专利名称：一类对血管紧张素ii受体具有阻滞作用的酰胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提出的酰胺类衍生物是对血管紧张素II受体具有阻滞作用的一类新型化合物，其结构通式如I所示
肾素-血管紧张素系统(RAS)与心血管疾病的关系密切。血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI)已成为抗高血压、抗慢性心功能不全等疾病的一线药物。但由于血管紧张素转化酶(ACE)本身特异性不高、ACE也不是血管紧张素II(AngII)形成的唯一途径，使ACEI的治疗效应显得美中不足。发展AngII受体阻滞剂一直是各大制药公司的研究重点。早期的AngII受体阻滞剂均为肽类物质，如肌丙抗压素(Saralasin)，它们虽能有效地对抗AngII，对高血压病人有明显的降压作用，但由于其必须静脉用药，半衰期极短，而且具有部分激动剂活性，故其应用受限。各国都致力于寻找非肽类的AngII受体阻滞剂。美国杜邦公司率先研制成功了第一个非肽类AngII受体阻滞剂Losartan，其已于1995年批量上市。随后世界各大公司相继开发了一批不同结构的非肽类AngII受体阻滞剂。大量的研究显示，非肽类AngII受体阻滞剂具有与AngII受体亲和力强，选择性高，口服有效，作用时间长，无激动作用等优点，因而普遍被认为是一类最有发展前景的新型抗高血压药。
目前已公开的有关这方面的专利较多。大多数专利所报道的非肽类AngII受体阻滞剂的共同结构特点是各种不同含氮杂环通过亚甲基与联苯四唑或其类似物连接而成的，如美国专利4，207，324；4，340，598；4，576，958；4，880，804；5，527，809；5，510，354；5，527，919及日本专利8，073，454；8，165，292等。只有少数专利报道的AngII受体阻滞剂是由非杂环基团通过亚甲基与联苯四唑或其类似物连接而成的，如美国专利5，326，776和日本专利6，184，086等，其中瑞典Ciba Geigy公司开发的Valsartan(CGP-48933)属于这一类型。它是由酰化的氨基酸替代Dup753结构中的咪唑环而成的。本发明设计合成的一类对AngII受体具有竞争阻滞作用的化合物是由酰胺类衍生物替代含氮杂环与联苯衍生物连接而成的。作为非肽类AngII受体阻滞剂家族中的一类新化合物，其具有与losartan类似的降压、抗心衰、抗心肌肥厚等作用。
本发明设计合成的对AngII受体具有有效阻滞作用的化合物如结构I所示，其中R1、R2为1)含1-9个碳原子的直链或支链烷基、或含有2-6个碳原子的烯(烃)基或炔(烃)基，在这些取代基上还可连有以下基团卤素、羟基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基或全氟烷氧基；2)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允许接0-2个下列基团卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺酰胺基；3)杂环基(包括含1-3个杂原子的五员或六员杂环)，杂原子可为N、O和S，杂环上可带有0-2个下列基团卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、羧基或酯基、硝基、磺酰胺基；R3、R4为氢原子、卤素或含1-4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；m为1-5的整数；Y为简单的单键或亚甲基、羰基、氧桥、砜基、乙烯基、酰胺基(-CONH-或-NHCO-)或磺酰胺基(-SO2NR5)；Z为-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5或四唑基CN4H；其中R5为氢原子、芳基或含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
在本发明中我们认为有较高活性的化合物可能应具有如下结构特点1)当R1为1-6个碳的烷基时，R2为芳基或杂环基；或当R2为1-6个碳的烷基时，R1为芳基或杂环基；2)m取整数1；3)Y为简单的单键；4)Z为2-位取代的酸性基团；5)R3、R4为氢原子。
作为一类新的对AngII受体具有阻滞作用的化合物，它可以由酰胺的金属盐1直接与联苯衍生物2的烷基化反应制备得到。
