黄色溶液0.5小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，通过棉花塞干燥并浓缩成一种油(570毫克，84％)。(TLC50％乙酸乙酯/己烷Rf0.62)。
B)4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(570毫克，1.75毫摩尔)在甲醇(25毫升)中搅拌，用在水(5毫升)中碳酸钠(固体)(5克，47毫摩尔)处理。温热搅拌的混合物至70℃4小时，浓缩至固体，用水稀释并用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。将产物萃取到1N盐酸水溶液(2×40毫升)中，用乙酸乙酯洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液中和至约pH10。用二氯甲烷(3×40毫升)萃取，通过棉花塞过滤并浓缩至一种油(400毫克，100％)。
将该油溶解在甲醇中，用3N HCl EtOAc(4毫升)处理并浓缩，然后溶解在最少量的甲醇中，用Et2O饱和并搅拌18小时。过滤收集产物(210毫克，45％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3)Rf0.08)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，2H)，3.33-2.97(m，6H)，2.18(m，1H)，1.99(d，J＝10.5Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ141.02，130.60，126.58，45.54，40.55，38.30。GCMSm/e 227.229(M+)。mp283-291℃。
实施例39N4，N4-二甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-氨磺酰盐酸盐A)10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(530毫克，2.1毫摩尔)加入到氯磺酸(2毫升，30毫摩尔)中并搅拌5分钟。用冰骤冷混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩获得一种油(640毫克，87％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷Rf0.15)。
B)N4，N4-二甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-氨磺酰盐酸盐将10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320毫克，0.9毫摩尔)在THF(10毫升)中搅拌，用40％Me2NH/水(1.5毫升)处理。10分钟后，浓缩混合物并在硅胶上色谱(TLC30％乙酸乙酯/己烷Rf0.31)获得一种油(256毫克，78％)。将该物质溶解在甲醇(6毫升)和氢氧化铵(2毫升)中并搅拌18小时。浓缩混合物并与甲醇(3×)共沸。将产生的油溶解在甲醇中，用3N HCl EtOAc(4毫升)处理，浓缩，溶解在最少量甲醇中，用Et2O饱和并搅拌18小时。过滤收集白色粉末产物(163毫克，59％)。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.54)。1HNMR(数据，游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，330(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，3.07(dd，J＝12.5，2.2Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.45(m，1H)，2.00(d，J＝11.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ128.43，124.16，122.75，46.67，46.55，42.11，39.44，37.81。GCMS m/e 266(M+)。(数据，盐酸盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.52(3H)，3.38(m，2H)，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)，2.58(s，6H)，2.22(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e266(M+)。C13H18N2O2HCl分析计算值C，51.56；H，6.32；N，9.25。实测值C，51.36；H，6.09；N，9.09。
实施例404-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐按实施例39B描述的偶合步骤，通过取代吡咯啉由10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320毫克，0.9毫摩尔)制备类似的吡咯烷。离析油状TFA产物(314毫克，89％)。按实施例39B脱保护并转变成白色粉末状的盐(189毫克，63％)。(TLC10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.60)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.65)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，8H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.72(m，4H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ146.91，144.08，136.65，127.90，124.18，122.36，50.43，47.87，46.80，46.63，42.11，39.63，25.10。APCl MSm/e 293[(M+1)+]。(数据，盐酸盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(br s，NH)，8.1(br s，NH)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.01(10H)，2.21(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)，1.66(m，4H)。GCMS m/e 292(M+)。C13H18N2O2HCl.1/2MeOH的分析计算值C，54.07；H，6.47；N，8.51。实测值C，53.98；H，6.72；N，8.12。
实施例41
