具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－1－(苯基链烯烃基)－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法

专利名称：具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－1－(苯基链烯烃基)－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有PDE IV和细胞因子抑制活性的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物及其制剂，并进一步涉及含有这种化合物的组合物，以及它们作为药物的应用。
WO94/12461，WO94/20455和WO94/14800中，一般性地公开了若干作为IV型磷酸二酯酶(PDE IV)选择性抑制剂的1-(苯基链烯基)-2-羟基-咪唑衍生物。
出乎预料的是，特定的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物显示出比本领域其它化合物有更强的PDE IV抑制活性。此外，还发现本发明的这种化合物具有细胞因子抑制活性。鉴于这些药理学特性，使该化合物具有治疗用途，可用于治疗与PDE IV不正常酶活性或不正常催化活性有关的疾病，以及/或者与生理上有害的过量细胞因子有关的疾病，特别是变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。
本发明涉及的是具有下式的1，3-二氢-1-(苯基链烯基)-2H-咪唑-2-酮衍生物，
其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式，以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或以1个或2个取代基取代的C1-10烷基；所述取代基是各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，
呋喃基，C3-7环烷基及含有1个或2个选自氧、硫，或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢，卤素或C1-6烷氧基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基；或以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或以芳基，氰基羧基C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Y是直连键或C1-3链烷二基；-A-B-是式-CR6＝CR7-(a-1)；或-CHR6-CHR7-(a-2)的二价基其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基以1个或2个选自羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het的取代基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者以1个、2个或3个取代基取代的苯基，而这些取代基是选自卤素，羟基，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C3-6环烷基三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羧基，和C1-4烷基羰基氨基；Het是吗啉基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；以C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；以C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或者以C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。
式(I)的某些化合物还可能以其互变异构体的形式存在。在上述式中虽然没有明确显示这种形式，但是它们将被包括在本发明的范围内。
在R1和R2中，其含有的1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环，可适合地选自如下的杂环例如四氢呋喃基，二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，和四氢吡喃基。该杂环基团是通过任何一个碳原子，或者适当时通过氮原子，与C1-10烷基连接的。
在上述说明中使用的术语卤素 包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子，术语C1-4烷基意指包括具有1-4个碳原子的直链或 支链的饱和烃，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2甲基丙基和丁基，术语C1-6烷基意指包括C1-4烷基和具有5-6个碳原子的其高级同系物，例如2-甲基丁基，戊基和己基；术语C3-6链烯基的定义为含有一个双链，并具有3-6个碳原子的直链和 支链烃，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；并且，与氮原子连接的该C3-6链烯基碳原子优选地是饱和碳原子。术语C3-6环烷基通常是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，术语C1-3链烷二基意指包括含有1-3个碳原子的直链和支链的饱和二价烷烃基，例如亚甲基，1，2-乙烷双基，1，1-乙烷双基，1，3-丙烷双基，1，2-丙烷双基和1，1-丙烷双基。
上面所述的药剂学可接受的酸加成盐意指包括，通过以适当的酸处理式(I)化合物的碱基形式，可方便地可得到的酸加成盐形式，在此，适当的酸包括无机酸例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者是有机酸例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二醇，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。相反地，该酸加成盐形式也可以通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸质子的式(I)化合物，还可以通过用适当的有机和无机碱处理，转化成其无毒性的金属盐或胺加成盐形式。适合的碱式盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，以有机碱形成的盐如苄星盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，羟基胺盐，以及以氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。
术语加成盐还包括式(I)化合物能够形成的水合加成形式和溶剂加成形式。例如水合物，乙醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的那些式(I)化合物。
前面所用的术语立体化学异构形式，定义为式(I)化合物具有的所有可能的异构形式。除非另有叙述或说明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包含碱基分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体形成中心可能具有R-构型或S-构型。式(I)化合物可能以E-型和Z-型混合物存在，或者以纯E-型或纯Z-型存在。
本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可能含有不对称碳原子。应用已知的技术方法可以得到该化合物和该中间体的纯立体化学异构形式。例如，通过物理学方法如选择性性结晶技术或色谱技术，可分离出非对映体，如可用逆流分配法，液相色谱法等。从外消旋混合物可得到对映体，首先可通过用适当的拆解试剂如手性酸，将此外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物，然后通过例如选择性结晶技术或色谱技术如液相色谱法等，对该非对映体盐或化合物的混合物进行物理学分离，最后将此分离的非对映体盐或化合物转化成相应的对映体。倘若该中间反应存在立体特异性，纯立体化学异构形式还可以从适当中间体和起始物的纯立体化学异构形式得到。试图把式(I)化合物的这些纯的和混合的立体化学异构形式包括在本发明的范围内。
