专利名称：一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
雷贝拉唑钠，其化学名称为2_ {[4_ (3_甲氧基丙氧基)_3_甲基卩比唳_2_基]甲亚磺酰基}-IH-苯并咪唑钠，分子式=C18H2tlN3NaO3S,分子量381. 43，结构式为
No O雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H+、K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依耐性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆酸和组胺H2受体无拈抗作用。雷贝拉唑钠的成盐，专利文献报道均采用雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶液反应，由于反应体系中含有水，并且还生成水，而雷贝拉唑钠在水中有很好的溶解度，因此，对后工序的脱水、结晶带来难度，也为雷贝拉唑钠的提纯增加了很大的难度。目前，雷贝拉唑钠的提纯主要有以下几种方法直接减压脱水成浆状，然后加醚类 (包括石油醚、乙醚、异丙醚等)析出结晶得以提纯。此方法不易除去杂质，对雷贝拉唑质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤。多次在有机相(如二氯甲烷)与水溶液之间利用pH值不同时的溶解性差异进行萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯。此方法可很好地去除砜类杂质，但操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易去除完全。通过多次加乙醇、减压浓缩带出水后，加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长易氧化，同时丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂毒性较大，且不易去除完全。通过多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、加压浓缩带出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至刚溶解，滴加到异丙醚中析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长雷贝拉唑钠易被氧化，同时雷贝拉唑钠不易过滤。为克服上述技术雷贝拉唑钠提纯上合成工艺的不足，以及生产的雷贝拉唑钠纯度较差，容易导致雷贝拉唑钠的制剂稳定性大幅下降的不利因素，CN101704811A公开了一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物，其方法包括将雷贝拉唑和氢氧化钠反应合成的雷贝拉唑钠粗品溶于水，用固体酸式盐调节PH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；将上述所得固体用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；将所得洗脱液调节 PH值为碱性，收集析出的固体，得到雷贝拉唑钠纯品。“雷贝拉唑钠的成盐、结晶”刘胜高，李俊.雷贝拉唑钠的成盐、结晶.齐鲁药事，2008,27(10) :685-687提供了一种新的雷贝拉唑钠的成盐、结晶方法，具体为雷贝拉唑与醇盐在醇中成盐；成盐后的溶液经浓缩后，加入足量的抗溶剂结晶。“质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成”鲁亚洲等.质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成.化工时刊，2011，25(8) :46-48涉及一种二氯甲烷/异丙醚重结晶制得的白色化合物， 其熔点为139 141。。。CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，本发明得到的雷贝拉唑钠化合物晶体的熔点为242 242. 5°C，是一种新的晶型。该晶体水分极少，具有的优点化学纯度99. 9%，最大杂质小于1%，化学纯度高达99. 96% ee ;稳定性好。本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。本发明人在对雷贝拉唑钠进行了大量的研究后，得到了一种新的晶型，该晶型同样具有较好的稳定性，并且通过应用平板掺入法研究雷贝拉唑钠对幽门螺杆菌的体外抑菌作用，惊喜地发现雷贝拉唑钠在体外对幽门杆菌具有明显的抑菌作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑钠晶体化合物，该晶体化合物具有良好的稳定性。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种雷贝拉唑钠晶体化合物，其中，所述的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、 12. 1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5。处显示出特征衍射峰。CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物，该雷贝拉唑钠化合物为雷贝拉唑钠的一种新晶型。经比较发现，本发明所制备的雷贝拉唑钠晶体化合物的X射线粉末衍射图谱与其不同，可见本发明所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物是与其不同的晶型。根据前述的雷贝拉唑钠晶体化合物，其中，所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点为 162 163 0C ο其熔点的测定按照中国药典的方法测定，这是本领域技术人员所公知的。“质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成”鲁亚洲等.质子泵抑制剂雷贝拉唑钠的合成.化工时刊，2011，25(8) :46-48涉及一种二氯甲烷/异丙醚重结晶制得的白色化合物雷贝拉唑钠的熔点为139 141°C ;CN102260244A公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，其得到的雷贝拉唑钠化合物晶体的熔点为242 242. 5°C ;而本发明所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点与上述两种均不同。