具有pdeiv和细胞因子活性的1,3－二氢－1－(苯基烷基)－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法

专利名称：：具有pdeiv和细胞因子活性的1,3－二氢－1－(苯基烷基)－2h－咪唑－2－酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及1，3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2酮衍生物在生产治疗温血动物的药物方面的应用，所述哺乳动物患有与磷酸二酯酶IV(PDEIV)催化活性异常和/或细胞因子的有害生理过量有关的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病。本发明还涉及具有PDEIV和细胞因子抑制活性的新化合物、它们的制备方法和包含所述新化合物的组合物。1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-1，2-二氢-2H-咪唑-2-酮和许多(1，3-二氢-和1，3，4，5-四氢-)(1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-和1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-2H-咪唑-2-酮衍生物在US-3,184,460中作为中枢神经系统治疗药物，特别是作为安定药而被公开。SyntheticCommunications(1985)15(10)，883-889公开了制备1，3，4，5-四氢-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-3-苯基甲基-2H-咪唑-2-酮的合成途径，在ChemicalandPharmaceuticalBulletlin(1980)，28(6)，1810-1813中，1，3，4，5-四氢-1，3-双[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮和1，3，4，5，四氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮作为合成二重氮类固醇系统的中间体而被公开。WO94/12461，WO94/14742和WO94/20446一般地描述了一些作为PDEIV抑制剂的1-(苯基烷基)-2-羟基-咪唑衍生物。出人意料的是，特定的1，3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物显示对PDEIV的抑制活性比其它化合物高。此外，发现本发明化合物也有对细胞因子的抑制活性。由于这些药理性质，本发明的化合物可用于治疗由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶促或催化活性异常引起的疾病，或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病。本发明涉及式(I)化合物在生产治疗温血动物疾病的药物方面的应用，这些疾病包括由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶促或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病，所述化合物具有下式及其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氢，C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键，卤代C1-4链烷二基；或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自独立地是氢或C1-4烷基；并且L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基，C1-4烷基或C1-4烷氧C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。本发明还涉及治疗温血动物疾病的方法，这些疾病包括由PDEIV酶促或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过剩引起的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病，更具体地说是气喘和特异反应性疾病，最具体地说是变态反应性皮炎。所述方法包括施用治疗有效剂量的式(I)化合物或其N-氧化物形式、药剂学可接受的酸或碱加成盐形式或立体化学异构形式，并配合以药物载体。有些式(I)化合物可能会有互变异构体，虽然这些异构体没在上式中直接给以描述，它们也包括在本发明范围内。在R1和R2中，含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环可适当地选自下述杂环四氢呋喃基，二氧戊环基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基和四氢吡喃基。所述杂环基团以任意碳原子或氮原子与C1-10烷基相结合。本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘；C1-4烷基指有一到四个碳原子的饱和直链或支链烃类，如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基和丁基；C4-6烷基指含4到6个碳原子的直链或支链饱和烃，如二甲基丙基，丁基，2-甲基丁基，戊基，己基等；C3-6烷基包括C4-6烷基及其具有3个碳原子的低级类似物如丙基和1-甲基乙基；C2-6烷基包括C3-6烷基和有2个碳原子的类似物，例如乙基；C1-6烷基包括C2-6烷基及其具有一个碳原子的类似物例如甲基；C1-10烷基包括C1-6烷基及其具有7至10碳原子的类似物如庚基，辛基，壬基，癸基，1-甲基己基，2-甲基庚基等；C3-6链烯基定义为含一个双键并且含有3～6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；所述C3-6链烯基与氮原子结合的碳原子优选是饱和的；C3-6环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基；C3-7环烷基包括C3-6环烷基和环庚基；C1-2链烷二基包括亚甲基，1，2-乙烷二基，1，1-乙烷二基；C1-3链烷二基包括C1-2链烷二基和含3碳原子的直链和支链饱和二价烃基，例如1，3-丙烷二基，1，2-丙烷二基；C1-4链烷二基包括C1-3链烷二基及其有4个碳原子的类似物例如1，4-丁烷二基，2-甲基-1，3-丙烷二基等。正如前述和以后的定义那样，卤代C1-4链烷二基被定义为单或多卤素取代的C1-4链烷二基，具体地说，是一个以上的氟取代的C1-4链烷二基。前述药剂学可接受的酸加成盐包括式(I)化合物的碱性形式经过适当的酸处理后所生成的酸加成盐，所用的酸包括无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或溴化氢，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。相反，所述酸加成盐可用适当碱使其转化成游离碱。含酸质子的式(I)化合物可用适当的有机或无机碱处理而转化成相应的无毒金属或胺盐的形式。适合的碱盐包括铵盐，碱金属或碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱盐如苄星，N-甲基-D-葡糖胺，羟基胺盐以及氨基酸盐如精氨酸，赖氨酸等。术语“加成盐”还包括式(I)化合物的水合物以及溶剂加成形式。这种形式如水合物，乙醇化物等。式(I)化合物的N-氧化物包括这样一些式(I)化合物，其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。上面使用的术语“立体化学异构形式”定义所有可能的式(I)化合物的异构体。除另有说明外，化合物化学名称指所有化学立体异构体的混合物，该混合物包括了基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，立体形成中心可具有R-或S-构型。下文中，术语“式(I)化合物”还包括其N-氧化物形式或其药剂学可接受的酸、碱加成盐以及所有的立体异构体形式。本发明中的一些式(I)化合物和中间体可能含有不对称碳原子。这些化合物和中间体的纯立体化学异构体可能从本领域已知方法得到。例如，非对映体可通过物理方法得到，如选择性结晶或色谱技术，例如逆流分配技术，液相色谱技术等。对映体可从消旋混合物中得到，方法是先用拆解试剂如手性酸将消旋混合物先转换成非对映体盐或非对映体化合物的混合物，然后用诸如选择性结晶法或色谱法如液相色谱等从物理上分开这些混合物；最后将相互分开的非对映体盐或化合物转换成相应的对映体。纯立体化学异构体也可通过立体特异性反应从适当的中间体和初始原料的纯立体化学异构体获得。试图把式(I)化合物的纯的和混合立体化学异构体包括在本发明范围内。式(I)化合物和中间体的对映体的另一种分离方法包括液相色谱，特别是用手性固定液的液相色谱。式(I)化合物被认为是新的，条件是它不是下列化合物1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；因此，本发明涉及具有下式的新化合物其N氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式以及其立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基，或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氢；C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可在一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键，卤代C1-4链烷二基；或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自独立地是氢或C1-4烷基；并且L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Het2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基，C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。条件是该化合物不是1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；下文定义的亚组(subgroup)被描述为式(I)化合物和式(I′)化合物的亚组。