下面用于分离式(I)化合物和中间体对映体形式的另一种方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
此后每次使用的术语“式(I)化合物”也意指包括N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐和所有的立体异构形式。
第一组特定类型的式(I)化合物包括那些符合于如下一个或多个规定的化合物a)R1是C1-6烷基或C3-6环烷基，R2是C1-6烷基；b)R3是氢；c)Y是直连键，亚甲基或1，2-乙烷双基；d)L是氢，C1-6烷基，C1-6烷羰基或二芳基C1-6烷基，优选的L是氢或二芳基C1-6烷基；e)-A-B-是式(a-1)的二价基，优选的是其中R6和R7都是氢的式(a-1)二价基。
第二组特定类型的式(1)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基是各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧，
硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基是各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；3)R3是卤原子或C1-6烷氧基；4)R4是氰基；C1-6烷基；芳基或者是以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；5)R5是氰基；C1-6烷基；芳基或者是以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；6)R4是氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基，芳基，或者是以芳基，氰基，羰基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；而R5不是氢；7)R5是氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基，芳基，或者是以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；而R4不是氢；8)-A-B-是式(a-2)的二价基；9)L是C1-6烷羰基；以羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基。
在所述第二组类型中一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R4是氰基，C1-6烷基；芳基，或者以芳基，氰基，羧基或C1- 6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氰基；C1-6烷基；芳基，或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
在所述第二类型中另一个有意义的亚类包括如下一些式(I)化合物其中R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；第三组特定类型的式(I)化合物包括那些符合于如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；2.3-二氢化茚基；双环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基是各分别选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5，6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基，芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；3)R3是卤原子或C1-6烷氧基；4)R4是芳基；或者是以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；5)R5是芳基；或者是以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；6)-A-B-是式(a-2)的二价基。
在所述第三组类型中一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R4是芳基，或者是以芳基，氰基，羧基，或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是芳基，或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
在所述第三类型中另一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基，芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；第四组特定类型的式(I)化合物包括那些符合于如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2.3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2 庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基，或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基，芳烷基磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；3)R3是卤原子或C1-6烷氧基；4)R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者是以氰基，羧基或C1-6烷氧羧基取代的C1-6烷基；5)R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者是以氰基，羧基，或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；6)-A-B-是式(a-2)的二价基。
在所述第四类型中一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者以氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氢，氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基或者是以氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
在所述第四类型中另一个有意义的亚类包括如下一些式(1)化合物其中R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基，芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；下式(I)化合物是优选的化合物其中R4是以氰基，羧基，或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。或者R5是以氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
下式(I)化合物也是优选的化合物其中R1是氢；含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基，芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧，硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。
最优选的是如下化合物1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；3-(环戊氧基)-β-[(2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑-1-基)亚甲基]-4-甲氧基苯丙酸乙酯；1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-1-丙烯基]-3-(二苯甲基)-2H-咪唑-2-酮；它们的N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式和立体异构形式。
除非另有说明，下面使用的R1至R7，Y，-A-B-和L，都是如在式(I)下所规定的基团。通常可用已知脱水技术，通过使式(II)中间体脱水来制备式(I)化合物。
