本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药Niraparib中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的制备方法。
背景技术：
尼拉帕布(Niraparib)是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复，其化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。尼拉帕布由默沙东公司开发，后转让给Tesaro公司，目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经试验证明，该化合物对于上述病症，具有良好化学结构如下式(1)所示：
对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。Niraparib作为高活性PARP1/PARP2抑制剂，IC50分别为3.8nM/2.1nM，在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性，比对PARP3，VV-PARP Tank1。因此具有很好的开发前景。
Wallace等人在Organic Process Research&Development(2011,15,831-840)中公开了一种尼拉帕布的方法，该方法以3-吡啶硼酸和对硝基碘苯为原料，通过suzuki偶联，氢化还原，酒石酸拆分得到关键中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺，然后该中间体与邻硝基苯甲醛类化合物反应、关环等最后得到尼拉帕布。该方法中中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺收率极其低，成本极其高，大大限制了该方法的应用。其中第一步suzuki偶联中使用了价格贵的吡啶-3-硼酸，且产物必须通过柱色谱进行分离，而氢化还原使用了价格昂贵的Pt试剂，增加了使用成本；因为氢化还原不具有立体选择能力，必须经过酒石酸进行拆分，该文献报道了经过多次拆分只有20％左右的收率，获得了80-90％的ee值。中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的合成路线如下：
Jones等人在药物化学期刊(Journal of Medicinal Chemistry 2009,52(22)，7170～7185)也有类似的报道，结果也同样存在收率低，拆分不理想，选择性差。
因此，本领域亟需研发一种收率更高、选择性更好的尼拉帕布及其中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的Niraparib中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的制备方法，该方法克服了现有的方法中收率低、选择性差以及反应成本高、处理繁琐等缺陷。
本发明的发明人在研究中发现，在(S)-(-)-联萘酚磷酸酯的催化下，Boc保护的苯胺与2-环戊烯酮能够在苯基4-位发生得到高度立体选择的烷基化得到环戊酮基Boc苯胺，然后通过得到特定构型的酮肟，然后巧妙利用贝克曼重排得到戊内酰胺(2-哌啶酮化合物)，最后通过还原得到尼拉帕布(Niraparib)中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺。
为了实现上述目的，本发明提供一种Niraparib中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物与盐酸羟胺接触反应得到式II所示的化合物；
2)将式II所示的化合物在苯基二氯磷酸酯催化反应得到式III所示的化合物；
3)式III所示的化合物经过还原反应得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺，具体反应过程如下：
在本发明中，为了促进酮肟的形成，优选情况下，在步骤1)中还包括加入乙酸铜。步骤1)接触反应的具体过程可以为：将式I所示的化合物、乙酸铜以及盐酸羟胺加入到75～85％乙醇水溶液中，室温反应2～4h。优选情况下，在步骤1)中，式I所示的化合物与乙酸铜、 盐酸羟胺的用量的摩尔比为1：1.2～1.5：1～1.2。在上述条件下，特别是乙酸铜存在下，式II所示的酮肟化合物以反式为主。
在本发明中，步骤1)生成的酮肟通过贝克曼重排生成环己酰胺，具体地，步骤2)接触反应的过程可以为：将式II所示的化合物、苯基二氯磷酸酯加入到乙腈中回流反应1～2h得到式III所示的化合物。该反应条件下，能够避免反式酮肟的构型异构化，从而通过贝克曼重排反应得到式III所示的目标产物。
优选情况下，在步骤2)中，式II所示的化合物与苯基二氯磷酸酯用量的摩尔比为1：0.02～0.2，进一步优选为1：0.05～0.1。
在本发明中，对于步骤3)的还原反应，可以采用本领域常规的方法进行，例如可以参考WO2014088983中的方法使用NaBH4以及BF3·THF醚化物在乙醇中反应，很容易地得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺。上述还原方法，能够将胺保护基团(Boc)同时脱去，直接得到4-(3S-哌啶-3-基)苯胺。
本发明还提供一种上述式I所示的化合物的制备方法，该方法包括：在(S)-(-)-联萘酚磷酸酯催化下，将Boc-苯胺和2-环戊烯酮进行反应，反应过程如下：
该反应不宜高温下进行，这是因为高温下容易产生邻位产物并且产物的构型选择性太差，而在低温下反应时间过长，试验8小时反应仍不能完成。优选情况下，所述式I所示的化合物的制备条件包括：反应温度为10～20℃，反应时间为2～3h，反应的溶剂为乙酸乙酯。
进一步优选情况下，2-环戊烯酮与Boc-苯胺、(S)-(-)-联萘酚磷酸酯用量的摩尔比为1：1.1～1.2：0.05～0.15。
本发明的方法中各步反应可以根据本领域的常规方法进行后处理，对得到的产物可以进行常规的纯化操作，例如萃取、重结晶等。本发明的方法中所使用的各种原料均可以从现有技术制备或者商购得到。