第一组特定类型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物a)R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；C3-6环烷基；四氢呋喃基；二环[22.1]-2-庚烯基；芳磺酰基；或C3-7环烷基或四氢呋喃基取代的C1-10烷基；R2是C1-6烷基；二氟甲基或三氟甲基；b)R3是氢；c)R4是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，羟基，C1-6烷氧基，三氟甲基，卤素，氨基，氰基C1-6烷基，C1-6烷氧羰氨基，芳基，芳基C1-6烷基，Het1，C1-6烷基和R5是氢，C1-6烷基或羟基，优选R4和R5各自独立地是氢或C1-6烷基；d)R4和R5一起形成式(b-1)或(b-2)基团，优选式(b-1)基团，其中n等于2；e)Y是直连键，亚甲基或1，2-乙烷二基，优选Y是亚甲基；f)L是氢，C1-6烷基，任意取代的C3-6链烯基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基或芳基C1-6烷基，优选L是氢；g)-A-B-是式(c-1)或(c-2)二价基，优选式(c-1)二价基，其中R9和R10都是氢。第一组化合物中令人感兴趣的亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是C1-6烷基，C3-6环烷基或有C3-7环烷基取代的C1-10烷基并且R2是C1-6烷基。第一组化合物中令人感兴趣的另一亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中的Y是乙烯。第二组特定类型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。3)R3是卤素或C1-6烷氧基；4)R4是卤素；三氟甲基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。5)R5是卤素；6)R5是氢并且R4不是氢或C1-6烷基；7)R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；8)-A-B-是式(c-2)二价基；9)L是羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；第二组化合物中令人感兴趣的亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是卤素；三氟甲基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基。或R4是式基团-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是卤素；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；第二组化合物中令人感兴趣的另一亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。第三组特定类型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。3)R4是卤素；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；4)R5是卤素；5)R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；6)-A-B-是式(c-2)二价基。第三组化合物中令人感兴趣的亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是卤素；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是卤素；R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；第三组化合物中令人感兴趣的另一亚组包括这样一些式(1)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。第四组特定类型的式(I)或式(I′)化合物包括那些符合如下一个或多个规定的化合物1)R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。2)R2是氢；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。3)R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基。或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；4)R5是C1-6烷基；5)R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；6)-A-B-是式(c-2)二价基。第四组化合物中令人感兴趣的一个亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基。或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基。第四组化合物中令人感兴趣的另一亚组包括这样一些式(I)化合物或式(I′)化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。优选的化合物是这样的式(I)化合物或式(I’)化合物，其中R4是C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；或是由氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；优选的化合物还有这样一些式(I)或式(I′)化合物，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。更优选的化合物是这样一些式(I)或式(I′)化合物，其中R1是C3-6环烷基或C3-7环烷基取代的甲基，R2是C1-6烷基，R3是氢，R4是C1-6烷基，R5是氢或C1-6烷基，或R4和R5一起形成式(b-1)基团，其中n是2，-A-B-是式(c-1)二价基，其中R9和R10都是氢，Y是亚甲基而L是氢。最优选的化合物选自1-[[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环丙基]甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氢2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；及其药剂学可接受的酸或碱加成盐及立体化学异构形式。在后文中，R1到R10，Y，-A-B-和L总如式(I)中定义的那样，除非另有说明。式(I)化合物的制备方法一般是用适当取代的式(III)烷基化试剂使式(II)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物N-烷基化，其中W1是活性离去基团如卤素。病、特异反应性疾病和炎症性疾病，所述化合物具有下式及其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氢，C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或具体地说，以(I-a-1-1)表示的，其中R5是氢而Y是亚甲基的式(I-a-1)化合物，可通过与从式(VI)中间体制备式(I-a-1)化合物的类似方法，通过环化式(VI-1)中间体而制备，所述中间体中，P是氢，或优选地是三甲基甲硅烷基保护基或其官能衍生物。式(I-a-1)化合物还可在异氰酸化物(例如异氰酸钾或三甲基甲硅烷基异氰酸化物)存在下，由式(VII)中间体或其官能衍生物的环化制备。此外，式(I-a-1)化合物还可通过用适当的氰化物(如氰化钾)与式(VII)中间体反应制备，由此得到相应的N-氰化物衍生物，该衍生物在酸(例如盐酸)存在时可被进一步水解，使反应混合物的pH维持碱性。由此形成的相应ureum衍生物再在酸如盐酸存在下进一步环化形成式(I-a-1)化合物。以式(I-a-2)表示的，其中-A-B-是式(c-2)基团的式(I-a)化合物，可在适当试剂如光气，ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下通过式(IVII)中间体或其官能衍生物的环化得到。按本领域已知的官能团转化方法，式(I)化合物可互相转化。例如，以式(I-b)表示的，其中L不是氢的式(I)化合物，可用L″-W3(IX)与式(I-a)化合物反应制备，式(IX)中L″与式(I)定义的L相同但不是氢，而W3是活性离去基团如卤素原子。还可用本领域众所周知的加成反应将式(I-a)化合物转化成式(I-b)化合物。以式(I-b-2)表示的，其中-A-B-是式(c-2)基团的式(I-b)化合物，可用本领域已知的氢化技术，由以式(I-b-1)表示的，其中-A-B-是式(c-1)基团的式(I-b)化合物的氢化来制备。适当催化剂(例如炭支持的钯或铂)中存在的氢可用作合适的氢化试剂。用本领域已知的脱氢技术通过使式(I-a-2)化合物脱氢来制备式(I-a-1)化合物。例如，在适当催化剂(例如炭支持的钯或铂)存在下使式(I-a-2)化合物在反应惰性溶剂(如对二甲苯)中回流，可作为一种脱氢技术。用众所周知的将三价氮转换成其N-氧化物形式的方法还可将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应可一般地用式(I)的初始物与3-苯基-2-(苯磺酰基)oxaziridine或与适当的有机或无机过氧化物反应得到。适合的无机过氧化物包括过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠，过氧化钾；适合的有机过氧化物包括过氧酸如苯羰过氧酸或卤代苯羰过氧酸例如3-氯苯羰过氧酸，过氧链烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢，适合的溶剂是水、低级链烷醇如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤代烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。上面提到的中间体可由下面本领域已知的技术制备。具体地说，式(VI)中间体可先用氯代甲酸苯酯或其官能衍生物对式(X)胺进行N-酰基化而制备。所述酰基化可在反应惰性溶剂如二氯甲烷，苯或甲苯中很方便的进行，任选用冰浴冷却并在碱(如N，N-二乙基乙胺或碳酸氢钠)存在下进行。由此得到的中间体可再与2，2-(二C1-4烷氧基)乙胺或其官能衍生物反应形成式(VI)中间体。所述反应在碱如N，N-二乙基乙胺存在下并任选在催化剂如N，N-二甲基吡啶胺存在下，在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中方便地进行。搅拌和加热可提高反应速率。用式(X)中间体与适当试剂如2，2-(二C1-4烷氧基)乙烷异氰酸酯，苯基[2，2-二(C1-6烷氧基)]乙基)氨基甲酸酯或所述试剂的任何官能衍生物进行反应还可得到式(VI)的中间体。