例如，可在反应惰性溶剂中，并在酸，如盐酸或对-甲苯磺酸存在下实现此脱水过程。还可以在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，并在如甲磺酰氯化物或其官能衍生物存在下，以及在碱，如二乙基乙胺存在下，实现此脱水过程。搅拌和提高温度可增加反应速度。
在这种和下面的制备过程中，按照本专业通常已知的方法，如萃取法，结晶法，研磨法和色谱法，可将反应产物从反应基质中分离出，必要时还可进一步纯化。
其中L不是氢，而是以L′代表的，并且该化合物是以式(I-a)代表的式(I)化合物，可以在反应惰性溶剂中，在适当的碱如丁基锂或氢化钠存在下，通过使式(III)中间体与其中的X是一个适当的相反离子如卤素的式(IV-a)Wittig试剂反应来制备。式(IV-a)的鏻盐型中间体，可以用更具活性的式(IV-a)的膦酯型中间体代替。
其中L是氢，该化合物是以式(I-b)代表的式(I)化合物，可以按照上述反应，通过用其中的G是适当保护基的式(IV-b)中间体来得到，随后用已知的去保护技术，使这样得到的中间体去保护。
其中Y被限定于C1-3链烷二基，所述Y以Y′表示，并且该化合物是以(I-a-1)代表的式(I-a)化合物，可以在反应惰性溶剂中，在碱如丁基锂或氢化钠存在下，通过使式(V)Wittig试剂与式(VI-a)中间体反应来制备。式(VI-a)的鏻盐型中间体，可以用更具活性的式(VI-a)的膦酯型的中间体代替。
其中Y是Y′，该化合物是以式(I-b-1)代表的式(I-b)化合物，可以通过用其中的G是适当保护基的式(VI-b)中间体，按照上述反应来得到，随后用已知的去保护技术，使这样得到的中间体去保护。
其中Y是Y′，该化合物是以式(I-b-1)代表的式(I)化合物，可以通过以其中的W′是一个活性离去基如卤素的式(VII)中间体，N-烷基化式(VIII)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物来得到。
所述的N-烷基化作用，可在碱例如丁基锂，氢化钠，或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠存在下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃中方便地实现，还可任选地在冰浴上冷却进行反应。该反应优选地是在反应惰性气体如无氧氮气中进行。对反应混合物中加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧环辛并癸烷等，或者加入复合试剂如三[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙胺等，则可能更有利。搅拌也可以提高反应速度。
另一种方法是，式(I-1)化合物可以通过使式(IX)有机金属中间体，与适合的式(X)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物反应来制备。在式(IX)中，M是一个适当的金属离子或金属配离子，例如Li+，(MgBr)+，B(OH)2+或Sn(CH3)3+，在式(X)中，W2是一个活性离去基如卤素。
可按照在J.Med.Chem.37(11)，1550(1994)中所述的方法进行(该反应)。
其中的-A-B-是式(C-1)基的，以式(I-b-1-1)代表的式(I-b-1)化合物，可以在适合的酸，如盐酸存在下，通过式(XI)中间体或其官能衍生物的环化作用方便地制备。
该环化作用可在反应惰性溶剂，如水，甲醇或其混合物中进行。搅拌的加热可提高反应速度。
式(I-b-1-1)化合物，还可以在适合的异氰酸化物如异氰酸钾或三甲基甲硅烷基异氰酸化物存在下，通过式(XII)中间体或其官能衍生物的环化作用来制备。
按另一种方法，式(I-b-1-1)化合物，还可以通过使式(XII)中间体与适合的氰化物如氰化钾反应来制备，这样可得到相应的N-氰化物衍生物，此衍生物可在酸如盐酸存在下，进一步被水解，并保持反应混合物基质的pH。然后，在过量的酸如盐酸存在下，这样形成的相应的ureum衍生物被进一步环化成式(I-b-1-1)化合物。
其中-A-B-是式(a-2)基的，该化合物是以式(I-b-1-2)代表的式(I-b-1)化合物，可以在反应惰性的溶剂中，并在适当的试剂如光气，ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下，通过式(XIII)中间体或其官能衍生物的环化作用而获得。
式(I)化合物也可以按照官能团变换的已知技术方法相互转化。
例如，式(I-a)化合物，可以通过使式(I-b)化合物与L′-W3(XIV)反应来制备，其中W3是一个活性离去基如卤原子。
式(I)化合物也可以按照将三价氮原子转化成其N-氧化物形式的已知技术方法，转化成相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应，一般可以通过使式(I)起始物与3-苯基-2-(苯磺酰基)噁嗪烷(oxaziridine)或者与适当的有机或无机过氧化物反应来实现。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢，过氧化碱金属或碱土金属如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可能包括过氧酸，如过氧化苯甲酸；或卤素取代的过氧化苯甲酸，如3-氯过氧化苯甲酸；过氧化链烷酸，如过氧化乙酸；烷基氢过氧化物如叔-丁基氢过氧化物。适合的溶剂包括例如，水，低级链烷醇如乙酸等，烃类如甲苯，酮类如丁酮，卤化烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
可以按照已知的技术制备式(II)中间体。例如，可以在反应惰性溶液如四氢呋喃中，通过使式(XV)中间体与R4-M(XVI)反应来制备式(II)中间体，在R4-M中，M是金属离子或金属配离子如Li+或(MgBr)+。该反应还可任选地在惰性气体如无氧氮气中进行。
式(XV)中间体，可以按照类似于从中间体(VII)和(VIII)开始的制备式(I-1)化合物的方法，通过使式(XVII)中间体与式(VIII)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生反应来制备。
其中的-A-B-是式(a-1)基的，该中间体是以式(XV-1)代表的式(XV)中间体，可以按照类似于前述从式(XI)中间体制备式(I-b-1-1)化合物的方法，通过使式(XVIII)中间体的环化来制备。
另一种选择是，式(XV-1)中间体，可以按照类似于前述从式(XIII)中间体制备式(I-b-1-1)化合物的方法，通过环化式(XIX)中间体来制备。
其中-A-B-是式(a-2)基的，该中间体是以式(XV-2)代表的式(XV)中间体，可以按照与前述制备式(I-b-1-2)化合物类似的方法，通过环化式(XX)中间体来制备。
特别是，式(XVIII)中间体，可通过以苯基氯甲酸酯或其官能衍生物，对式(XXI)胺进行第-N-酰化来制备。该N-酰化作用，可以在反应惰性溶剂如二氯甲烷，苯或甲苯中，任选地在冰浴上冷却，并在碱如N，N-二乙基乙胺或碳酸氢钠存在下方便地实现。随后将这样得到的中间体与2，2-(二C1-4烷氧基)乙胺或其官能衍生物反应，生成式(VI)中间体。在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中，在碱如N，N-二乙基乙胺存在下，并且可任选地在催化剂如N，N-二甲基-吡啶胺存在下，该反应可方便地实现。搅拌和提高温度可增加反应速度。
式(XVIII)中间体，还可以通过使式(XXI)中间体与适当的试剂，如2，2-(二C1-4烷氧基)异氰酸乙酯，苯基[2，2-二(C1-6烷氧基)乙基]氨基甲酸酯，或者这些试剂任何之一的官能衍生物，反应而直接形成。
式(XIX)中间体，还可以通过使式(XXI)胺与式(XXII)中间体反应来制备，其中W4是一个活性离去基如卤原子。
式(XXI)中间体可以按照已知的技术方法来制备。在WO 92/00968WO93/15044，WO93/15045中，描述了某些式(XXI)中间体和它们的制剂。
其中的R5是氢，Y是直连键，以及L是氢的，该中间体是以式(II-a)代表的式(II)中间体，也可以按照如方案1中描述的反应方法来制备。
方案1
方案1中的步骤i)，包括在适当的催化剂如碘化锌存在下，并且在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，使式(III)中间体与三甲基甲硅烷基氰化物或其官能衍生物发生反应，这样形成了其中的P是三甲基甲硅烷基保护基的式(XXIII)中间体或其官能衍生物。取决于R1至R4可变基团的种类，P也可能是氢。随后在步骤ii)中，可以用已知的技术，如在适当的催化剂如阮内镍存在下，以氢还原技术，将式(XXIII)腈衍生物还原成相应的式(XXIV)胺。进而在步骤iii)中，式(XXV)中间体，可以按照前述制备式(XVIII)中间体的方法，从式(XXIV)中间体来制备。对于该方法的另一种选择是，在反应惰性溶剂如四氢呋喃中，在室温和回流温度之间的优选温度范围内，使式(XXIV)中间体与式(XXVI)咪唑衍生物反应。最后步骤iv)包括，按照类似于所述的从式(XVIII)中间体制备式(XV-1)中间体的方法，使式(XXV)中间体环化形成式(II-a)中间体。