酰胺一般由胺与酸酐或酰氯的反应制备，酰胺盐1可以由相应的酰胺经氢化钠(NaH)在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，还可经醇钠或醇钾在适当的醇类溶剂中处理得到。烷基化反应一般在非质子极性溶剂，如DMF或二甲亚砜(DMSO)中在20℃至回流温度下反应1-24小时完成。反应后产物的纯化可用常规的分离技术(如柱层析、快速柱层析或高压液相色谱)进行。联苯衍生物2的已知合成途径分别是(1)利用苯基格氏试剂与邻甲氧基苯基噁唑啉的反应(D．J．Carini，etc，J．Med．Chem．，1991，34，2525)；(2)利用芳基金属化合物与溴代芳烃在Ni(O)或Pd(O)催化下的偶联反应(E．Negishi，etc，Org．Synthesis，1987，66，67)；(3)利用取代苯乙烯与丁二烯间的Diels-Alder反应及随后的脱氢反应(Y．Noda，etc，Synth．Commun．1996，26，4633)；(4)利用苯基格氏试剂与邻甲氧基苯甲酸酯的反应(T．Hattori，etc，Synthesis，1995，41)；此外，磺酰胺类化合物可通过2-硝基联苯的还原、重氮化、氯磺化及氨化反应制备(E．E．Gilbert，Synthesis，1969，3)。
本发明中除了按上述四种途径合成联苯衍生物2以外，还可按照下述二种途径合成化合物2。途径之一是以邻甲氧基苯甲酸为原料，与二氯亚砜反应得到酰氯，后者与2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚反应生成相应的酯3。酯3在乙醚中与对甲基苯基溴化镁反应形成联苯甲酸酯4。4在浓氨水中反应转化为相应的酰胺5，它与三迭氮氯硅烷反应即可得到联苯四唑化合物(如图式一所示)。
图式一
途径之二是以取代苯乙烯7为起始原料，在催化剂作用下与丁二烯反应生成环化产物8．8在催化剂作用下脱氢生成联苯衍生物2(见图式二所示)。
实施例14＇-溴甲基联苯-2-(N-三苯基甲基)四唑的合成1)邻甲氧基苯甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯3将邻甲氧基苯甲酸(0．3mol，45．6g)与二氯亚砜(75．0ml)在室温下混合搅拌18小时。减压抽除过量的二氯亚砜，然后减压蒸馏，收集沸程为128-129℃／8mmHg的产物46g，收率为95％。将所制得的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到装有2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0．3mol(102g)和吡啶(120．0ml)的反应瓶中，滴加过程中控制反应温度不超过20℃。在室温下继续搅拌数小时。往反应瓶内加入约200ml冰水，继续搅拌15分钟。分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。除去低沸物，得到粗产品约90g。用乙醇重结晶，得到白色晶体85g，收率为85％。
2)4＇-甲基联苯-2-甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯4搅拌下将对溴甲苯(17．1g，0．10mol)在乙醚(50ml)中的溶液滴加到装有金属镁粉(2．4g，0．10mol)和乙醚(50ml)的反应瓶中。滴加完毕后，加热回流2小时。冷却至室温，将该混合液在约一刻钟内滴加到装有酯3(23．6g，67mmol)和苯(100ml)的反应瓶内。搅拌下该反应物在室温反应18小时，然后加热回流1小时。冷却后，将反应液倾入冰水(100ml)中，用2N盐酸中和至pH大约为7。分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压抽除低沸物，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体23．8g(90％)。经鉴定，该晶体为化合物4。