具体地说，式(VI-1)中间体可用式(X)的中间体与N-[2，2-二(C1-4烷基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺或其官能衍生物反应制备，其中，式(X)中的R5是羟基或优选是被保护的羟基，保护基P是三甲基甲硅烷保护基或其官能衍生物，Y是亚甲基，所述中间体用式(X1)表示。式(VII)中间体可由式(X)的胺与式(XI)的中间体反应，其中W4是活性离去基团如卤素。此外，式(VII)的中间体可由式(III)的中间体与2，2-(二C1-4烷氧基)乙胺或其官能衍生物反应制备。一些式(X)中间体在WO92/00968，WO93/15044和WO93/15045中有描述。具体地说，式(X)中间体可通过将式(III)中间体与式(XII)中间体反应而制备，式(XII)中的M是适当的金属离子或金属配离子如Li+或(MgBr)+，P是适合的保护基如(1，1-二甲基乙基)氧羰基。由此得到的被保护的式(X)中间体可再由众所周知的方法如酸水解法去保护。用式(X′)表示的，其中Y是直连键或C1-3链烷二基，Y被表示为Y′的式(X)中间体，可用适当的还原试剂(如氢化铝锂或氢)在催化剂如Raney镍的存在下，使式(XIII)中间体的不饱和碳-氮键还原来制备。式(XIII)中间体中的氰化物基元可用其官能衍生物(如肟基元)来置换。一些式(XIII)中间体在WO92/00968，WO93/15044和WO93/15045中有描述。具体地说，以式(VIII-b)表示的，其中R4和R5一起形成式(b-1)基团，Y′是直连键的式(XIII)中间体，可通过用以式(XIII-a)表示的，其中-C(R4R5)-Y′-是-CH2-的式(XIII)中间体，与W6-(CH2)n-W6(XV)反应而制备，(XV)中的W6是活性离去基团如卤素，n是2，3，4或5。在苄基三乙基氯化铵和碱(如氢氧化钠)存在时，所述反应可方便地在反应惰性溶剂如水，四氢呋喃或二甲基亚砜中进行。搅拌和加热可提高反应速率。以(X-a)表示的，其中Y是亚甲基而R5是氢的式(X)中间体，可通过适当的还原试剂(如氢化锂铝)还原式(XIV)的硝基衍生物制备。式(X-1)中间体可在适当催化剂如碘化锌存在下，在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，由式(XVI)中间体与三甲基甲硅烷基氰化物或其官能衍生物反应制备，式(XVI)中的R4限于那些不干扰此反应的基元如氢，任意取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基和Het1；由此形成的式(XIII)中间体用式(XIII-c)表示，其中Y′是直连键，R5是羟基或优选被保护的羟基，保护基P是三甲基甲硅烷保护基或其官能衍生物。随后，用已知技术(如适当催化剂Raney镍存在下用氢还原)将式(XIII-c)的腈衍生物还原成相应的式(X-1)的胺。式(I)化合物，其N-氧化物形式，其药剂学可接受的酸或碱加成盐以及立体化学异构形式，都是磷酸二酯酶(PDE)第IV类同功酶(cAMP-特异性种类)的有效抑制剂。cAMP(环腺苷酸-3′，5′-一磷酸盐)是一种主要的第二信使，通过对某些酶，如激酶的激活作用，其浓度改变将影响特殊细胞的活性。已知PDEIV能水解cAMP成为其相应的无活性5′-一磷酸代谢物。因此，对PDEIV的抑制，将导致在如下特殊细胞中cAMP浓度增加如呼吸平滑肌细胞和多种炎症细胞即某些淋巴细胞如嗜碱性细胞，嗜中性细胞和嗜曙红细胞，单核细胞和肥大细胞。现在认为，多种变态反应性病症，特异反应性疾病和炎症性疾病是由于高于正常浓度的PDEIV引起的，高浓度PDEIV导致这些受影响的细胞中cAMP浓度降低，并使这些细胞对兴奋性刺激超敏感(此种超敏感的实例包括如嗜碱性细胞和肥大细胞过度释放组织胺，或嗜曙红细胞形成过多的超氧化物阴离子自由基)。因此认为，具有有效的磷酸二酯酶IV抑制特性的本发明化合物，可用于减轻和/或治疗变态反应性疾病，特异反应性疾病和炎症性疾病。PDEIV抑制剂的功能作用包括如呼吸平滑肌松驰，支气管舒张，血小板凝集抑制和白细胞介质释放的抑制。变态反应性疾病包括如支气管气喘，唇炎，结膜炎，接触性皮炎和湿疹，刺激性肠道疾病，脱水型湿疹，荨麻疹，脉管炎，外阴炎；特异反应性疾病包括如皮炎和湿疹，冻足，气喘，过敏性鼻炎；有关的疾病还包括牛皮癣和其它过度增生性疾病。因此，本发明还涉及如前述规定用作药物的式(I)化合物，特别是用作抗气喘的药物或用作治疗特异反应性疾病的药物。本发明的这些化合物，可以用于制造治疗气喘性疾病或特异反应性疾病的药剂，特别是治病特异反应性皮炎的药剂。式(I)化合物的PDEIV抑制活性，可以通过测定“对在昆虫细胞中，以杆状病毒载体产生的重组人单核淋巴细胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制作用”来证明。几种体内和体外测定法，可以用于证明式(I)化合物在治疗所述变态反应性疾病，特异反应性疾病炎症性疾病中的效果。这些测定法包括例如“豚鼠支气管收缩的体外试验”，“豚鼠支气管收缩的体内试验”，以及“葡聚糖诱发小鼠耳水肿形成”的体内试验测定法。另一方面，本发明的化合物对第III类型磷酸二酯酶同功酶(cGMP-抑制型)只有非常低的抑制活性。特别是对PDEIII的抑制，将导致心肌中cAMP增加，从而对心脏收缩力以及心脏舒张产生影响。在治疗所述的变态反应性疾病，特异反应性疾病如炎症性疾病时，显然是不希望出现心血管作用。因此，因为本发明的化合物，像它们抑制PDEIII一样，在非常低的浓度也能抑制PDEIV，所以当它们用于治疗时可进行调节，以避免心血管副作用。已知的PDEIV抑制剂常常会引起不利的胃肠道副作用。但是，绝大多数本发明的化合物对胃肠道几乎没有的作用，通过“大鼠对产热饮食的胃排空”试验可以证明这点。在此所用的名称PDEIII和IV，参考了J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder，TIPSReviews，April1990，pp150-155的分类法。本发明的化合物还具有细胞因子抑制活性。细胞因子是在免疫反应或炎症反应中，通过调节细胞间的相互作用而影响其它细胞功能的任何一种分泌性多肽。细胞因子的例子有单核因子和淋巴因子，并且它们可由多种细胞产生。例如，单核因子通常指的是由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的细胞因子，但是很多其它细胞也产生单核因子，如自然杀伤细胞、成纤维细胞，嗜碱性细胞，嗜中性细胞，内皮细胞，脑星状胶质细胞，骨髓基质细胞，表皮角质细胞，以及β-淋巴细胞。淋巴因子通常指的是由淋巴细胞产生的细胞因子。细胞因子的实例包括白介素-1(IL-1)，白介素-2(IL-2)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，α-肿瘤坏死因子(αTNF)和β-肿瘤坏死因子(βTNF)。特别需要抑制的细胞因子是αTNF。TNF过度或不受调控地产生，与如下多种疾病的介导或加重有关类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，以及其它的关节炎疾病，脓毒症，脓毒性休克，内毒素休克，草兰氏阴性菌脓毒症，中毒性休克综合症，成年人呼吸窘迫综合症，脑型疟疾，慢性肺部炎症，矽肺，肺结节病，骨吸收病，再灌性损伤，移植对抗宿主反应，异源性移植排斥作用，感染如流感引起的发烧和肌痛，恶病质继发性感染或恶性肿瘤，恶病质继发获得性免疫缺损综合症(艾滋病AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相关的复合症)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，Crohn’s病，溃疡性结肠炎，或热症(pyresis)。式(I)化合物的细胞因子抑制活性，如对αTNF产生的抑制作用，可以通过体外试验“人全血培养中的细胞因子生成”来证明。此外，预期本发明的化合物将不会显示、或仅显示有轻微的内分泌副作用。这可以通过如下试验证实，如“体内睾酮试验”，“体外芳族酶活性抑制试验”，以及“体内芳族酶活性抑制试验”。鉴于所研究化合物可用于抑制PDEIV和细胞因子的特性，可将它们配制成用于多种给药目的各种药剂形式。为了制备本发明的药物组合物，可将作为活性成分的有效剂量该特定化合物，以其碱或酸加成盐形式，与药剂学可接受的载体组合成紧密的混合物，取决于给药所要求的制剂形式，可配制成多种剂型。理想的是将这些药物组合物制成适合于如下优选给药方式的单元剂型口服，直肠给药，局部给药，经皮给药，吸入给药或非经肠道注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可应用任何常用的药剂基质，例如，倘若是口服液体制剂如悬液，糖浆剂，酏剂和溶液剂，可用水，乙二醇，油，乙醇等作基质，或者如果是粉剂，丸剂，胶囊和片剂，可用固体载体如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。因为其便于给药，片剂和胶囊是最优越的口服剂型，在这种情况下，显然可应用固体药剂载体。对于非经肠道给药的组合物，载体通常包含有无菌水，至少占大部分，尽管为了如增加溶解度，还可能包括其他成分。例如，制备可注射的溶液，其中载体可含有盐溶液，葡萄糖溶液，或盐和葡萄糖溶液的混合液。还可制备可注射的悬液，在此情况下，可应用适当的液体载体，悬浮剂等。在适合于经皮肤给药的组合物中，其载体可选地包括渗透增强剂和/或适当的湿润剂，并可选地与少量适当的任何种类添加剂组合，这种添加剂对皮肤不会引起任何明显的有害作用。这种添加剂应便于对皮肤给药，并且/或者有助于制配理想的组合物。这些组合物可以按不同的方式给药，例如可作为渗透皮肤性膏药，作为点滴剂或作为软膏剂给药。作为局部使用的适当组合物，有各种通常用于局部给药的组合物可以引用，例如乳膏，凝胶，敷料，洗发剂，酊剂，糊剂，软膏，油膏，粉剂等。该组合物可以通过气雾剂使用，例如可以借助抛射剂如氮气，二氧化碳气，氟利昂，或者也可不用抛射剂，而用泵喷雾剂，滴剂，洗剂，或者制成如浓稠组合物的半固体剂型，可以通过涂抹用药。特别是如油膏，乳膏，凝胶，软膏等，可方便地使用。为了增加药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，应用α-，β-，或γ-环糊精或者其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精如α-羟基丙基-β-环糊精，是有益的。共溶剂如乙醇也可以增加式(I)化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。制备水溶性组合物时，本发明化合物的加成盐显然更适合，因为它们有较高的水溶解度。将前述的药物组合物配制成剂量单位形式，对便于给药和剂量的一致性特别有利。剂量单位形式是适合作为单一剂量的物理学不连续单位，在与所需要的药剂载体结合中，每单位含有预计将产生理想治疗作用的预定量活性成分。这种剂量单位形式的实例是片剂(包括刻槽片或包衣片)，胶囊，丸剂，粉剂包，糯米纸囊剂，注射溶液或悬液等，以及这些剂型分装的多倍量形式。本发明还涉及治疗患有如下疾病温血动物的一种方法，这些疾病是与PDEIV不正常的酶促活性或催化活性有关的疾病，和/或与生理有害的过量细胞因子有关的疾病，特别是变态反应性，特异反应性和炎症性疾病，具体地说是气喘性疾病和特异反应性疾病，最具体地说是特异反应性皮炎。