式(I)化合物，其N-氧化物形式，其药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，都是磷酸二酯酶(PDE)第IV类同功酶(cAMP-特异性种类)的有效抑制剂。
cAMP(环腺苷酸)是一种主要的第二信使，通过对某些酶，如激酶的激活作用，其浓度改变将影响特殊细胞的活性。已知PDE IV能水解cAMP成为其相应的无活性5′-单磷酸代谢物。因此，对PDE IV的抑制，将导致在如下特殊细胞中cAMP浓度增加如呼吸平滑肌细胞和多种炎症细胞即某些淋巴细胞如嗜碱性细胞，嗜中性细胞和嗜曙红细胞，单核细胞和肥大细胞。现在认为，多种变态反应性病症，特异反应性疾病和炎症性疾病是由于高于正常浓度的PDE IV引起的，高浓度PDEIV导致这些受影响的细胞中cAMP浓度降低，并使这些细胞对兴奋性刺激超敏感(此种超敏感的实例包括如嗜碱性细胞和肥大细胞过度释放组织胺，或嗜曙红细胞形成过多的超氧化物阴离子自由基)。因此认为，具有有效的磷酸二酯酶IV抑制特性的本发明化合物，可用于减轻和/或治疗变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。PDE IV抑制剂的功能作用包括如呼吸平滑肌松驰，支气管舒张，血小板凝集抑制和白细胞介质释放的抑制。变态反应性疾病包括如支气管气喘，唇炎，结膜炎，接触性皮炎和湿疹，刺激性肠道疾病，脱水型湿疹，荨麻疹，脉管炎，外阴炎；特异反应性疾病包括如皮炎和湿疹，冻足，气喘，过敏性鼻炎；有关的疾病还包括牛皮癣和其它过度增生性疾病。
因此，本发明还关系到如前述规定用作药物的式(I)化合物，特别是用作抗-气喘的药物或用作治疗特异反应性疾病的药物。本发明的这些化合物，可以用于制造治疗气喘性疾病或特异反应性疾病的药剂，特别是治病特异反应性皮炎的药剂。
式(I)化合物的PDE IV抑制活性，可以通过测定“对在昆虫细胞中，以杆状病毒载体产生的重组人单核淋巴细胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制作用”来证明。几种体内和体外测定法，可以用于证明式(I)化合物在治疗所述变态反应性疾病，特异反应性疾病炎症性疾病中的效果。这些测定法包括例如“豚鼠支气管收缩的体外试验”，“豚鼠支气管收缩的体内试验”，以及“葡聚糖诱发小鼠耳水肿形成”的体内试验测定法。
另一方面，本发明的化合物对第III类磷酸二酯酶同功酶(cGMP-抑制型)只有非常低的抑制活性。特别是对PDE III的抑制，将导致心肌中cAMP增加，从而对心脏收缩力以及心脏舒张产生影响。在治疗所述的变态反应性疾病，特异反应性疾病如炎症性疾病时，显然是不希望出现心血管作用。因此，因为本发明的化合物，像它们抑制PDE III一样，在非常低的浓度也能抑制PDE IV，所以当它们用于治疗时可进行调节，以避免心血管副作用。
已知的PDE IV抑制剂常常会引起不利的胃肠道副作用。但是，绝大多数本发明的化合物对胃肠道几乎没有的作用，通过“大鼠对产热饮食的胃排空”试验可以证明这点。
在此所用的名称PDE III和IV，参考了J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder，TIPS Reviews，April 1990，pp 150-155的分类法。
本发明的化合物还具有细胞因子抑制活性。细胞因子是在免疫反应或炎症反应中，通过调节细胞间的相互作用而影响其它细胞功能的任何一种分泌性多肽。细胞因子的例子有单核因子和淋巴因子，并且它们可由多种细胞产生。例如，单核因子通常指的是由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的细胞因子，但是很多其它细胞也产生单核因子，如自然杀伤细胞、成纤维细胞，嗜碱性细胞，嗜中性细胞，内皮细胞，脑星状胶质细胞，骨髓基质细胞，表皮角质细胞，以及β-淋巴细胞。淋巴因子通常指的是由淋巴细胞产生的细胞因子。细胞因子的实例包括白介素-1(IL-1)，白介素-2(IL-2)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，α-肿瘤坏死因子(αTNF)和β-肿瘤坏死因子(βTNF)。
特别需要抑制的细胞因子是αTNF。TNF过度或不受调控地产生，与如下多种疾病的引起或加重有关类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，以及其它的关节炎疾病，脓毒症，脓毒性休克，内毒素休克，草兰氏阴性菌脓毒症，中毒性休克综合症，成年人呼吸窘迫综合症，脑型疟疾，慢性肺部炎症，矽肺，肺结节病，骨吸收病，再灌性损伤，移植对抗宿主反应，异源性移植排斥作用，感染如流感引起的发烧和肌痛，恶病质继发性感染或恶性肿瘤，恶病质继发获得性免疫缺损综合症(艾滋病AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相关的复合症)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，Crohn’s病，溃疡性结肠炎，或热症(pyresis)。
式(I)化合物的细胞因子抑制活性，如对αTNF产生的抑制作用，可以通过体外试验“人全血培养中的细胞因子生成”来证明。
此外，预期本发明的化合物将不会显示、或仅显示有轻微的内分泌副作用。这可以通过如下试验证实，如“体内睾酮试验”，“体外芳族酶活性抑制试验”，以及“体内芳族酶活性抑制试验”。
鉴于所研究化合物可用于抑制PDE IV和细胞因子的特性，可将它们配制成用于多种给药目的各种药剂形式。为了制备本发明的药物组合物，可将作为活性成分的有效剂量该特定化合物，以其碱或酸加成盐形式，与药剂学可接受的载体组合成紧密的混合物，取决于给药所要求的制剂形式，可配制成多种剂型。理想的是将这些药物组合物制成适合于如下优选给药方式的单元剂型口服，直肠给药，局部给药，经皮给药，吸入给药或非经肠道注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可应用任何常用的药剂基质，例如，倘若是口服液体制剂如悬液，糖浆剂，酏剂和溶液剂，可用水，乙二醇，油，乙醇等作基质，或者如果是粉剂，丸剂，胶囊和片剂，可用固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。因为其便于给药，片剂和胶囊是最优越的口服剂型，在这种情况下，显然可应用固体药剂载体。对于非经肠道给药的组合物，载体通常包含有无菌水，至少占大部分，尽管为了如增加溶解度，还可能包括其他成分。例如，制备可注射的溶液，其中载体可含有盐溶液，葡萄糖溶液，或盐和葡萄糖溶液的混合液。还可制备可注射的悬液，在此情况下，可应用适当的液体载体，悬浮剂等。在适合于经皮肤给药的组合物中，其载体可选地包括渗透增强剂和/或适当的湿润剂，并可选地与少量适当的任何种类添加剂组合，这种添加剂对皮肤不会引起任何明显的有害作用。这种添加剂应便于对皮肤给药，并且或者有助于制配理想的组合物。这些组合物可以按不同的方式给药，例如可作为渗透皮肤性膏药，作为点滴剂或作为软膏剂给药。作为局部使用的适当组合物，有各种通常用于局部给药的组合物可以引用，例如乳膏，凝胶，敷料，洗发剂，酊剂，糊剂，软膏，油膏，粉剂等。该组合物可以通过气雾剂使用，例如可以借助抛射剂如氮气，二氧化碳气，氟利昂，或者也可不用抛射剂，而用泵喷雾剂，滴剂，洗剂，或者制成如浓稠组合物的半固体剂型，可以通过涂抹用药。特别是如油膏，乳膏，凝胶，软膏等，可方便地使用。
为了增加药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，应用α-，β-，或γ-环糊精或者其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精如α-羟基-丙基-β-环糊精，是有益的。共溶剂如乙醇也可以增加式(I)化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。制备水溶性组合物时，本发明化合物的加成盐显然是更适合，因为它们有较高的水溶解度。
将前述的药物组合物配制成剂量单位形式，对便于给药和剂量的一致性特别有利。剂量单位形式是适合作为单一剂量的物理学不连续单位，在与所需要的药剂载体结合中，每单位含有预计将产生理想治疗作用的预定量活性成分。这种剂量单位形式的实例是片剂(包括刻槽片或包衣片)，胶囊，丸剂，粉剂包，糯米纸囊剂，注射溶液或悬液等，以及这些剂型分装的多倍量形式。