本发明同时还提供所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的制备方法，该方法包括如下步骤I)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液， 25-35°C下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。根据前述的制备方法，其中，步骤I)中水的体积与原料药雷贝拉唑钠的质量比为 5 10 : I。根据前述的制备方法，其中，步骤2)中四氢呋喃和甲醇的混合溶液与步骤I)中水的体积比为I 3 I。根据前述的制备方法，其中，所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶液中四氢呋喃和甲醇的体积比为3 6 I。根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述搅拌的速度为250 300r/min。 根据前述的制备方法，其中，步骤3)中乙腈的体积与四氢呋喃和甲醇的混合溶液的体积比为3 5 I。根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的冷却为冷却至5 8°C。本发明所制备的雷贝拉唑钠晶体化合物稳定性良好，能保证药物制剂的质量。幽门螺杆菌感染(简称Hp)是引起胃、十二指肠溃疡的最主要原因，目前临床采用包括质子泵抑制剂和抗生素在内的三联或四联疗法治疗Hp感染。研究发现质子泵抑制雷贝拉唑钠与抗生素联合应用对根除Hp具有良好的效果，其中雷贝拉唑钠的作用除了公认的抑制胃酸分泌和抗溃疡外，其本身对Hp也具有很强的抑制作用。本发明人研究了雷贝拉唑钠晶体化合物对幽门螺杆菌的抑制作用，惊喜地发现本发明所制得的雷贝拉唑钠晶体化合物对幽门螺杆菌具有更强的抑制作用。
图I为本发明的雷贝拉唑钠晶体化合物的X射线衍射图。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例I雷贝拉唑钠晶体化合物的制备I)将原料药雷贝拉唑钠60g加入300ml水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；2)在速度为300r/min的搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入480ml四氢呋喃和甲醇(四氢呋喃和甲醇的体积比为3 I)的混合溶液，25°C下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；3)将滤液滴入1440ml乙腈中，冷却至5°C，析出晶体，过滤，真空干燥，得到54. Ig白色的雷贝拉唑钠晶体化合物。该晶体化合物用毛细管法检测其熔点为162 163°C。采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析(％ )为实测值(计算值)，C 56. 68(56. 68)，H 5. 29(5. 30)，N 11. 02(11. 00)，O 12. 58(12. 59), S 8. 41(8. 40)。所得的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 5.8°、7.5° ,12. 1°、12.8° ,13. 3°、15.6°、16.7°、 18.3°、20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和31. 5°处显示出特征衍射峰，见图I所示。以下为实施例2-9，工艺操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表I。表I、实施例2-9
权利要求
1.一种雷贝拉唑钠晶体化合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠晶体化合物用粉末X 射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 8°、7. 5°、12.1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5。处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求I所述的雷贝拉唑钠晶体化合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的熔点为162 163°C。
3.—种权利要求I或2所述的雷贝拉唑钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤1)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液，25-35°C下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中水的体积与原料药雷贝拉唑钠的质量比为5 10 I。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中四氢呋喃和甲醇的混合溶液与步骤I)中水的体积比为I 3 I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶液中四氢呋喃和甲醇的体积比为3 6 I。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌的速度为250 300r/min。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中乙腈的体积与四氢呋喃和甲醇的混合溶液的体积比为3 5 I。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的冷却为冷却至5 8°C。
全文摘要
本发明涉及一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法。该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。其制备方法1)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液，25-35℃下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。该晶体化合物稳定性良好，对幽门螺杆菌具有较强的抑制作用。
文档编号C07D401/12GK102584793SQ20121001113
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者张明法, 李明华, 郭中明 申请人:山东罗欣药业股份有限公司