该方法包括给予治疗有效剂量的式(I)化合物，或者是其N-氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式或其立体化学异构形式，并且是与药剂载体构成混合物。一般预计日有效剂量是0.01mg/kg体重-10mg/kg体重，更优选的是0.04mg/kg体重-5mg/kg体重。显然，取决于治疗对象的反应，以及/或者取决于处方本发明化合物医生的判断，该日有效剂量可以减少或增加。因此上述的日有效剂量范围仅仅是一个参考，并不试图对本发明的范围或应用进行任何限制。下面的实施例将对本发明进行说明，并不限制本发明的范围。实验部分式(I)化合物和某些中间体有立体形成中心。在此外消旋物被分离成其对映体的情况下，不论其实际的立体化学构型如何，把首先被分离出的立体化学异构形式定名为“A”，第二个被分离的定名为“B”。此后“DIPE”指异丙醚，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”指四氢呋喃。A.中间体制备实施例A.1a)在氮气流中，溶于THF(250毫升)的苄基三甲铵二氯碘酸盐(78克)搅拌加入到1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-乙酮(26.3克)溶于THF(250毫升)的混合液中。反应混合液室温搅拌16小时。使溶剂蒸发后再溶于乙醚(300毫升)。混合物滴加到5％Na2S2O4溶液中(400毫升)。水相用乙醚(100毫升)萃取两次。合并的有机相用水(500毫升)萃取两次，干燥(硫酸镁)，过滤并使溶剂挥发。粗提物从己烷中结晶。沉淀滤出后用己烷洗并干燥。得到11克2-氯-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮。让滤出物挥发并从乙烷中得到结晶。滤出沉淀并干燥，得到7.4克(24.6％)的2-氯-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮(中间体1)。b)双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(5毫升)加入到溶于DMF(50毫升)的1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.84克)溶液中。在氮气流下搅拌并用冰浴冷却。将反应混合物搅拌30分钟。逐份加入中间体1(2.69克)，并在室温搅拌16小时，然后在50℃搅拌2小时。再在甲基异丁酮/水(200毫升/50毫升)中搅拌反应混合物。使溶剂挥发并加入异丁酮(100毫升)使其在旋转蒸发器中共沸。用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集需要的级分将溶剂挥发掉。得到的白色固体在异丙醚中搅拌，滤出，用DIPE洗并干燥。得到0.4克(12.6％)的1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代-乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体2；熔点201.1℃)。用类似方法可制备1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-3-(苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮(中间体21；熔点128.8℃)；3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1imidazolidine-1-羧酸乙酯(中间体22)。实施例A.2a)溶于水的苄基三乙基氯化铵(1.7克)和氢氧化钠(120克)混合物在60～70℃搅拌。逐滴加入3-环戊氧基-4-甲氧苯乙腈(56克)溶于1，2-二溴乙烷(50毫升)的混合物中搅拌过夜。加入1，2-二溴乙烷(2×25毫升)，混合物搅拌过夜。加入THF(50毫升)和1，2-二溴乙烷(25毫升)再搅拌过夜。加入1，2-二溴乙烷(25毫升)搅拌3天。混合物用水和DIPE稀释。取有机相干燥(MgSO4)，过滤并使溶剂挥发，得到50.5克产物。取24.5克样品在石油醚中搅拌滤出沉淀，清洗并干燥，得到17克(31％)的1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环丙腈(中间体3；熔点80.4℃)。b)在氮气流下，将溶于THF(50毫升)的中间体3(3.7克)滴加到氢化锂铝(0.55克)/THF(50毫升)悬浮液中，0℃搅拌。反应混合物在室温搅拌1小时后在回流温度下搅拌2小时。然后在冰浴中冷却到0℃。先加入水(0.6毫升)再加入15％氢氧化钠水溶液(0.6毫升)然后再加入水(1.8毫升)。反应混合物用dicalite过滤，再使滤物挥发，得到3.76克(100％)1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环丙甲胺(中间体4)。实施例A.31-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙酮肟(15.3克)溶于甲醇/氨水(350毫升)，用Raney镍(3克)做催化剂进行3小时的氢化。在吸收氢后，将催化剂过滤掉，用甲醇洗并使滤物挥发。加入甲苯在旋转蒸发器中共沸。得到14.45克(100％)的(±)-3-(环戊氧基)-4-甲氧基-α-甲基苯甲胺(中间体5)。实施例A.4a)在氮气流下用正己烷洗氢化钠(2.8克)，加入THF(300毫升)，混合物冷却到-5℃～0℃(2-丙酮/二氧化碳浴)。边搅拌边加入(氰甲基)磷酸二乙酯(115毫升)。搅拌混合物5分钟。滴加1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-乙酮(13.93克)/THF(30毫升)溶液，刚滴加完后即放入室温。将反应混合物倒入冰-水/氯化铵中并用DIPE萃取分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。得到的油性物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/正己烷70/30，升至90/10)。收集需要的级分并使溶剂挥发。加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸，结晶残留物，得到157克(100％)的(A)-3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基-2丁烯腈(中间体6)。b)中间体6的混合物(12.5克)溶于甲醇/氨水(350毫升)，在低于20℃的温度用Raney镍(3克)做催化剂使混合物氢化。吸收氢后，将催化剂滤除并使滤物挥发。加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸，得到11.6克(100％)的(±)-3-(环戊氧基)-4-甲氧基-γ-甲苯丙胺(中间体7)。实施例A.5a)将溶于THF(200毫升)的3-(环戊氧基)-4-甲氧苯乙腈的混合物(20克)在氮气流-78℃下搅拌。滴加N-(1-甲基乙基)-2-丙胺锂盐(45毫升)并在-78℃下搅拌20分钟。滴加碘甲烷(13.5克)并加热到室温。搅拌反应混合物2小时。用水合氯化铵(200毫升)使反应混合物淬灭。用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。分离有机相并(MgSO4)干燥，过滤并使溶剂挥发，得到17.7克(100％)的(±)-3-(环戊氧基)-4-甲氧基-α-甲苯乙腈(中间体8)。b)将溶于甲醇/氨水(100毫升)的中间体8的混合物(17.7克)用Reney镍(3克)20℃下氢化。吸收H2后，滤除催化剂并使滤物挥发。加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸。残留物用HypersilBDS高效液相色谱纯化(洗脱液(0.5％醋酸铵·H2O)/CH3OH/CH3CN70/15/15，超过10/80/10，直至0/0/100)。收集纯化级分并使溶剂挥发，得到9.7克(54％)的(±)-3-(环戊氧基)-4-甲氧基-β-甲苯乙胺(中间体9)。实施例A.6a)将溶于CH2Cl2(100毫升)的中间体9的混合物(9.7克)和三乙胺(4.34克)在冰浴中冷却。滴加氯甲酸苯酯(6.7克)反应混合物在室温下搅拌48小时。加入(200毫升)水搅拌10分钟。分离有机相(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2)。收集纯化级分并使溶剂挥发，得到11.2克(78％)的(±)-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]氨基甲酸苯酯(中间体10)。b)在室温下边搅拌边将溶于三乙胺(8.45毫升)的2，2-二甲氧乙胺(3504克)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.85克)加入到中间体10(11.2克)的1，4-二噁烷(150毫升)溶液中，反应混合物搅拌并回流12小时。挥发掉溶剂，残留物加入到氢氧化钠溶液中(200毫升；1N)。混合物用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。分离有机相并用1N氢氧化钠(100毫升)洗，(硫酸镁)干燥，过滤并挥发掉溶剂。残留物用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集需要的级分并挥发掉溶剂，得到11.2克(97％)的(±)-N-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-N’-2，2-二甲氧基乙基)脲(中间体11)。用类似方法可制备(±)-N-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中间体12)；N-[[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环丙基]甲基]-N′-(2，2-二-甲氧乙基)脲(中间体13)；(±)-N-[3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丁基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中间体14)；(±)-N-[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]-N′-(2，2-二甲氧乙基)脲(中间体15)。实施例A.7a)60℃下搅拌在DMF(68毫升)中的4-(氯甲基)-2-(环丙甲氧基)-1-甲氧苯(7.4克)。滴加预先加热到80℃的溶于水(34毫升)的氢化钾(4.26克)，反应混合物在60℃下搅拌30分钟。用水(47毫升)冷却，过滤并用DIPE萃取。分离出有机相并用(硫酸钠)干燥，过滤并挥发掉溶剂，得到6.2克(85％)的3-(环丙甲氧基)-4-甲氧苯乙腈(中间体16)。b)在-78℃下搅拌溶于THF(60毫升)中的中间体16(5.93克)混合物。