本发明还涉及治疗患有如下疾病温血动物的一种方法，这些疾病是与PDE IV不正常的酶促活性或催化活性有关的疾病，和/或与生理有害的过量细胞因子有关的疾病，特别是变态反应性，特异反应性和炎症性疾病，更特别是气喘性疾病和特异反应性疾病，最特别是特异反应性皮炎。该方法包括给予治疗有效剂量的式(I)化合物，或者是其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式或其立体化学异构形式，并且是与药剂载体构成混合物的形式。
一般预计日有效剂量是0.01mg/kg体重-10mg/kg体重，更优选的是0.04mg/kg体重-5mg/kg体重。显然，取决于治疗对象的反应，以及/或者取决于处方本发明化合物医生的判断，该日有效剂量可以减少或增加。因此上述的日有效剂量范围仅仅是一个参考，没有对本发明的范围或用途给予任何限制的意图。
打算以下面的实施例对本发明进行说明，而没有限制本发明范围的意图。实验部分式(I)化合物和某些中间体有立体形成中心。在此外消旋物被分离成其对映体的情况下，不论其实际的立体化学构型如何，把首先被分离出的立体化学异构形式定名为“A”，第二个被分离的定名为“B”。
此后“THF”代表四氢呋喃，“RT”代表室温，“DIPE”代表二异丙基酯。A.制备中间体实施例A.1a)在N2流下，将溶于THF(250ml)的苄基三甲基铵二氯碘酸盐(78g)溶液，搅拌加入在THF(250ml)中的1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-乙酮(26.3g)混合物中。将形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发去溶剂，并将残留物再溶于乙醚(300ml)中。将该混合物滴加到5％的Na2S2O4溶液(400ml)中，用乙醚(100ml)将其水层萃取二次。合并该有机层，用水(500ml)洗二次，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发掉。将此粗油用己烷结晶。过滤出沉淀物，用己烷洗，并干燥，获得11gα-氯-1-(3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙酮。将滤出液蒸发，此残留物用己烷结晶。过滤出沉淀物并干燥后，获得7.4g(24.6％)2-氯-1-[3-环戊氧基]-4-甲氧苯基]乙酮(中间体1)。
b)将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(5ml)加入到溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.84g)溶液中，在N2流中搅拌，在冰浴中冷却。将此反应混合物搅拌30分钟。分批加入中间体1(2.69g)，形成的反应混合物先在室温下搅拌16小时，然后在50℃搅拌2小时。再将此反应混合物在甲基异丁基酮/水(200ml/50ml)中搅拌反应。蒸发去溶剂后，再加入甲基异丁基酮(100ml)，并在旋转蒸发器上共沸加热。将此混合物在硅胶柱上通过柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需的组分，蒸发去溶剂。将此白色固体在DIPE中搅拌，过滤，用DIPE洗，并干燥，获得0.4g(12.6％)1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-氧代正基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体2，mp.201.1℃)。
c)将在THF(50ml)中的中间体2(1g)混合物，在N2流中，-78℃下搅拌。滴加苯基锂(3.52ml，在环己烷/乙醚70/30中的1.8M溶液)，并在-78℃搅拌此混合物30分钟。使此混合物加温至室温，并继续搅拌1小时。再在室温下滴加苯基锂(1.5ml)，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物搅拌并回流加热1小时，然后冰浴上冷却，并以饱和NH4Cl溶液淬火。用CH2Cl2(100ml)萃取此混合物3次。用MgSO4干燥分离出的有机层，过滤并使溶剂蒸发。将残留物在硅胶柱上通过短柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/5/5)。收集纯组分，蒸发去溶剂。在DIPE中砂磨此残留物。过滤出沉淀物，用DIPE洗并干燥，获得0.2g(16％)(±)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-羟基-2-苯乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体3)。实施例A.2a)将1-(二苯甲基)-2-咪唑啉酮(10g)和氢氧化钠(100mg)溶于甲醇(50ml)和甲醛(50ml，37％)中，在室温下搅拌6小时。蒸发去溶剂，将残留物溶解于水中，用CHCl3萃取3次。干燥分离出的有机层(用MgSO4)，过滤并蒸发去溶剂。残留物在乙醚中搅拌，过滤出并干燥，获得9.7g(86.6％)产品。此产品(2.5g)在乙酸乙酯中重结晶。过滤出沉淀物并干燥，获得0.49g 1-(二苯甲基)-3-(羟甲基)-2-咪唑啉酮(中间体4，mp.133.5℃)。
b)在乙腈(100ml)中，将中间体4(8.4g)和溴化三苯基磷(10.3g)的混合物搅拌并回流加热1小时。蒸发去溶剂后，残留物溶于甲苯中，并加热至沸。过滤出沉淀物并干燥，获得17.5g(96.2％)三苯基[3-(二苯甲基)-2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑-1-甲基]溴化鏻(中间体5)。实施例A.3a)以溴苯(18.84g)，镁，旋屑(turnings)(2.9g)，碘(催化量)和铝(催化量)在THF(105ml)中形成Grignard复合物。在N2流下，对THF(5ml)中的镁，旋屑和碘溶液，搅拌滴加溴苯的THF(100ml)溶液。将此反应混合物搅拌，加热。加入全部溴苯之后，将反应混合物再搅拌回流1小时。将此混合物在冰浴上冷却。在0℃滴加入3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛(22.03g)的THF(80ml)溶液。将此反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃。再滴加饱和NH4Cl溶液(200ml)，并用CH2Cl2(100ml)萃取此混合物二次。将所分离出的有机层干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发去溶剂，获得29.3g(98％)(±)-3-(环戊氧基)-4-甲氧基-α-苯基苯甲醇(中间体6)。
b)在CH2Cl2(300ml)中将中间体6(29.3g)和氧化锰(IV)(85g)的混合物、在室温下搅拌48小时。用dicalite滤膜过滤此反应混合物，并使滤出液蒸发干。再用DIPE结晶此残留物。过滤出沉淀物，用DIPE洗，然后干燥，获得14g(48％)[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]苯甲酮(中间体7，mp.76.4℃)。实施例A.4a)在室温下，向THF(150ml)中的2-氧代-咪唑烯-1-羧酸乙酯(1.58g)混合物，搅拌加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液(55ml，2M)。续搅拌1小时。将该混合物冷却，并加入溶于THF(50ml)中的2-溴-1-(3，4-二甲氧苯基)乙酮(2.6g)。将此混合物搅拌1小时，并用水离析。用CH2Cl2萃取此水层，并将有机层干燥(用MgSO4)过滤和蒸发。残留物用硅胶柱通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯组分，蒸发去其溶剂。残留物用乙酸乙酯结晶，过滤和干燥处理，获得1.57g(46.7％)3-[2-(3，4-二甲氧苯基)-2-氧代乙基]-2-氧-1-咪唑烯-1-羧酸乙酯(中间体8，mp.133.9℃)。
b)在乙醇(50ml)中将中间体8(0.5g)和碳酸钾(0.5g)的混合物搅拌，回流加热30分钟，然后冷却，倾倒至水中，并用CH2Cl2萃取3次。分离出有机层，并蒸发去溶液。残留物用硅胶柱通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯组分，蒸发去溶剂。残留物用CH3CN结晶。过滤出沉淀物并干燥处理，获得1.62g(37.5％)1-[2-(3，4-二甲氧苯基)-2-氧代乙基]-2-咪唑啉酮(中间体9，mp 166.6℃)。