5，13-氮杂-四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮盐酸盐(按Quallich，G.J.；Morrissey，P.M.《合成》1993，51-53，描述的方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羧酸叔丁酯处理成等量邻氟苯基部分，而制备标题化合物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.42(s，NH)，9.88(br s，NH)，7.52(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.79(s，1H)，3.41(d，J＝5.0Hz，2H)，3.35-3.13(m，4H)，2.93(m，2H)，2.12(m，1H)，1.95(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 215.2[(M+1)+]。
实施例426-氧代-5-氧杂-7，13-二氮杂-四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐(参见Nachman，R.J.杂环化学杂志1982，1545。)将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(317毫克，1.11毫摩尔)在THF(10毫升)中搅拌，用羰基二咪唑(269毫克，1.66毫摩尔)处理并温热至60℃18小时。浓缩混合物，用二氯甲烷(50毫升)稀释并用1N盐酸水溶液(3×10毫升)洗涤。通过棉花塞干燥有机层，浓缩并在硅胶上色谱(50％乙酸乙酯/己烷)获得一种油(130毫克)。按照实施例9C描述的方法将该物质转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，NH)，9.56(br s，NH)，7.63(br s，NH)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，3.26(br s，2H)，3.16(br t，J＝9.5Hz，1H)，2.93(br s，1H)，2.18(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 217.2[(M+1)+]。
实施例433-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐(参见Grunewald，.L.；Paradkar，V.M.；Pazhenchevsky，B.；Pleiss，M.A.；Sall，D.J.；Seibel，W.L.；Reitz，T.J.《有机化学杂志》1983，48，2321-2327。Grunewald，G.L.；Markovich，K.M.；Sall，D.J.《医学化学杂志》1987，30，2191-2208。)按照实施例1和2描述的方法用2-氟-6-三氟甲基溴苯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.50(3H)，3.65(br s，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.29(s，1H)，3.28-3.16(m，2H)，2.42(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e228.2[(M+1)+]。(盐酸盐)mp275-277℃。
C12H12F3N/3H2O的分析计算值C，53.44；H，5.11；N，5.19。实测值C，53.73；H，4.83；N，5.16。
实施例443-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘和5-碘-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(Eisch，J.J.；Burlinson，N.E.美国化学学会会志1976，98，753-761。Paquette，L.A.；Cottrell，D.M.；Snow，R.A.美国化学学会会志1977，99，3723-3733。)在火焰干燥的2升3颈圆底烧瓶中，将镁的旋屑(9.37克，385毫摩尔)在无水THF(1000毫升)中搅拌，所述烧瓶配有有N2流接管的非平衡加料漏斗、磁性搅拌器和配有N2流接管的高效冷凝器。搅拌烧瓶并通过可移去的加热套加热至回流。加入2，6-二氟碘苯(0.3克)，接着加入3N EtMgBr的THF(0.3毫升)。加料漏斗中装有环戊二烯(24.24克，367毫摩尔)和2，6-二氟碘苯(88.0克，367毫摩尔)的紧密混合物。加入小部分(约1毫升)的紧密混合物以促进引发反应(约4×)。约15分钟后，反应开始(放热和蒸气冷凝)，按需要在添加加料漏斗中混合物期间持续加热。然后在回流下保持反应1小时(根据GCMS无SM)。
冷却反应至室温，用水(200毫升)骤冷，接着用1N盐酸水溶液(200毫升)溶解固体。用己烷萃取产物(4×150毫升)。用饱和的碳酸氢钠溶液(150毫升)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，通过二氧化硅塞过滤，用己烷漂洗并浓缩成一种油(70克)。在硅胶上色谱，用己烷作为洗脱液获得两批(9.0和21.0克毫克)，主要是5-碘-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘。(TLC己烷Rf0.63)。
B)5-碘-1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇将5-碘-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(20克)和N-甲基吗啉N-氧化物(17.61克，130毫摩尔)在丙酮(90毫升)和水(13毫升)中搅拌。向该混合物中加入四氧化锇(0.2毫升，2.5％重量的叔-BuOH溶液，0.02毫摩尔)。144小时后，加入硅酸镁载体(5克)和饱和NaHSO3溶液(3毫升)并搅拌1/2小时。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液获得油，在硅胶上色谱提纯，用己烷到100％乙酸乙酯的梯度作为洗脱液，获得黄色固体(13.73克)。APCl m/e301.1[(M+1)+]。
C)10-苄基-3-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5，-三烯将5-碘-1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(8.33克，27.6毫摩尔)和Et3NBnCl(10毫克)在二氯乙烷(25毫升)和水(75毫升)中剧烈搅拌，然后用高碘酸钠(6.17克，29.0毫摩尔)处理。1.5小时后，分层并用DCE(2×40毫升)萃取水层。用水洗涤合并的有机层(4×30毫升)，直到观察不到淀粉碘化物纸反应，然后用氯化钠饱和水溶液(30毫升)洗涤。通过棉花塞干燥有机层并用苄胺(3.16毫升，29.0毫摩尔)处理，搅拌混合物2分钟，然后转移到加料漏斗中。在约10分钟内向剧烈搅拌的冷却(0℃)的NaHB(OAc)3(1.82克，8.85毫摩尔)在DCE(150毫升)中的混合物中加入该溶液。添加完成后，不经冷却搅拌混合物2小时。用饱和碳酸钠水溶液(100毫升)骤冷混合物并搅拌1小时，然后分层并用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤合并的有机层，通过棉花塞干燥并浓缩。在硅胶上色谱，获得一种油(6.3克，61％)。(TLC5％乙酸乙酯/己烷Rf0.10)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.94(m，3H)，3.58(AB dd，J＝14.2Hz，2H)，3.26(br s，1H)，3.21(br s，1H)，3.04(br d，J＝10.2Hz，1H)，2.83(br d，J＝10.2Hz，1H)，2.47(d，J＝10.0Hz，1H)，2.39(d，J＝10.0Hz，1H)，2.34(m，1H)，1.72(d，J＝10.5Hz，1H)。APClMSm/e376.0[(M+1)+]。
