专利名称：作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，更特别涉及作为二肽基肽酶-1V酶(DPP-1V)抑制剂，用于治疗或预防与二肽基肽酶-1V酶有关的疾病的化合物，例如糖尿病，特别是II型糖尿病。本发明还涉及此类化合物的组合物，以及它们在预防或治疗与二肽基肽酶-1V酶有关的疾病中的用途。
背景技术：
糖尿病是一种血液中的葡糖糖容易堆积过多的疾病，由遗传因素、免疫功能紊乱等多种致病因素引起，其表现在于在禁食状态下或口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。糖尿病大体分为I型糖尿病、11型糖尿病。I型糖尿病是一种自体免疫疾病，又称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，患者几乎不产生或完全不产生胰岛素(该激素调节葡萄糖的利用)，因此需要终身使用外来胰岛素治疗。II型糖尿病是成人发病型糖尿病，又称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其具有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，与非糖尿病患者相比，患者通常具有相同或更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者在主要的胰岛素敏感性组织中的胰岛素对葡萄糖和脂类代谢的刺激作用已形成抗性，并且虽然血浆胰岛素水平升高，但是仍不足以克服明显的胰岛素抗性。胰岛素抗性主要不是由于胰岛素受体数目的减少，而是由于尚未知晓的后胰岛素受体结合缺陷。对胰岛素应答的这种抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不足，以及对脂肪组织中脂解和对肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不足。现有的治疗II型糖尿病的方法存在着诸多局限性。通过给予磺酰脲类或氯茴苯酸来增加胰岛素的血浆水平，其刺激胰腺的β -细胞以分泌更多的胰岛素，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得无效时，通过注射胰岛素，可以导致胰岛素浓度足够高以刺激非常抗胰岛素的组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂引起，并且更高的血浆胰岛素水平可能导致高水平的胰岛素抗性。双胍类能增加胰岛素敏感性，从而使高血糖症在一定程度上得到缓和。然而，所述的两种双胍类药物，苯乙双胍和二甲双胍，都可能诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。其中，二甲双胍比苯乙双胍副作用低，因此经常作为治疗II型糖尿病的处方药。近来，公开了能有效地改善II型糖尿病多种症状的一类化合物-格列酮类。在II型糖尿病的几个动物模型中，这些药物显著提高了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而使高血浆葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出现低血糖。然而，一些格列酮类出现了严重的副作用。。作为药物的化合物，二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制剂也在研究之中，它们可以用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。DPP-1V抑制剂在治疗II型糖尿病中的用途是基于体内DPP-1V很容易灭活胰 高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，它们在消耗食物时产生。所述的肠降血糖素刺激胰岛素生成。DPP-1V的抑制导致肠降血糖素的灭活下降，这反过来导致肠降血糖素在刺激通过胰腺产生胰岛素的效果方面得到提高。因此，DPP-1V的抑制导致血清胰岛素水平提高，另外，由于肠降血糖素只有当食物消耗时才产生，因此不期望在不适当的时间如两餐之间DPP-1V抑制提高胰岛素水平，其可能导致血糖过低，即低血糖。因此，期望DPP-1V的抑制能增加胰岛素而没有増加低血糖的风险，低血糖是与胰岛素促泌剂的使用有关的ー种危险副作用。然而，迄今为止，对DPP-1V抑制剂的研究并不广泛，特别是对除糖尿病以外的用途。治疗糖尿病以及潜在的其它疾病就需要新的化合物以提供改善的DPP-1V抑制剂。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种用于治疗或预防与ニ肽基肽酶IV酶有关疾病的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物及组合物在预防或治疗这些与ニ肽基肽酶IV酶有关的疾病中的用途。本发明采用的技术方案是:本发明一方面提供了一种通式(I)的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，
权利要求
1.一种通式(I)的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R2为三氟甲基；
3.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R2选自甲基、こ基、CH2CF3、CF2CF3或CHF2。
4.根据权利要求2所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ar为2，4，5三氟苯基；
5.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ar选自苯基、2-氟苯基、3，4- ニ氟苯基、2，5- ニ氟苯基、2-氟_4_(三氟甲基)苯基、4-溴-2, 5- ニ氟苯基。
6.根据权利要求3所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R1 为
7.根据权利要求6所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中X选自-OH、-OMe, -NH2或-NHMe。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R1为四氮唑-5-基。
9.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Ra选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
10.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中Rb选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
11.根据权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中R。选自甲基、乙基、环丙基、甲氧甲基或环丙基甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体，其中该化合物选自以下各种化合物:
13.一种药物组合物，其特征在于:包括权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和惰性载体。
14.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于抑制ニ肽基肽酶活性的药物中的用途。
15.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防高血糖症的药物中的用途。
17.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防(a)肥胖症；(b)胰岛素抗性；(C) 一种或多种脂类疾病的药物中的用途，所述脂类疾病选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL ；(d)动脉粥样硬化及其后遗症；(e)生长激素缺陷；(f)调节免疫应答；(g) HIV感染；(h)肠损伤。
18.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体在制备用于在哺乳动物中治疗、控制或预防ー种或多种疾病的药物中的用途，所述ー种或多种疾病选自嗜中性白血球減少症、神经元疾病、肿瘤转移、良性前列腺肥大、齿龈炎、高血压和骨质疏松症、精子活力減少、低葡萄糖耐量；血管再狭窄；过敏性肠综合征；炎 性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；胰腺炎；腹部肥胖症；神经变性疾病；视网膜病 ’肾病;神经病；X综合症；卵巣雄激素过多症。
19.权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体和HMG-CoA还原酶抑制剂在制备用于治疗、控制或预防ー种或多种病症的药物中的用途，所述ー种或多种病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、闻LDL水平、闻脂血症、闻甘油ニ酷血症和血脂异常。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类化合物。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述他汀类化合物选自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀、瑞舒伐他汀钙、和立伐他汀。
22.一种药物组合物，包括权利要求1-8之任一项所述的化合物，或其非对映异构体或其药学上可接受的盐或前药或互变异构体、药学上可接受的载体以及选自以下群组的ー或多种化合物:(a)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARa激动剂、PPAR配体、PPARoc/Y双重激动剂和PPARoc激动剂，(ii)双胍和(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂；(b)胰岛素或胰岛素模拟物；(C)磺酰脲类或胰岛素促泌剂；(d) a-葡糖苷酶抑制剂；(e)胰高血糖素受体激动剂；(f) GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(g) GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(h) PACAP, PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(i )降低胆固醇试剂，选自(j) HMG-C oA还原酶抑制剂，(ii)螯合剤，(iii)烟醇，烟酸或其盐，(iv) PPAR a激动剂，(v)PPARo/y双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)脂肪酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂；(j)PPARy激动剂；(k)抗肥胖化合物；(I)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；及(m)抗炎药。
全文摘要
本发明提供了作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途，如通式(I)所示，本发明还提供了这些化合物的非对映异构体，或药学上可接受的盐或前药或互变异构体，及其用途。本发明为治疗各种与二肽基酶相关的疾病提供了多种化合物及组合物，特别是针对非胰岛素依赖型糖尿病，这些化合物另外还可用于治疗高血糖症、肥胖症、骨质疏松症、生长激素缺陷等疾病。本发明的这些化合物及其组合物针对多种疾病具有较好的疗效，具有重要的应用价值。
文档编号C07D487/04GK103087067SQ20121027268
公开日2013年5月8日 申请日期2012年8月2日 优先权日2012年8月2日
发明者余强, 王彤 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司