c)按照实施例A.1c中所述的方法制备(±)-1-[2-3，4-二甲氧苯基)-2-羟基-2-苯乙基]-2-咪唑啉酮(中间体10，mp.154.4℃)。B.制备式(I)化合物实施例B.1方法1a)在室温下，将亚硫酰氯(0.5g)滴加到中间体3(1g)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将此反应混合物在30℃搅拌3小时，然后蒸发去溶剂。此残留物与甲苯共蒸发，再将残留混合物溶于二氯甲烷，并用K2CO3(10％溶液)洗。此有机层用MgSO4干燥，减压过滤并浓缩，获得0.8g粗1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑酮(化合物1，E/Z异构体比＝60/40)b)在硅胶柱上(洗脱液CH2Cl2/MeOH 98/2)将化合物(1)进一步纯化，并分离成其纯E和Z异构体，得到50mg E-1-[2-[3-环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑酮(化合物2)和50mg Z-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑酮(化合物3)。方法2将中间体3(1g)和三乙基硅(1ml)的CH2Cl2(100ml)溶液在0-3℃搅拌。再滴加三氟乙酸(0.68ml)的CH2Cl2(50ml)溶液，历时2小时以上。将得到的反应混合物加温至室温，然后搅拌48小时。用固体Na2CO3将此溶液中和，过滤，并使滤出液蒸发干。此残留物用覆盖硅胶的玻璃滤器纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集纯组分，蒸发去溶剂。残留物用CH3CN结晶。滤出沉淀物，用CH3CN，DIPE洗，然后干燥，得到0.4g(41.6％)(E)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物2)。实施例B.2a)在N2流中，室温下，搅拌氢化钠(2.88g，50％)在THF(250ml)中的混合物。滴加入(二乙基膦酰基)乙酸乙酯(13.45g)，同时保持温度在15℃以下。将此反应混合物搅拌30分钟。再分批加入中间体2(6.32g)。继续搅拌1小时。在冰浴上使反应混合物冷却，并用NH4Cl溶液使之离析。水层用CH2Cl2萃取3次。将所分离的有机层干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发去溶剂。残留物在硅胶柱上通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/C2H5OH 95/5)。收集纯组分，并蒸发去溶剂。残留物用CH3CN结晶。过滤出沉淀物并干燥，得到1.19g(15.4％)(E)-3(环戊氧基)-β-[2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑-1-基)亚甲基]-4-甲氧基苯丙酸乙酯(化合物4，mp.164.1℃)。将该滤出液蒸发去溶剂，得到10g(Z)-3-(环戊氧基)-β-[(2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑-1-基)亚甲基]-4-甲氧基苯丙酸乙酯(化合物5)。
以类似的方法可制备(E)-3，4-二甲氧基-β-[(2-氧-1-咪唑烷基)亚甲基]苯丙烷腈(化合物6)b)在室温下搅拌在乙醇(50ml)中的化合物5(10g)混合物。滴加氢氧化钠(50ml，1N)。继续搅拌16小时。蒸发去溶剂后，装残留物溶解于水中，用CH2Cl2洗3次。用1N HCl将此水层酸化，并用CH2Cl2萃取3次。分离出有机层。干燥(用MgSO4)，过滤，并蒸发去溶剂。残留物用硅胶柱，通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯组分，蒸发去溶剂。残留物用CH3CN结晶。过滤出沉淀物，并干燥，得到2.2g(36.1％)(Z)-3-(环戊氧基)-β-[(2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑-1-基)亚甲基]-4-甲氧基丙酸(化合物7，mp.193.7℃)。实施例B.3将溶于THF(120ml)的中间体10(2.04g)和盐酸(6ml，1N)混合物搅拌并回流加热8小时。使反应混合物冷却后，用K2CO3溶液碱化，并蒸发去溶剂。将残留物溶解于水中，用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(用MgSO4)，过滤并蒸发去溶剂。此残留物在硅胶柱上通过柱层析法纯化(洗脱液(0.5％乙酸铵水溶液)/CH3CN 99.5/0.5)。收集需要的组分，蒸发去溶剂。残留物再在DIPE中搅拌。过滤并干燥，得到0.38g(11.7％)1-[2-(3，4-二甲氧苯基)-2-苯基乙烯基]-2-咪唑啉酮(化合物8，mp.155.3℃)。实施例B.4将中间体10(2g)在乙酸酐(20ml)中的混合物搅拌并回流加热6小时。溶剂蒸发后，二次加入甲苯，并再次蒸发干。此残留物在硅胶柱上通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯组分，蒸发去溶剂，得到1.2g产品。再将此组分用硅胶柱通过HPLC纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯组分，蒸发去溶剂，得到1.02g产品。此组分再用乙酸乙酯结晶。过滤出沉淀物并干燥，得到0.53g(24.8％)1-乙酰基-3-[2-(3，4-二甲氧苯基)-2-苯乙烯基]-2-咪唑啉酮(化合物9)。实施例B.5在室温下，N2流中搅拌THF(200ml)。加入氢化钠(0.84g；50％)。分批加入中间体5(6.05g)。继续搅拌2.5小时，再加入中间体7(2.96g)，并将此反应混合物搅拌16小时。在冰浴上使此混合物冷却，并用NH4Cl水溶液使之离析，然后用二乙醚萃取3次。将分离出的有机层干燥(用MgSO4)，过滤，并蒸发去溶剂。残留物在硅胶柱上通过柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集需要的组分并蒸发去溶剂，得到6g产品。此组分再在硅胶柱上用柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99.9/0.1)。收集所需组分的组合，蒸发去其溶剂，得到1.2g组分1和1.1g组分2。将组分1在DIPE中搅拌，过滤出并干燥，得到0.82g(15％)(E)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯乙烯基]-3-(二苯甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物10)。将组分2在DIPE中搅拌，过滤出并干燥，得到0.57g(10.5％)(Z)-1-(2-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯乙烯基]-3-(二苯甲基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物II)。
以类似的方法可制备(Z)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-1-丙烯基]-3-(二苯甲基)-2H-咪唑-2-酮(化合物10)，(E)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-1-丙烯基]-3-(二苯甲基)-2H-咪唑-2-酮(化合物13)。C.药理学实施例实施例C.1对以杆状病毒载体在昆虫细胞中产生的重组人单核淋巴细胞(MNL)IV B型磷酸二酯酶的抑制作用。
以重组杆状病毒感染后72小时，收集昆虫细胞，并以500g挤压5分钟。在10ml溶胞缓冲液中使细胞溶解，此溶胞缓冲液由如下成分组成20mM Tris，10mM EGTA，2mM Na2EDTA，1％Triton-X-100，1mMNa3VO4，10mM NaF，2μg/ml的亮抑蛋白酶肽，胃蛋白酶抑制剂和抑蛋白酶肽，0.3μg/ml苯甲脒，和100μg/ml TPCK，pH7.5。在冰浴上放置5分钟之后，将此溶化的细胞在4℃下以4000rpm转速离心15分钟。将形成的上清液通过0.45μm的滤器(Millipore)过滤，并转入TBS缓冲液中(50mM Tris，150mM NaCl，pH74)。
随后，将含有IV B型磷酸二酯酶的上清液对5ml的抗-FLAG-M2亲和性凝胶柱加样，此柱已预先用5ml 100mM pH3.5的甘氨酸活化并用20ml 50mM Tris，150mM NaCl pH7.4平衡。用平衡缓冲液洗柱之后，PDEIV被洗脱在含有37.5μl 1M Tris pH8的1.5ml组分中。将此组分对20mM Tris，2mM Na2EDTA和400mM NaCl pH7.5透析过夜，并测定PDEIV活性。以SDS PAGE(SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳)和Wester Blot(蛋白质印迹试验)(抗-FLAG-M2)进行鉴定。合并活性组分，在10％甘油中，-70℃保存。