3)4＇-甲基联苯-2-甲酰胺5将上述制得的酚酯4(20．7g，50mmol)溶解于20％氨的乙醇溶液(100ml)中，加热回流8小时。待反应完全后，常压蒸出大部分溶剂。冷却，往反应瓶中加入200ml乙醚，搅拌使残留物溶解。将该混合物转移至分液漏斗内，依次分别用10％氢氧化钠水溶液、饱和食盐水及蒸馏水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压下除去低沸物。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体9．2g(87％)。经测定，该晶体为化合物5。
4)N-三苯基甲基-5-(4＇-甲基联苯-2-基)四唑6在氮气保护下将酰胺5(10．6g，50mmol)和三叠氮氯化硅(8．5g，50mmol)加入到100ml无水乙腈中，搅拌下加热回流2小时。冷却后将反应混合物倾入冰的碳酸钠水溶液中，用氯仿萃取。蒸馏除去大部分溶剂后，加入100ml甲苯将反应混合物溶解。往该混合物中加入10．0N氢氧化钠水溶液(6．5ml)和三苯基氯甲烷(13．9g，50mmol)，在室温下搅拌3小时。冰浴冷却至零度后，加入35ml蒸馏水。搅拌片刻后，静置3小时。抽滤，所得粗产物溶于二氯甲烷后依次用0．4N氢氧化钠水溶液、盐水及蒸馏水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥后，减压除去低沸物，得到浅黄色固体19．6g(82％)。
5)N-三苯基甲基-5-(4＇-溴甲基联苯-2-基)四唑2将化合物6(9．6g，20mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3．6g，20mmol)和过氧化苯甲酰(0．34g，1．4mmol)加入到装有100ml四氯化碳的反应瓶中，搅拌下加热回流3小时。冷至40℃，过滤。浓缩滤液，得到一浅黄色固体。用乙醚重结晶，得到白色固体产物8．8g(92％)。实施例2N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯-4-甲基]烟酰胺的合成
1)N-正丁基烟酰胺的合成在反应瓶内加入烟酸(12．4g，0．10mol)和二氯亚砜(23．8g，0．20mol)，搅拌下加热回流8小时。蒸出过量的二氯亚砜后，往瓶内加入适量的四氯甲烷，将生成的固体捣碎。抽滤，得到盐酸烟酰氯16．5g(93％)。把制得的烟酰氯溶于约30ml无水四氢呋喃中，搅拌下往其中滴加正丁胺(14．6g，0．20mol)，控制反应温度不超过20℃。滴完后，在室温下搅拌一刻钟，再加热回流2小时。冷却后，往反应瓶内加入20ml蒸馏水，搅匀。用碳酸氢钠水溶液中和至溶液pH值约为8。用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥。减压抽除低沸物，粗产物经柱层析分离纯化后，得到14．9g浅色粘稠液体(90％)。
2)N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)联苯-4-甲基]烟酰胺的合成在氮气保护下，将N-正丁基烟酰胺(0．64g，3．6mmol)加入到氢化钠(0．12g，5mmol)在无水四氢呋喃(THF)的溶液中。搅拌片刻后，往上述反应体系内加入由上法制得的联苯四唑衍生物2(2．0g，3．6mmol)在5．0mlTHF中的溶液。加毕，该反应液在35℃下继续搅拌24小时。然后倾入30ml冰水中，用氯化铵调节溶液pH值约为8。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩后反应混合物经硅胶柱分离(洗脱剂为体积比1∶1的乙酸乙酯／二氯甲烷)，收集Rf为0．53的组分。浓缩后，加入约20ml用氯化氢饱和的无水乙醇，室温搅拌3小时。减压抽除低沸物，残余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为体积比1∶9的乙醇／乙酸乙酯，收集Rf为0．43的组分。浓缩，真空干燥后得到0．88g浅黄色晶体(65％)，m．p．227-230℃。
其中一些化合物已经过离体血管试验，化合物971114-3和971114-1的药理作用如下一．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基联苯-4-甲基)烟酰胺(971114-3)1．兔肾动脉 971114-3平行右移AngII的量-效曲线，pA2值为7．55。虽效价低于Losartan，但作用方式完全相似，即在受体水平上选择性地阻滞AngII的作用，见附
图1。