D)10-苄基-3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(对讨论而言，参见Miyaura，N.；Suzuki，A.化学评论1995，95，2457-2483。)将10-苄基-3-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(375.3毫克，1.0毫摩尔)、乙酸钾(785毫克，8.0毫摩尔)和溴酸苯酯(183毫克，1.5毫摩尔)在10/1EtOH/H2O(5毫克)中合并。脱气混合物(3真空/N2循环)，用四(三苯膦)钯(0)(57.5毫克，0.05毫摩尔)处理并加热至90℃18小时。冷却反应混合物，用水洗涤并用Et2O(3×50毫升)萃取。用盐水(50毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩成一种油(180毫克，55％)。(TLC 4％乙酸乙酯/己烷Rf0.18)。GCMS m/e325(M)+。
E)3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐采用实施例2D的条件将10-苄基-3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯转化成标题化合物。(TLC10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.30)。(游离碱数据)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.15(8H)，3.17(br s，1H)，3.01(m，2H)、2.93(d，J＝13.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，2.63(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，2.41(m，1H)，1.91(d，J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 236.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp262-265℃。C17H17N.HCl.1/3H2O的分析计算值C，73.26；H，6.86；N，5.19。实测值C，73.50；H，6.77；N，5.04。
实施例453-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)10-苄基-3-硼酸-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯在氮气下，将10-苄基-3-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(3.0克，7.99毫摩尔)在无水THF(40毫升)中搅拌，滴加正-BuLi(3.84毫升的2.5M己烷溶液，9.59毫摩尔)处理。10分钟后，滴加硼酸三-异丙酯(4.61毫升，20.0毫摩尔)。约1/2小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，搅拌5小时后，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取并浓缩。将残余物溶解在30％Et2O/己烷中并用1N氢氧化钠水溶液(4×50毫升)萃取。用浓盐酸处理合并的碱性水溶液层至pH8并用乙酸乙酯(4×25毫升)萃取，干燥(硫酸钠)并反萃取。在硅胶上色谱，首先用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，除去非极性组分，然后用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液获得标题化合物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.60)。
B)10-苄基-3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯将10-苄基-3-硼酸-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(140毫克，0.48毫摩尔)溶解在THF(5毫升)中，用N-甲基吗啉-N-氧化物(64.5毫克，0.48毫摩尔)处理并使其回流1小时。浓缩反应混合物并在硅胶上色谱获得产物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.18)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.15(3H)，7.04(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，3.53(br s，OH)，3.51(AB d，J＝14.0Hz，2H)，3.28(br s，1H)。3.06(br s，1H)，2.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，2.79(ddd，J＝8.5，1.5，1.5Hz，1H)，2.42(d，J＝11.0Hz，1H)，2.39(d，J＝11.0Hz，1H)，2.23(m，1H)，1.65(d，J＝10.5Hz，1H)。APCIMS m/e 266.5[(M+1)+]。
C)3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐按实施例1D描述的方法将10-苄基-3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯(160毫克，0.60毫摩尔)转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)、3.51(br s，1H)，3.33-3.25(3H)，3.16(d，J＝12.0Hz，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H)。APCl MS m/e 175.8[(M+1)+]。(HCl盐)mp253-255℃。