孵育混合液(pH8)(200μl)含有20mM Tris，10mM硫酸镁，0.8μM3H-cAMP(310 mCi/mmole)，以及IV型磷酸二酯酶，含量取决于其酶活性。可选择在最多10分钟的37℃孵育期间，显示磷酸二酯酶活性线性增加，并有少于10％的初始底物被水解的蛋白质浓度。
在测定不同的化合物对磷酸二酯酶活性的影响时，将无cAMP的基质与化合物或其载体(DMSO-最后浓度为1％)共同温育5分钟。通过加入3H-cAMP启动酶促反应，10分钟后将微量滴定板转移至水浴中，100℃作用5分钟使反应停止。冷却至室温后，加入碱性磷酸酶(0.25μg/ml)，并将混合液在37℃孵育20分钟。随后取100μl该混合液，施加于以300μl DEAE-Sephadex-A25悬液充满的GF-B微量滴定板滤器(Milipore)中。然后以75μl 20mM Tris pH7.5洗板3次，并收集滤出液，用于在Packard Top Count闪烁计数计中计数。
以不同浓度的本发明化合物，测定其对重组人MNL磷酸二酯酶(PDE)IV B的抑制作用。从这样得到的抑制值，通过作图法计算IC50值(以M表示)。化合物Nos 2，4，和12的IC50值小于1×10-6M。其它化合物的IC50值大于或等于1×10-6M。实施例C2葡聚糖诱发的小鼠耳水肿形成对正常的非致敏小鼠体内注射葡聚糖T500，可使血管通透性增高，导致末端体液外渗和水肿。当把葡聚糖和兰色染料放在一起注射时，鼠耳染兰是水肿反应的最显著特征。
对体重24-26g的雄性Swiss小鼠预先口服给予以不同浓度溶解于PEG-200的待测化合物或溶剂。1小时后，对小鼠静脉注射给予含有12mg/ml葡聚糖T500和2.6mg/ml滂胺天兰的等渗盐水溶液，每10g体重给予0.1ml体积。1小时45分钟后，用乙醚麻醉活杀动物，取下耳朵。按照Van Wauwe and Goossens(Drug Dev.Res.1986，8，213-218)所述的方法抽出外渗的染液，并作定量测定。
染料外渗作用以染兰值表示，其定义为双耳抽出的染料浓度。通过以只含有葡聚糖T500的兰色染料的等渗盐溶液，对一组小鼠注射给药，测定一次平均染兰值，以此作为对照染兰值。表1列出了以5mg/kg的剂量给予待测化合物时，与对照染料外渗相比较的染料外渗的百分抑制作用。
表1化合物号 ％抑制作用2 15.54 25.97 49.98 17.99 11.110 40.111 19.3D.组合物实施例.
如下制剂将例证说明，适合于对符合本发明的动物和人患者全身或局部给药的典型药物组合物。
在这些实施例中所使用的术语“活性成分”(AI)，指的是式(I)化合物或者其药剂学可接受的加成盐。实施例D.1薄膜包衣片片心的制配将100g A.I，570g乳糖和200g淀粉充分混合均匀，然后以5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液，使混合物湿润。将此湿的粉末混合物过筛，干燥，再次过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。充分混合均匀后压制成小片，总共可压制成10,000片，每片含活性成分10mg。包衣向溶于75ml变性乙醇的10g甲基纤维素溶液中，加入溶于150ml二氯甲烷的5g乙基纤维素溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶解于75ml二氯甲烷中。将此后一种溶液加入到前面的溶液中，然后再加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色悬液，使全部成分作成匀浆。将片心在包衣机中以此混合匀浆包衣。实施例D.22％乳膏将75mg十八烷醇，2mg十六烷醇，20mg脱水山梨醇-硬脂酸酯，以及10mg十四烷酸异丙酯装入双层壁套的容器内，加热使此混合物完全熔化。将此混合液加入到另一个单独配制的纯水，200mg丙二醇和15mg多乙氧基醚60混合物中，在温度70-75℃时用匀浆器使之液化。在持续地搅拌下将此形成的乳液冷却至25℃以下。然后，在持续搅拌下，将20mgA.I，1mg多乙氧基醚80和纯水的溶液，以及2mg无水亚硫酸钠的纯水溶液加入到该乳液中。将此含有A.1的均匀乳膏1g装入合适的小瓶内。实施例D.32％局部使用凝胶在搅拌下向溶于纯水的200mg羟丙基β-环糊精溶液中加入20mgA.I。加入盐酸，直至使其完全溶解。然后加入氢氧化钠，至pH6.0。再在搅拌下将此溶液加入到在50mg丙二醇中的10mg角叉菜胶PJ分散体中。在缓慢搅拌下将此混合物加热至50℃，再使之冷却至约35℃，随后加入50mg 95％(v/v)乙醇。其余部分以适量纯水补充至1g，并将此混合物混匀成匀浆实施例D.42％局部使用乳膏在搅拌下向溶于纯水的200mg羟丙基β-环糊精溶液中加入20mgA.I。加入盐酸，直至使其完全溶解。然后加入氢氧化钠，至pH6.0。再在搅拌下加入50mg甘油和35mg多乙氧基醚60，并将此混合物加热至70℃。形成的混合物在缓慢搅拌下，加至具有70℃温度的由如下成分组成的混合物中100mg矿物油，20mg十八烷醇，20mg十六烷醇，20mg甘油-硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60。冷却至25℃以下之后，其余部分以适量纯水补充至1g，并混合成匀浆实施例D.5.2％脂质体剂型将10g磷脂酰胆碱和1g旦固醇在7.5g乙醇中的混合物，在40℃搅拌加热至完全溶解。通过在40℃加热搅拌，将2g A.I微粒溶解于纯水中。再将前面的乙醇溶液缓慢地加入到该水溶液中，同时搅匀持续10分钟。加入1.5g羟丙基甲基纤维素在水中的溶液，同时搅拌直至完全溶胀。用1N氢氧化钠将此形成的溶液调节至pH5.0，以剩余的纯水补充稀释至100g。
权利要求
1.一种下式化合物
其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，或者立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和5、6或7元杂环；R3是氢，卤素或C1-6烷氧基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者以芳基、氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；Y是直连键或C1-3链烷二基；-A-B-是下式二价基-CR6＝CR7- (a-1)；或-CHR6-CHR7- (a-2)；其中R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；以1个或2个选自羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het的取代基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者以1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷羰基氨基；Het是吗啉基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；以C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；以C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；或者以C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基或二环[2.2.1]-2-庚烯基；R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或者芳基C1-6烷基；R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；芳基或芳基C1-6烷基；L是氢；C1-6烷基；以羟基，C1-4烷氧基；C1-4烷氧羰基；单或双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；以芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；以C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或者是以1个、2个或3个选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷羰基氨基的取代基取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R4是氰基；C1-6烷基；芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氰基；C1-6烷基；芳基，或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1 -6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1 -6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。