滴加N-锂-1-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺(1.89毫升；在2MTHF中)并在-78℃下搅拌30分钟。滴加碘化甲烷(1.89毫升)在室温下搅拌2小时，用含水饱和氯化铵淬灭。并用乙酸乙酯萃取。分离有机相并用(硫酸钠)干燥，过滤并挥发掉溶剂。残留物用硅胶开柱薄层色谱纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯4/1)，然后用硅胶高效液相色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯60/10)。收集纯化级分并使溶剂挥发掉。得到3.92克(62％)的(±)-3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基-α-甲苯乙腈(中间体17)。c)用Reney镍做催化剂将溶于甲醇/氨水(100毫升)的中间体17(3.44克)在室温下氢化。吸收氢之后，滤除催化剂，使滤得物挥发，得到3.6克(定量产率)(±)-3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基-β-甲苯乙胺(中间体18)。d)中间体18(3.5克)和三乙胺(2.88毫升)在CH2Cl2(35毫升)中搅拌并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸苯酯(2.11毫升)搅拌3小时。反应混合物用水洗然后用CH2Cl2萃取。分离有机相并用(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。得到5.56克(定量产率)(±)-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]氨基甲酸苯酯(中间体19)。e)溶于1，4-二噁烷(21毫升)中的2，2-二甲氧乙胺(2毫升)，三乙胺(463毫升)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1.02克)混合物滴加到溶于1，4-二肟的中间体19(5.9克)溶液中并搅拌和回流过夜。使溶剂挥发并在氢氧化钠(80毫升；1N)中搅拌。混合物用CH2Cl2萃取并分离有机相，再用氢氧化钠(40毫升；1N)洗，(硫酸铵)干燥，过滤并使溶液挥发。残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/2-丙酮90/10和80/10)。收集需要级分并使溶剂挥发，得到5.01克(82％)的(±)-N-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)脲(中间体20)。实施例A.8a)将苯基锂加到溶于THF(100ml)的中间体21(3.52克)，在氮气流中，-78℃下搅拌。搅拌1小时并使混合物冷却到室温。小心加入水(50毫升)搅拌混合物20分钟，用CH2Cl2(100毫升)萃取2次。分离出有机相用(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物从乙醇结晶。滤出沉淀用乙醇和乙醚洗，然后干燥，得到1.27克1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体23)。b)搅拌溶于乙醇(50毫升)的中间体22(0.5克)和碳酸钾(0.5克)混合液，回流30分钟后冷却，倒入水中并用CH2Cl2萃取3次。分离有机相并使溶剂挥发，残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集提纯级分并使溶剂挥发。残留物从CH3CN结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.8克(41.7％)的1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-咪唑啉酮(中间体24；熔点166.6℃)。实施例A.9a)氮气流下室温搅拌溶于THF(700毫升)的氢化钠(8.64克)混合液。在温度低于15℃时滴加氰甲基磷酸二乙酯(31.86克)。搅拌反应混合物15分钟。滴加中间体24(15.84克)继续搅拌2小时。使反应混合物冰浴冷却，用氯化铵水溶液分解并用CH2Cl2萃取3次。分离出有机相并用(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液乙酸乙酯/C2H5OH99/1)。收集需要的级分并使溶剂挥发，残留物在异丙醚中搅拌。滤出沉淀并干燥，得到10.16克(59％)的(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)-2-丁腈(中间体25)。实施例A.10a)1，1′-羰基二咪唑(162.15克)在CH2Cl2(500毫升)中的悬浮液在冰浴中搅拌。滴加2，2-二甲氧乙胺(105.14克)搅拌16小时。反应混合物在冰浴中冷却，搅拌30分钟使其生成结晶。滤出沉淀在乙酸乙酯(250毫升)室温中搅拌15分钟。然后在冰浴中冷却30分钟。滤出沉淀，用DIPE(50毫升)洗2次，干燥，得到137.4克(69％)的N-(2，2-二甲氧乙基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体26)。b)室温下搅拌5-甲酰-2-甲氧基苯基-4-甲苯磺酸酯(59.1克)和碘化锌(3克)的CH2Cl2(250毫升)混合液。滴加三甲基甲硅烷基烷腈(25克)的CH2Cl2(100毫升)混合液并在室温搅拌2小时。加入水搅拌15分钟。两相分开，水相用CH2Cl2萃取2次。有机相用水(100毫升)洗2次，(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。加入甲苯并在旋转蒸发器中共沸。残留物在DIPE中搅拌，滤出并干燥，得到74克(94.6％)的(±)-5-[氰基[(三甲基甲硅烷基)氧]甲基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酸酯(中间体27)。c)(±)-5-[2-氨基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧]乙基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酸酯(中间体28)按实施例A.7.c中介绍的方法从中间体27制备。d)搅拌中间体28和中间体26(35.8克)的THF(500毫升)混合液并回流4小时。然后室温下搅拌过夜。使溶剂挥发，得到定量产率的(±)-5-[2-[[[(2，2-二甲氧乙基)-氨基]-羰基]氨基]-1-[(三甲基甲硅烷基)氧]乙基]-2-甲氧基苯基-4-甲苯磺酸酯(中间体29)。B终产物制备实施例B.1室温下边搅拌边滴加盐酸(88.3毫升；0.5N)到中间体11(11.2克)的甲醇/水(2/1)(150毫升)溶液中。搅拌反应混合物16小时后冰浴冷却。滴加氢氧化钠(44.15毫升；1N)0℃下搅拌15分钟。混合物用CH2Cl2(100毫升)萃取。(硫酸镁)干燥分离的有机相，过滤并使溶剂挥发。残留物(6克)用硅胶HPLC纯化(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集纯化的级分并使溶剂挥发。残留物在正己烷中研制。滤出沉淀，用正己烷洗并干燥，得到5.5克(60％)的(±)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物1)。实施例B.2化合物1用三乙酸纤维素纯化(15-25微米，75厘米，直径5厘米，流速20毫升/分钟；洗脱液C2H5OH/H2O95/5)。收集两个需要的级分并使其溶剂挥发。得到残留物(I)和残留物(II)。残留物(I)用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/2.5)。收集纯化级分并使溶剂挥发。使残留物干燥，得到(A)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2酮(化合物6)。残留物(II)用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液乙酸乙酯/(CH3OH/NH3)97.5/5/2.5)。收集纯化级分并使溶剂挥发。使残留物干燥，得到(B)-1-[2-[3-(环戊氧基(-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物7)。实施例B.3在-78℃氮气流中搅拌中间体2(1克)的THF(50毫升)混合液。滴加苯基锂(3.52毫升；1.8M的环己烷/乙醚70/30)溶液并在-78℃搅拌30分钟。使混合物上升到室温继续搅拌1小时。室温下再滴加苯基锂(15毫升)再搅拌2小时。反应混合物搅拌回流1小时然后用冰浴冷却并在饱和氯化铵溶液中淬灭。用CH2Cl2(3×100毫升)萃取混合物分离有机相并(硫酸铵)干燥过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/5/5)。收集纯化级分并使溶剂挥发。残留物在DIPE中研制。过滤沉淀，用DIPE洗并干燥，得到0.2克(16％)的(±)-1[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基-2-苯乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物8)。实施例B.4边搅拌边将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液(4.14毫升；2M)加入到化合物5(2.5克)的DMF(25毫升)溶液中，并用冰浴冷却。继续搅拌5分钟。一次加入溴代乙酸乙酯(0.92毫升)并在室温下搅拌过夜。再加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(2毫升)室温搅拌3小时。反应混合液倒入水/氯化铵中。用DIPE萃取。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。得到3.3克含化合物9的浆液。用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0，升至98/2)。收集需要的级分并使溶剂挥发。残留物用乙酸乙酯溶解并再次使溶剂挥发。得到0.7克含化合物9的浆液。此级分再溶解到乙醚中除去溶液并干燥残留物，得到0.65克(20.2％)的(±)-3-[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]乙基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-乙酸乙酯(化合物9)。实施例B.5a)边搅拌边滴加盐酸(37.82毫升；0.5N)到中间体20(4.62克)的甲醇(48毫升)和水(24.95毫升)溶液中。室温下搅拌反应混合物。用碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/2-丙酮40/10，和CH2Cl2/CH3OH96/4)然后用硅胶高效液相色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集纯化级分并使溶剂挥发。残留物溶于CH2Cl2并使溶剂挥发。残留物在DIPE中搅拌1小时，过滤沉淀并干燥，得到2.66克(65％)的(±)-1-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物10)。b)重复实施例B.5方法得到3.66克化合物10，此化合物再经过适当的ChiralpakAS手性色谱柱纯化(洗脱液己烷/乙醇70/30)。收集两个纯化级分并使溶剂挥发，得到级分(A)和级分(B)。每个级分用DIPE研制。过滤沉淀物，用DIPE洗，干燥，得到0.9克(14％)的(A)-1-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物22)和0.9克(14％)的(B)-1-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2-酮(化合物23)。实施例B.6在噻吩(4％；1毫升)存在下用活性炭上的钯作催化剂在50℃时使甲醇(100毫升)中的中间体21和乙酸铵混合物氢化。吸收氢后滤除催化剂并使滤得物挥发。残留物溶解在CH2Cl2中。用含水饱和碳酸钾(2×100毫升)洗此有机溶液，(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物溶解在2-丙醇中，并用盐酸(6N)/2-丙醇将其转换成盐酸盐(1∶1)。滤出沉淀物用2-丙醇和DIPE洗然后干燥，得到0.5克(26％)的(±)-1-[2-氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-(苯基甲基)-2-咪唑啉酮(化合物11；熔点221.7℃)。实施例B.7在氮气流10℃下，搅拌中间体2(5克)的THF(100毫升)溶液。滴加甲基氯化镁(15.8毫升)并使反应混合物上升到室温。持续搅拌30分钟。混合物冷却到0℃。滴加水(50毫升)，混合物用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH)95/25/25)。收集需要的级分并使溶剂挥发。残留物用乙酸乙酯研制。过滤沉淀物，用乙酸乙酯洗后干燥，得到1.4克(26.7％)的(±)-1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-羟基丙基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物12；熔点1362℃)。实施例B.8加入氢硼化钠(1.89克)到中间体24(5.29克)的甲醇(100毫升)悬浮液中。反应混合物在室温搅拌1小时。使溶剂挥发。残留物用CH2Cl2(100毫升)溶解。小心加入水(30毫升)并在室温下搅拌20分钟。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物从CH3CN结晶。过滤沉淀物，用CH3CN和DIPE洗后干燥，得到1.71克(32％)的(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-乙基-2-咪唑啉酮(化合物13；熔点166.4℃)。实施例B.9滴加乙酰氯(2.43克)到化合物11(10克)和三乙胺(3.13克)的CH2Cl2(200毫升)溶液中并在0℃下搅拌。此反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(100毫升)洗。分离有机相。水相用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。将有机相合并后(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集需要的级分并使溶剂挥发。残留物用乙酸乙酯结晶。过滤沉淀物，用乙酸乙酯和DIPE洗后干燥，得到4.4克(40％)的(±)-N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]乙酰氨(化合物14；熔点156.4℃)。实施例B.10室温下搅拌含(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧乙基]-1，3-二氢-3-(苯基甲基)-2H-咪唑-2-酮(4.86克)的THF(100毫升)溶液。滴加苯基锂(1.278克)室温搅拌。小心将混合物倒入冰/水(200毫升)中，然后用CH2Cl2(150毫升)萃取3次。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶短色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集需要的级分并使溶剂挥发。残留物用乙酸乙酯结晶。过滤沉淀物，用乙酸乙酯和DIPE洗后干燥，得到0.1克(3％)的(±)-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙氧乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物15；熔点133.6℃)。实施例B.11用活性炭上的钯作催化剂在50℃下使化合物14(4.4克)的甲醇混合液氢化。吸收氢后，滤掉催化剂，挥发滤得物。残留物用CH3CN结晶。过滤沉淀物，用CH3CN和DIPE洗后干燥，得到1.71克(51％)的(±)-N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)-乙基]乙酰胺(化合物16；熔点169.1℃)。实施例B.12在噻吩(4％)(1毫升)存在下用活性碳上的钯作催化剂使中间体25(1.97克)的甲醇混合液(50毫升)氢化。吸收氢后，滤除催化剂，使滤得物挥发。残留物用硅胶高效液相色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集纯化级分并使溶剂挥发。残留物在DIPE中搅拌，过滤并干燥。所得级分再从乙酸乙酯结晶。过滤沉淀物并干燥，得到0.96克(48.7％)的(±)-β-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷丁腈(化合物17)。实施例B.13a)室温下搅拌中间体29(0.18摩尔)和盐酸(270毫升)的甲醇(1000毫升)混合液两天。然后在冰浴中冷却。加入氢氧化钠(270毫升)并用CH2Cl2萃取。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。粗提油状物用DIPE/乙酸乙酯结晶。过滤沉淀物，用DIPE洗后干燥，得到32.2克(44％)的(±)-5-[2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-1-羟基乙基]-2-甲氧基苯基4-甲苯磺酰酯(化合物18)。b)将溶于甲醇(100毫升)的化合物18(5克)和氢氧化钾(5.6克)混合物搅拌并回流2天。反应混合物用乙酸(8克)处理。用CH2Cl2(50毫升)稀释并用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3，升至90/10)。从CH3CN中结晶。过滤沉淀并干燥，得到1.2克(38.7％)的(±)-1，3-二氢-1-[2-羟基-2(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物19)。实施例B.14在-78℃氮气流下搅拌二乙基氨基三氟化硫(1.9克)的CH2Cl2(100毫升)溶液。在-78℃下滴加按实施例B.13.a方法制备的(±)-1-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-二氟甲氧基)苯基]-2-羟基乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(4克)的CH2Cl2溶液，得到的反应混合液在室温下搅拌4小时。混合物用水分解并用CH2Cl2萃取。分离有机相并(硫酸镁)干燥，过滤并使溶剂挥发。残留物用硅胶色谱柱纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集纯化的级分并使溶剂挥发。残留物从DIPF结晶。过滤沉淀物，用DIPE洗后干燥，得到0.25克(±)-1-[2-[3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基-2-氟乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物20)。实施例B.15在室温下搅拌1-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(1.9克)的DMF(20毫升)混合液。用15分钟分份加入氢化钠(60％)(0.28克)。搅拌混合物30分钟。用15分钟时间滴加溴代甲苯(1.45克)的DMF溶液(5毫升)。搅拌反应混合液1小时。使溶剂挥发。残留物用玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集纯化级分并使溶剂挥发。残留物从乙醚(20毫升)中结晶。过滤沉淀并干燥。得到1.3克(51％)的1-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]甲基]-1，3-二氢-3-(苯基甲基)-2H咪唑-2-酮(化合物21；熔点1105℃。表1</tables>表2化合物号实施例号R4R5A-BL物理数据11131415161742434445464748495051525354555657585960B.6B.8B.9B.10B.11B.12B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.2B.2B.15B.15B.15B.15B.15B.15B.8B.8NH2-OHCH3-C(＝O)-NH-C2H5-O-CH3-C(＝O)-NH-NC-CH2-C6H5-CH2-C6H5-C2H4-3-吡啶基-CH2-CF3-C4H9-cC6H11-(CH3)2CH-(CH3)2CH-CH2-C2H5-C6H5-C6H5-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-C2H5-O--OH-OHHHHHHHHHHHHHHHHOHOHHHHHHHHHCH2-CH2CH2-CH2CH2-CH2CH＝CHCH2-CH2CH2-CH2CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH2-CH2CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH2-CH2CH＝CHC6H5-CH2-HC6H5-CH2-HHHHHHHHHHHHHHC6H5-CH2-CH2＝CH-CH2-C4H9-C2H5-O-C(＝O)-C3H6-C6H5-CH＝CH-CH2-C6H5-CH2C2H5-O-C(＝O)-C6H5-CH2-221.7℃1664℃156.4℃133.6℃169.1℃130.5℃166.5℃93.9℃188.5℃1191℃129.2℃124.6℃171.2℃154.4℃59.2℃90.8℃104.8℃114.4℃</table></tables>表3</tables>表4</tables></tables>C.