2．兔主动脉 971114-3的低(10-6M)、中(3×10-6M)、高(10-5M)浓度使AngII的量-效曲线产生依浓度性的平行右移(见附图2)，最大反应几乎没有变化。pA2值为6．98。
二．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基联苯-4-甲基)-2-羧基苯甲酰胺(971114-1)
971114-1在兔肾动脉阻滞AngII的作用方式与上述药物相似，也平行右移AngII的量-效曲线，其pA2值为7．39，见附图3。
本发明的化合物可制成在制药及治疗上可接受的各种剂型(如片剂、胶囊剂等)用于治疗高血压、心衰及心肌肥厚等疾病。图1．97111-3对AngII收缩兔肾动脉量-效曲线的影响图2．971114-3对AngII收缩兔主动脉的量-效曲线的影响图3．在离体兔肾动脉，971114-1、971114-3和Losartan对AngII量-效曲线的影响。其中图1，图2，图3的纵坐标表示50毫摩尔KCl诱导收缩的百分比；横坐标表示血管紧张素II的浓度(mol／L的对数)。图1中符号各表示●溶剂和容积对照；○971114-3，10-6M；Losartan，10-7M。均数±SD。图2中符号各表示●溶剂和容积对照；○971114-3，10-6M；971114-3，3×10-6M；971114-3，10-5M。均数±SD。
权利要求
1．一种对血管紧张素II受体具有阻滞作用的一类酰胺类化合物，其特征是指这一类的化合物的结构是
其中，R1、R2分别为含1-9个碳原子的链状烷基和芳基；m为1-5的整数；Y为单键；R3、R4为氢原子；Z为酸性基团。
2．一种对血管紧张素II受体具有阻滞作用的一类酰胺类化合物，其特征是这类化合物的合成方法是以适当的酰氯、酸酐与胺反应生成的酰胺为原料，在碱性条件下与联苯衍生物反应，然后脱保护基得到最终产物。
3．按照权利要求1所指的一类酰胺类化合物的结构，其特征是所指的取代基R1，R2，R3，R4，Y，Z，m还可分别是R1、R2为1)含有2-6个碳原子的饱和烃基，在这些取代基上还可连有以下基团卤素、羟基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；2)含有2-6个碳原子的不饱和烃基，在这些取代基上还可连有以下基团卤素、羟基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；3)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允许接0-2个下列基团卤素、含1-4个碳原子的烷基、烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺酰胺基；4)杂环基(包括含1-3个杂原子的五员或六员杂环)，杂原子可为N、O和S，杂环上可带有0-2个下列基团卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、羧基、酯基、硝基、磺酰胺基；R3、R4分别为卤素、含1-4个碳原子的链状烷基和烷氧基。Y分别为亚甲基、羰基、氧桥、砜基、乙烯基、酰胺基(-CONH-或-NHCO-)和磺酰胺基(-SO2NR5)；Z分别为-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5和四唑基CN4H；其中R5为氢原子、芳基和含1-6个碳原子的链状烷基。
4．按照权利要求2所指的联苯衍生物，其特征是指其合成方法是以2-取代苯基苯甲酸酯为原料，经氨解、迭氮环化反应生成的。
5．按照权利要求2所指的联苯衍生物，其特征是指其合成方法是以β-取代苯乙烯为原料，经与丁二烯的环加成及脱氢反应生成的。
6．一种对血管紧张素II受体具有阻滞作用的酰胺类化合物及其制各方法和用途在制造抗高血压、慢性心功能不全及心肌肥厚药物中的应用。
全文摘要
本发明所涉及的是对血管紧张素Ⅱ受体具有阻滞作用的一类酰胺类衍生物,这类新型化合物的结构通式如右图所示:其中R1、R2可为烷基、芳基或杂环基;R3、R4为氢原子、卤素或短链烷基;Y为单键或羰基等;Z为酸性基团;m为1—5的整数。此类化合物预期能对高血压、心衰和心肌肥厚等病有很好的疗效。并能避免现有抗高血压药物的一些毒副作用。
文档编号C07C233/00GK1205327SQ9811357
公开日1999年1月20日 申请日期1998年5月28日 优先权日1998年5月28日
发明者龚跃法, 金满文 申请人:华中理工大学, 同济医科大学