5.权利要求1的化合物，其中R4是芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是芳基或者以芳基，氰基，羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1 -10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。
7.权利要求1的化合物，其中R4是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是氢；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；或者以氰基、羧基或C1- 6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。
9.权利要求1的化合物，其中R4是以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；或者R5是以氰基、羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1 -6烷基磺酰基；芳磺酰基；或者以1个或2个取代基取代的C1-10烷基；所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基和含有1个或2个选自氧、硫或氮杂原子的饱和5、6或7元杂环。
11.权利要求1或2的化合物，其中R1是C1-6烷基或C3-6环烷基，R2是C1-6烷基。
12.权利要求1、2或11的化合物，其中R3是氢。
13.权利要求1、2、11或12的化合物，其中Y是一个直连键、亚甲基或1，2-乙烷二基。
14.权利要求1或2，或者权利要求11至13中任一权项的化合物，其中L是氢或C1-6烷基。
15.权利要求1或2，或者权利要求11至14中任一权项的化合物，其中-A-B-是式(a-1)的二价基，其中R6和R7都是氢。
16.权利要求1的化合物，其中化合物是1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯乙烯基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；3-(环戊氧基)-β-[(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)亚甲基]-4-甲氧基苯丙酸乙酯；1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-1-丙烯基]-3-(二苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮；它们的N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体异构形式。
17.一种组合物，其含有药剂学可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效剂量的权利要求1-16中任一权项的化合物。
18.制备权利要求17的组合物的方法，其中药剂学可接受的载体是与治疗有效剂量的权利要求1-16中任一权项所述化合物紧密地混合在一起的。
19.权利要求1-16中任一权项的化合物，它被用作药物。
20.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)使下式中间体脱水
其中R1-R5，Y，-A-B-和L如权利要求1所定义，脱水是在酸存在下在反应惰性溶剂中，或者在碱存在下用甲磺酰氯化物或其官能衍生物进行的；b)使下式(IV-a)的Wittig试剂，
或者使式(IV-a)的膦酯类似物，与下式(III)的中间体反应，
式(IV-a)中R5、Y和-A-B-如权利要求1所定义，X是适当的相反离子，L′与L相同，但不是氢；式(III)中R1-R4如权利要求1所定义；在反应惰性溶剂中，并在适当的碱存在下进行反应；这样生成下式(I-a)化合物
c)使下式(IV-b)的Wittig试剂，或者使式(IV-b)的膦酯类似物，与式III中间体反应，
式(IV-b)中R5，Y和-A-B-如权利要求1所定义，X是适当的相反离子，G是适当的保护基团；在反应惰性溶剂中，并在适当的碱存在下进行反应，随后除去保护基团；这样可得到下式(I-b)化合物，
d)使下式(V)的Wittig试剂，
或者使式(V)的膦酯类似物，与下式(VI-a)中间体反应，
式(V)中的R1-R4如权利要求1所定义，X是适当的相反离子，式(VI-a)中的R5和-A-B-如权利要求1所定义，Y′是C1-3链烷二基，L′与L相同，但不是氢；在反应惰性溶剂中，并在适当的碱存在下进行反应；这样生成下式(I-a-1)化合物
e)使式(V)Wittig试剂，或者式(V)的膦酯类似物，与下式(VI-b)中间体反应，
式(VI-b)中的R5和-A-B-如权利要求1所定义，Y′是C1-3链烷二基，G是适当的保护基团，在反应惰性溶剂中，并在适当的碱存在下进行反应，随后除去保护基团，这样可生成下式(I-b-1)化合物
f)以下式(VII)中间体，
N-烷基化下式(VIII)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物，
式(VII)中的R1-R5如权利要求1所定义；Y′是C1-3链烷二基，W1是活性离去基团，式(VIII)中的-A-B-和L如权利要求1所定义；在碱存在下，在反应惰性溶剂中，并可任选地在冰浴冷却下进行反应，这样可制备下式(I-1)化合物
g)使下式(IX)的有机金属中间体，
与适当的下式(X)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物反应
式(IX)中，R1-R3如权利要求1所定义，M是金属离子或金属配离子，式(X)中，R4、R5、-A-B-和L如权利要求1所定义；W2是活性离去基团，Y′是C1-3链烷二基，这样可制备式(I-1)化合物；h)使下式(XI)中间体或其官能衍生物环化，
其中R1-R7如权利要求1所定义；Y′是C1-3链烷二基，在反应惰性溶剂中，在适当酸存在下进行反应；这样可得到下式(I-b-1-1)化合物
i)使下式(XII)中间体或其官能衍生物环化
其中R1-R7如权利要求1所定义，Y′是C1-3链烷二基，在反应惰性溶剂中，在适当的异氰酸化物存在下进行反应，这样可得到式(I-b-1-1)化合物，j)使式(XII)中间体或其官能衍生物，在反应惰性溶剂中与适当的氰化物反应；再使这样生成的相应N-氰化物衍生物，在酸存在下进一步水解，并保持反应混合物pH碱性，然后使这样生成的相应ureum衍生物环化成式(I-b-1-1)化合物；k)使下式(XIII)中间体或其官能衍生物环化，
其中R1-R7如权利要求1所定义，Y′是C1-3链烷二基，在反应惰性溶剂中，在光气，ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下进行反应；这样可得到下式(I-b-1-2)化合物，
并且，如果需要，可通过将式(I-b)化合物与式W3-L′(XIV)试剂反应，使式(I)化合物相互转化，这样得到式(I-a)化合物；式W3-L′(XIV)中，W3是活性离去基团，L′与权利要求1中定义的L相同，但不是氢；另外，如果需要，可通过用酸处理使式(I)化合物转化成酸加成盐，或者通过用碱处理，转化成碱加成盐，或者相反地，通过用碱处理，使酸加成盐形式转化成游离碱，或通过用酸处理，使碱加成盐转化成游离酸；并且，如果需要，还可制备其N-氧化物和/或立体化学异构形式。
全文摘要
本发明涉及具有PDEIV和细胞因子抑制活性的式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物形式,药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式,其中R
文档编号C07D233/38GK1181071SQ96193100
公开日1998年5月6日 申请日期1996年3月28日 优先权日1995年4月6日
发明者E·J·E·弗雷内, G·S·M·迪尔斯, J·I·安德雷斯-吉尔, F·J·菲尔南德兹－加德 申请人:詹森药业有限公司