药理学实施例在体外和体内都具有PDEIV抑制活性的式(I)化合物包括1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2酮(化合物76)；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮(化合物77)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮(化合物78)；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物79)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮(化合物80)；1，3-二氢-1-[2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2酮(化合物81)；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物82)；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物83)；1，3-二氢-1-[(3，4二甲氧基苯基)甲基]-2H-咪唑-2-酮(化合物84)；1，3-二氢-1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物85)；1，3-二氢-1-(2-(3，4二甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-2H-咪唑-2-酮(化合物86)；它们通过下述两个实施例表明。实施例C.1用杆状病毒载体在昆虫细胞中生产的重组型人单核淋巴细胞(MNL)IVB型磷酸二酯酶的抑制活性。通过体外检测系统检测即用化合物对重组型人MNL磷酸二酯酶IVB的抑制活性，评估这类化合物对减轻和/或治疗变态反应性疾病和特异反应性疾病的效果。用重组杆状病毒转染昆虫细胞24小时后，收集昆虫细胞并在500g下离心5分钟。在细胞融解缓冲液中融解细胞，缓冲液成分包括20mMTris，10MmNa2EDTA，1％Triton-X-100，1mMNa3VO410MmNaF，2μg/ml亮肽素，胃蛋白酶抑制剂，抑肽酶，0.3μg/ml苯甲脒，100μg/mlTPCKpH7.5。冰浴5分钟。溶解的细胞在4℃下4000转/分离心15分钟。上清液用0.45微米滤器(Millipore)过滤并溶于TBS缓冲液中(50mMTris，150mMNaClpH7.4。含IVB型磷酸二酯酶(PDE)的上清液加在5毫升抗FLAG-M亲和色谱柱上，此柱预先用5毫升100mMpH3.5甘氨酸活化并用20毫升50mMTris，150mMNaClpH7.4缓冲液平衡。经平衡缓冲液洗柱后，用含37.5微升lMTrispH8的15毫升分级洗脱液洗脱。洗脱的级分在20mMTris，2mMNa2EDTA和400mMNaClpH7.5透析液中透析过夜。用十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳和蛋白印记杂交(抗-FLAG-M)鉴定PDEIV活性。收集活性级分并加入10％甘油在-70℃保存。温育混合液(pH8)(200微升)，其中含20mMTris，10mM硫酸镁，0.8μMH-cAMP(310mCi/mmol)和IV型磷酸二酯酶。使用的酶含量依酶活性而定。选择蛋白质浓度以37℃时10分钟内磷酸二酯酶活性呈线形增长并且此时的初始底物的水解不超过10％为准。在用不同的化合物测定磷酸二酯酶活性时，将无cAMP的基质与化合物一起温育或与其载体一起温育5分钟。加入H-cAMP使酶反应开始。反应混合物37℃温育20分钟。随后用充填有300微升的DEAE-Sephadex-A25的GF-B滤器-微量滴定板(Millipore)处理100微升的反应混合物。用75微升pH7.5的Tris洗此滤器滴定板，收集滤液并用PackardTopCount闪烁计数器计数。测定不同浓度下本发明的即用化合物对重组人MNL磷酸二酯酶PDEIVB的抑制活性。再从所得到的抑制活性值计算IC50值(用M表示)。表5列出本发明化合物对重组人MNLPDEIVB的IC50值。表5实施例C.2葡聚糖-诱导的小鼠耳部水肿形成实验用葡聚糖T50做全身常规性注射可诱导小鼠血管渗透性增加，导致肢端水肿和外渗。当葡聚糖与兰色染料一起注射时，小鼠耳部染兰成为水肿反应的最明显特征。预先经口给体重24～26克雄性Swiss小鼠灌入溶解在PEG-200或其它溶剂中的不同浓度待测化合物。1小时后，给小鼠静脉注射含12毫克/毫升的葡聚糖T500和26毫克/毫升滂胺天兰染料的等渗生理盐水，每10克体重注射0.1毫升。1小时40分钟后用乙醚处死小鼠，取鼠耳。用VanWauwe和Goossens的方法(DrugDevRes1986，8，213-218)提取渗出的染料并定量。渗出的染料用从两耳提取的染料浓度计量。染兰本底值用仅含葡聚糖T500和兰色染料的生理盐水注射小鼠得到的染兰均值一次确定。表6列出按5毫克/公斤体重施用待测化合物时，与染料外渗本底相比染料外渗抑制活性的百分数。用*号表示的待测化合物测定时，施用的剂量是25毫克/公斤体重。表6</tables></tables></tables>D.组合物实施例下述列举适合于按本发明对动物和人进行全身或局部用药的典型药物组合物设计。这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其药剂学可接受的加成盐。实施例D.1片心制作100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉混匀，用5克十二烷基磺酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的200毫升水溶液湿润。湿粉混合物过筛，干燥再过筛。然后加入100克小结晶纤维素和15克氢化植物油。全部混匀压成片剂，得到10,000片，每片含10毫克活性成分。包衣5克乙基纤维素溶于150毫升二氯甲烷中加入到10克甲基纤维素的75毫升变性乙醇溶液中。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。融化10克聚乙二醇并溶解于75毫升的二氯甲烷中。前、后两溶液合并，再加入2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓颜料悬液并全部匀浆。用包衣机械将片心用此混合物包衣。实施例D.22％药膏75克十八烷醇，2毫克十六烷醇20毫克一硬脂酸山梨醇和10毫克异丙基十四烷酸酯加入到双层套杯中加热到混合物完全熔化。向此混合物中分别加入纯净水，200毫克丙二醇和15毫克吐温60，用匀浆器匀浆时使温度在70～75℃。得到的乳液在继续混合的同时冷却到25℃以下。搅拌混合同时依次加入20毫克A.I.，1毫克吐温80和纯水的溶液以及2毫克无水亚硫酸钠的纯水溶液。匀浆后分装含1克A.I的药膏到适当药膏管中。实施例D.32％局部用凝胶边搅拌边在200毫克羟基丙基β-环糊精的纯水溶液中加入20毫克A.I.。加入盐酸至完全溶解。然后加入氢氧化钠直到pH6.0。将此溶液边搅拌边加入到10毫克角叉菜胶PJ的丙二醇分散液中。慢慢混匀，混合物加热到50℃并在其冷却到35℃时加入95％乙醇(v/v)。1克混合物中加入适量的纯水并混匀成浆。实施例D42％局部用药膏在搅拌的同时加20毫克A.I.到200毫克羟基丙基β-环糊精的纯水溶液中。加入盐酸至完全溶解。然后加入氢氧化钠到pH＝6.0。搅拌的同时加入50毫克甘油和35毫克吐温60。混合物加热到70℃。加入100毫克矿物油，20毫克十八烷醇，20毫克十六烷醇，20毫克一硬脂酸甘油和15毫克70℃的山梨酸酯60并缓慢搅拌混匀。冷却到25℃以下时，每1克混合物加入适量纯水并将混合物匀浆。实施例D.52％脂质体配制搅拌10克磷脂酰胆碱和1克胆固醇的乙醇混合液并加热到40℃直至完全溶解。在40℃下搅拌将2克A.I.粉末溶解在纯水中。将所述乙醇溶液缓慢加入到所述水溶液中并同时匀浆十分钟。加入15克羟基丙基甲基纤维素的纯水混合液并搅拌混合直到完全膨胀开。用1N氢氧化钠将溶液调到pH5.0并用用纯水稀释补足到100克。权利要求1.式(I)化合物在制造用于治疗温血动物的药物方面的应用，所述温血动物患有由磷酸二酯酶IV(PDEIV)酶活性或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，该化合物具有下式其N氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；R3是氢，卤素，或C1-6烷氧基；R4是氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氢；C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5是氢，卤素，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b.-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键，卤代C1-4链烷二基；或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基-CR9＝CR10-；(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；L是氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基和Her2；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基和C1-4烷基羰基氨基；Het1是吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C1-4烷基取代的哌啶基；C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基；哌嗪基；C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；Het2是吗啉基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C1-4烷基或C1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。2.权利要求1的化合物的应用，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自C3-7环烷基，其中任选地有一或两个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子置换；并且L是氢；C1-6烷基；由羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单或双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。