实施例464，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐按实施例1和2描述的方法用2，4，5-三氟溴苯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，J＝8.5Hz，2H)，3.48-3.13(6H)，2.38(m，1H)，2.11(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e196.2[(M+1)+]。(HCl盐)mp301-303℃。C11H11F2N.HCl.1/6H2O的分析计算值C，56.30；H，5.30；N，5.97。实测值C，56.66；H，5.41；N，5.96。
实施例476-乙基-5-氧杂-7，13-二氮杂-四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按实施例30和Goldstein，S.W.；Dambek，P.J.杂环化学杂志1990，27，335描述的方法将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和丙酰氯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，3.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.17(d，J＝11.5Hz，1H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)。APCl MS m/e 229.2[(M+1)+]。
实施例486-异丙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按照实施例47描述的方法，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和异丁酰氯转化成标题化合物。(TLC25％乙酸乙酯/己烷Rf0.14)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(2H)，3.49(br s，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.33-3.19(3H)，2.45(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H)。APCl MS m/e 243.2[(M+1)+]。(盐酸盐)mp249-251℃。
实施例496-苄基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按照实施例47描述的方法，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和苯基乙酰基氯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36-7.24(5H)，4.29(s，2H)，3.46(d，J＝2.5Hz，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.18(2H)，2.42(m，1H)，2.15(d，J＝11.5Hz，1H)。APCl MS m/e 291.2[(M+1)+]。
权利要求
1.制备式(IC)的化合物的方法，其中 其中R10和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基选自含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫；所述方法包括以下步骤(i)使具有下列结构的化合物 其中R14和R15独立地为氨基，其中P代表氢，甲基，COOR16其中R16代表(C1-C6)烷基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基，-C(＝O)NR5R6，-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素原子取代，-COOCH2C6H5，苄基或叔-丁氧基羰基(t-Boc)或三氟乙酰基，其中每个R5和R6独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或R5和R6和与其连接上的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环、或其中环硫被亚砜或砜取代的硫代吗啉环，与具有下式结构的化合物反应， 或与具有下式结构的化合物反应， 其中R10和R17如上定义；和(ii)脱去保护基P。
2.根据权利要求1的方法，其中P选自-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。
3.根据权利要求1的方法，其中P为三氟乙酰基。
4.根据权利要求1的方法，其中R10和R17独立地选自氢或(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中R10和R17各自为氢。
6.根据权利要求1的方法，包括用还原剂将下式化合物还原的预先步骤， 其中P代表氢，甲基，COOR16其中R16代表(C1-C6)烷基，-C(＝O)NR5R6，-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素原子取代，叔-丁氧基羰基(t-Boc)或三氟乙酰基；其中R14和R15独立地为硝基。
7.根据权利要求6的方法，其中还原步骤在氢气和催化剂存在下进行。
8.根据权利要求6的方法，其中还原步骤在氢气和钯催化剂存在下进行。
9.制备下式的化合物的方法，其中 其中P代表氢，甲基，COOR16其中R16代表(C1-C6)烷基、烯丙基或2，2，2-三氯乙基，-C(＝O)NR5R6，-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基其中烷基部分可以任选地被1-3个卤素原子取代，COOCH2C6H5，苄基，叔-丁氧基羰基(t-Boc)或三氟乙酰基，其中每个R5和R6独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或R5和R6和与其连接上的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环、或其中环硫被亚砜或砜取代的硫代吗啉环，其中R14和R15各自为硝基，所述方法包括以下步骤(i)在4当量或大于4当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和2至3当量的硝酸存在下，使下式化合物反应， 其中P如上定义；R14和R15都为氢。
10.根据权利要求9的方法，其中P选自-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。
11.根据权利要求10的方法，其中P为叔-丁氧基羰基(t-Boc)或三氟乙酰基。
12.根据权利要求10的方法，包括将保护基P置于下式化合物上的预先步骤
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其可药用盐，其中R
文档编号C07D241/42GK1715280SQ20051008214
公开日2006年1月4日 申请日期1998年11月13日 优先权日1997年12月31日
发明者乔瑟姆·W·科, 佩奇·R·P·布鲁克斯 申请人:辉瑞产品公司