一种西他列汀及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。该制备方法为在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物。本发明提供的制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高；其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
【专利说明】一种西他列汀及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生 活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后 第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，中国患者人 群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9. 6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的 公共卫生问题。中国糖尿病人群中以II型糖尿病为主，所占比例达到93. 7%，因此预防和治 疗II型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。
[0003] 治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-IV(简称 DPP-4)抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分 解糖依赖性胰岛素释放肽-1 (简称GLP-1)。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成， 增加 GLP-I水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式 来降低血糖的目的。西他列汀是一种DPP-4抑制剂类药物，是由默克公司开发的用于治疗 Π 型糖尿病的新型降糖药，其结构式如式IX所示，它可提高人体自身降低过高血糖水平的 能力，其作用机制为：通过抑制DPP-4活性而相对提高天然发生肠促胰岛素(包括胰高血糖 素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停 止葡萄糖生产，达到最终降低血糖浓度的临床效果。
[0004]
【权利要求】
1. 一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，在第一有机溶剂存在的条件下，取 式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原 胺化反应，得到式ΠΙ所示化合物；
其中，R1为CV6烷基、CV6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯 基或多取代苯基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为三异丙氧基氯化钛。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自1，2-二氯乙 烷、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到式III所示化合物之后还包 括纯化的步骤；
其中，R1为CV6烷基、CV6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯 基或多取代苯基。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干 燥、浓缩或重结晶。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制备方法为： 在第二有机溶剂存在的条件下，2, 4, 5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂 的作用下发生缩合反应，得到式IV所示化合物，所述式IV所示化合物与醇经醇解反应，即 得；
其中，R1为CV6烷基、CV6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯 基或多取代苯基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙腈。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂为特戊酰氯。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为DIPEA和DMP的混合 物。
10. -种西他列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 在第一溶剂存在的条件下，如权利要求1至9所述制备方法制得的式III所示化合物 在氢氧化钯碳和甲酸的催化作用下，经脱苄基反应得到式V所示化合物； 所述式V所示化合物经Boc保护、酯化反应、缩合反应、脱除Boc保护基、成盐反应，即 得；
其中，R1为CV6烷基、CV6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯 基或多取代苯基。
【文档编号】C07C67/317GK104447374SQ201310425340
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】姚志军, 张文治, 刘建, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司