3.权利要求1的化合物的应用，其中R1和R2各自独立地是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基或二环[2.2.1]-2-庚烯基；R4是氢；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是氢，C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由氢，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是氢，羟基，或C1-6烷基；或R4和R5可一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；Y是直连键或C1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基-CR9＝CR10-(c-1)；或-CHR9-CHR10-(c-2)；其中R9和R10各自独立地是氢或C1-4烷基；并且L是氢；C1-6烷基；由羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单和双(C1-4烷基)氨基，芳基或Het2取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；芳基取代的C3-6链烯基；哌啶基；C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，氨基和C1-4烷基羰基氨基。4.权利要求1的化合物的应用，其中R4是卤素；三氟甲基；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R4(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢，C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R5是卤素；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；5.权利要求1的化合物的应用，其中R1是氢；C3-6环烷基，其中一或两个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子置换；二环[2.2.1]-2-庚烯基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。6.权利要求1的化合物的应用，其中R4是卤素；C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het1；或是由氨基，C1-4烷基羰基氨基，芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是C1-6烷基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基。R5是卤素；或R4和R5在一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基。7.权利要求1的化合物的应用，其中R1是氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。8.权利要求1的化合物的应用，其中R4是C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基氨基羰基；或是由氰基，氨基，羟基，C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基。或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R5是C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基。9.权利要求1的化合物的应用，其中R1是氢；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2，3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环。10.权利要求1的化合物的应用，其中R4是C3-6环烷基；C3-6环烷基氨基羰基；或是由氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基；或R4是下式基团-O-R6(a-1)；或-NH-R7(a-2)；其中R6是由羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，Het1或芳基取代的C1-6烷基；或R4和R5一起形成下式二价基-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH＝CH-CH2-(b-4)；其中n是2，3，4或5；R8是氢，C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；11.权利要求1的化合物的应用，其中R1是C1-6烷基；C3-6环烷基或由C3-7环烷基取代的C1-10烷基并且R2是C1-6烷基。12.权利要求1到12中任一权项的化合物的应用，其中Y是亚甲基。13.权利要求1到13中任一权项的化合物的应用，其中L是氢。14.权利要求1的化合物的应用，其中化合物选自1-[[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环丙基]甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-丙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；其立体异构体形式及药剂学可接受的酸加成盐。15.权利要求1到14中任一权项的化合物的应用，其中药物被用于治疗患有变态反应性、特异反应性和炎症反应性疾病的温血动物。16.权利要求1到14中任一权项的化合物的应用，其中药物被用于治疗患有特异反应性皮炎的温血动物。17.权利要求1到14中任一权项的化合物，条件是该化合物不是1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二氢-1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；1-[2-(3，4-二乙氧基苯基)乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；1，3-二[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮；或1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-酮。18.一种药物组合物，其包含药剂学可接受的载体和作为活性成分的一定含量的权利要求17中描述的化合物，所述含量对减轻和/或治愈变态反应性、特异反应性和炎症反应性疾病是有效的。19.权利要求18的药物组合物的制备方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求17的化合物与药剂学可接受的载体紧密地混合在一起。20.权利要求17的化合物，其被用作药物。21.权利要求17的化合物的制备方法，其特征在于a)在反应惰性溶剂中，在存在碱的条件下，用式(III)试剂将式(II)的化合物N-烷基化其中-A-B-和L如权利要求1中所定义；其中R1到R5和Y如权利要求1中所定义，W1是活性离去基团；当其中L被适当的保护基团置换的式(II)中间体被用于所述N-烷基化反应时，可通过本领域已知的去保护反应得到式(I-a)化合物b)将式(IV)有机金属化合物与式(V)1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮衍生物在反应惰性溶剂中反应，其中R1到R3如权利要求1中所定义，M是适当的金属离子或金属配离子，其中R4，R5，Y，-A-B-和L如权利要求1中所定义，W2是活性离去基团，L′与权利要求1的L相同或是适当的保护基团；当其中L被适当的保护基团置换的式(V)中间体被用于所述反应时，可通过本领域已知的去保护反应得到式(I-a)化合物；c)在反应惰性溶剂中，在适当的酸存在下，将式(VI)中间体或其官能衍生物环化得到式(I-a-1)化合物，式(VI)中R1到R5，R9，R10和Y如权利要求1中所定义；d)在反应惰性溶剂中，在适当的酸存在下，将式(VI-1)中间体或其官能衍生物环化，得到式(I-a-1-1)化合物；式(VI-1)中P是保护基团，R1到R3，R5，R9，R10和Y如权利要求1中所定义；e)在反应惰性溶剂中，在适当的异氰酸化物存在下，将式(VII)中间体或其官能衍生物环化，得到式(I-a-1)化合物。式(VII)中R1到R5，R9，R10和Y如权利要求1中所定义；f)在反应惰性溶剂中，将式(VII)中间体或其官能衍生物与适当的氰化物反应，式(VII)中R1到R5，R9，R10和Y如权利要求1中所定义；进一步在酸存在下水解由此形成的相应N-氰化物衍生物，维持反应混合物的pH为碱性；然后将由此生成的相应ureum衍生物环化，得到式(I-a-1)化合物，g)在反应惰性溶剂中，在光气、ureum或N，N′-羰基二咪唑存在下，将式(VIII)中间体或其官能衍生物环化，形成式(I-a-2)化合物式(VIII)中R1到R5，R9，R10和Y如权利要求1中所定义；并且，若需要的话，通过下述反应将式(I)化合物相互转化i)将式(I-a)化合物与式L″-W3(IX)反应，式(I-a)中R1到R5，Y和-A-B-如权利要求1中所定义，L″与权利要求1中的L相同但不是氢，W3是活性离去基团，由此得到式(I-b)化合物，ii)用本领域已知的加成反应将式(I-a)化合物转化成式(I-b)化合物；iii)用本领域已知的氢化技术将式(I-a-1)化合物转化成式(Ia-2)化合物；iv)用本领域已知的脱氢技术将式(I-a-2)化合物转化成式(I-a-1)化合物；并且，若需要的话，通过用酸处理使式(I)化合物转化成酸加成盐，或用碱处理使式(I)化合物转化成碱加成盐；或相反，通过用碱处理使酸加成盐形式转化成游离碱，或用酸处理是碱加成盐转化成游离酸；并且，若需要的话，可制备其N-氧化物和/或立体化学异构形式。全文摘要本发明描述某些化合物在生产治疗温血动物疾病的药物方面的应用,这些疾病包括由磷酸二酯酶IV(PDEIV)催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病,特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病,所述化合物具有式(Ⅰ),包括其N－氧化物形式,药剂学可接受的酸或碱加成盐形式及其立体化学异构形式,其中,R文档编号C07D233/36GK1181072SQ96193101公开日1998年5月6日申请日期1996年3月28日优先权日1995年4月6日发明者E·J·E·弗雷内,G·S·M·迪尔斯,J·I·安德雷斯-吉尔,F·J·菲尔南德兹－加德申请人:詹森药业有限公司