专利名称：一种由7-aca合成头孢噻吩酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法。
背景技术：
头孢噻吩酸是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠的原料，头孢噻吩钠属于第一代头孢 类抗生素，头孢西丁钠属于第二代广谱头孢类抗生素。关于头孢噻吩酸的合成，早期有许多合成报道，一般来说从7-ACA以钠盐形式在 水相中与噻吩乙酰氯进行酰胺反应后再调节PH值析出头孢噻吩酸。头孢噻吩酸在水相中 析出，存在干燥不易，颜色变化快的缺点。或者7-ACA经保护后与噻吩乙酰氯反应，反应结 束后，加入碱液以头孢噻吩钠的形式转移水相，再调节PH值析出头孢噻吩酸。这两种方法 制得的头孢噻吩酸均存在不易干燥，收率低的缺点，存放过程中不稳定，特别是用于头孢西 丁酸制备需要头孢噻吩酸的水分较低，给干燥带来较大困难，存在质量隐患。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的头孢噻吩酸 的制备方法。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，包括⑴、使7-ACA与保护试剂反应获得氨 基和羧基被保护的中间体；(2)、使所述中间体与噻吩乙酰氯反应生成头孢噻吩酸；(3)、后 处理获得头孢噻吩酸产品，其中步骤(1)的反应在温度0。C 50°C下及有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氢呋喃中的一种或多种； 所述保护试剂为选自N，0-双三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的 一种或多种的组合；步骤(3)的具体过程为向经过步骤(2)的体系中加入水，分层，向有机层中加入 0. 1 % 2%的活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，向滤液中加入结晶溶剂，在0 40°C下进 行结晶使头孢噻吩酸析出，最后经过滤，干燥获得所述头孢噻吩酸产品，其中所述结晶溶剂 为选自正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种的组合。根据本发明的一个优选方面，步骤(1)的反应中，7-ACA与保护试剂的投料摩尔比 优选为1 1 4，7-ACA与溶剂的重量体积比(w/v)为1 5 20。步骤(1)的反应温度优选为10°C 30°C，反应时间为1 10h，优选2 6h。根据本发明的一个具体方面，步骤(1)的反应结束后，直接向步骤(1)的体系中滴 加噻吩乙酰氯，在室温下反应生成所述头孢噻吩酸。根据本发明，步骤(3)中，所述的结晶优选在温度5°C 15°C下进行。所用结晶溶 剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1 5倍，优选1 2. 5倍。由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点
1、在有机溶剂中选择硅烷化保护试剂保护7-ACA，继而与噻吩乙酰氯反应，反应条 件温和，反应时间短，反应完全，几乎无副反应发生；2、头孢噻吩酸的后处理采用正己烷、环己烷以及石油醚的溶剂结晶方法，可以达 到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益 和环境效益，有利于实现工业化生产。
具体实施例方式以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施 例。实施例1在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA和乙酸乙酯250ml，保持 反应温度在25 30°C条件下，加入BSA 40. 6g(0. 2mol)，搅拌反应2. 5h，反应液变清，在室 温的条件下加入噻吩乙酰氯18g(0. llmol)，滴加时间约为30min，反应15min后加入IOOml H2O,充分搅拌，分层，有机层加入Ig活性炭搅拌脱色30min，过滤，滤液转入IOOOml三口瓶 中，加入300ml环己烷，充分析晶，降温至5 10°C，搅拌lh，过滤，真空干燥，得头孢噻吩酸 36g，收率 90. 5%，含量为 99. 2%0实施例2在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA, 250ml 二氯甲烷，加入 六甲基二硅烷胺20g(0. 12mol)，42°C反应8h后，降温至20 25°C，滴加18g(0. llmol)噻 吩乙酰氯，控温反应30min后加入120ml H2O,搅拌分层，加入正己烷250ml，充分析晶，降温 5 10°C，搅拌lh，过滤，真空干燥，得头孢噻吩酸37g，收率92. 9%，含量99. 3%。实施例3在500干燥的三口圆底烧瓶中，加入27. 2g(0. lmol) 7-ACA，150ml乙腈，加入BSA 40. 6g(0. 2mol)，室温搅拌反应2h，滴加噻吩乙酰氯18g(0. llmol)，加完后10 15°C搅拌反 应30min，反应结束后加入100ml H2O水解，加入乙酸乙酯200ml提取分层，有机相加入Ig 活性炭脱色30min，过滤，加入石油醚400ml，充分结晶，5 10°C养晶lh，过滤，真空干燥，得 头孢噻吩酸36. 5g，收率91. 7%，含量为99. 2%0对实施例1 3所得产品分别进行了氢核磁共振和红外测试，结果分别见表1和 2。表 1
化学位移质子数峰型归属偶合常数13. 67521br-C00H9.10081dNH8. 27. 35641ddH185. 08，1. 2
权利要求
一种由7 ACA合成头孢噻吩酸的方法，包括(1)、使7 ACA与保护试剂反应获得氨基和羧基被保护的中间体；(2)、使所述中间体与噻吩乙酰氯反应生成头孢噻吩酸；(3)、后处理获得头孢噻吩酸产品，其特征在于步骤(1)的反应在温度0℃～50℃下及有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙腈、二氯甲烷、乙腈及四氢呋喃中的一种或多种；所述保护试剂为选自N，O 双三甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅烷胺以及三甲基氯硅烷中的一种或多种的组合；步骤(3)的具体过程为向经过步骤(2)的体系中加入水，分层，向有机层中加入0.1％～2％的活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，向滤液中加入结晶溶剂，在0～40℃下进行结晶使头孢噻吩酸析出，最后经过滤，干燥获得所述头孢噻吩酸产品，其中所述结晶溶剂为选自正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤⑴的反 应中，7-ACA与保护试剂的投料摩尔比为1 1 4，7-ACA与溶剂的重量体积比为1 5 20。
3.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤(1)的 反应温度为10°c 30°C。
4.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤(1)的 反应结束后，直接向步骤(1)的体系中滴加噻吩乙酰氯，在室温下反应生成所述7-ACA头孢 噻吩酸。
5.根据权利要求1所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤⑶中， 所述的结晶在温度5°C 15°C下进行。
6.根据权利要求4或5所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤(3) 中的所用结晶溶剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1 5倍。
7.根据权利要求6所述的由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，其特征在于步骤(3)中 的所用结晶溶剂的体积为步骤(1)中所用溶剂的体积的1 2. 5倍。
全文摘要
本发明涉及一种由7-ACA合成头孢噻吩酸的方法，该方法是将7-ACA溶解在有机溶剂中，利用硅烷化保护试剂进行氨基和羧基保护后，继而与噻吩乙酰氯发生酰化反应，水解后，经活性炭脱色后，以正己烷、环己烷以及石油醚中的一种或多种为结晶溶剂进行结晶使头孢噻吩酸析出。本发明方法在有机溶剂中选择硅烷化保护试剂保护7-ACA，继而与噻吩乙酰氯反应，反应条件温和，反应时间短，反应完全，几乎无副反应发生；采用正己烷、环己烷以及石油醚的溶剂结晶方法，可以达到干燥快、颜色浅、收率高的特点，另外溶剂可以回收，减少污水的量，具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。
文档编号C07D501/06GK101979393SQ20101028312
公开日2011年2月23日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者冷雄军, 周自金, 张波, 曾润保, 温雄飞 申请人:苏州中联化学制药有限公司