与现有技术相比，本发明的优点主要表现在：
(1)本发明为尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺开辟了新的合成途径，步骤更少，并且避免了反应过程中金属催化剂、刺激性和活泼试剂例如三甲基碘化硫等的使用，更利于规模化生产。
(2)本发明避免了使用价格昂贵的转氨酶，大大降低了4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的生产成本。
(3)本发明的4-(3S-哌啶-3-基)苯胺的制备方法具有很好的收率以及立体选择性。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
制备例1
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯0.35g(1mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将Boc-苯胺2.32g(12mmol)、2-环戊烯酮0.82g(10mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物2.58g，收率93.7％，ee值99.21％，反应过程如下：
制备例2
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯5.2g(15mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将Boc-苯胺21.3g(110mmol)、2-环戊烯酮8.2g(100mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物25.9g，收率94.2％，ee值99.41％。
制备例3
式I所示的化合物的制备
将(S)-(-)-联萘酚磷酸酯0.17g(0.5mmol)加入乙酸乙酯中，然后依次将Boc-苯胺2.13g(11mmol)、2-环戊烯酮0.82g(10mmol)加入上述乙酸乙酯中10～20℃，反应时间为2～3h，浓缩，倾入水中，然后乙醚萃取，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥得到式I所示的化合物2.55g，收率92.6％，ee值99.17％。
制备例4
如制备例1中的方法，所不同的是，使用相同摩尔量的AlCl3替代(S)-(-)-联萘酚磷酸酯，真空干燥得到黄色固体1.89g，测得对位产物26.7％，邻位产物63.2％。
实施例1
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.75g(10mmol)、乙酸铜2.7g(15mmol)以及盐酸羟胺0.76g(11mmol)加入到20ml 75％乙醇水溶液中，室温反应2h，反应结束，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.42g，收率95.2％。
实施例2
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.75g(10mmol)、乙酸铜2.2g(12mmol)以及盐酸羟胺0.76g(11mmol)加入到20ml 85％乙醇水溶液中，室温反应4h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.39g，收率93.9％。
实施例3
式II所示的化合物的制备
将式I所示的化合物2.75g(10mmol)、乙酸铜2.4g(13mmol)以及盐酸羟胺0.83g(12mmol)加入到20ml 75％乙醇水溶液中，室温反应2h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，乙醚重结晶，得到式II所示化合物2.42g，收率95.4％。
实施例4
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.9g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.11g(0.5mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.79g，收率96.1％。
实施例5
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.9g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.17g(0.8mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.73g，收率94.2％。
实施例6
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.9g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.21g(1mmol)加入到12ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.78g，收率95.7％。
实施例7
式III所示的化合物的制备
将式II所示的化合物2.9g(10mmol)、苯基二氯磷酸酯0.04g(0.2mmol)加入到10ml乙腈中回流反应1～2h，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，石油醚重结晶，得到式III所示化合物2.55g，收率88.1％。
实施例8
尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺
式III所示的化合物2.9g(10mmol)溶解于THF并冷却至5℃，然后加入NaBH4，慢慢滴入(20min内)乙醇。然后1h内滴入BF3·THF保持2℃继续反应1h。反应液自然升至室温，HPLC监测反应完成。反应液冷却至＜5℃，甲醇淬灭并加入HCl，然后升温至45℃，搅拌反应至B-复合物分解，LC监测。反应完成，反应液冷却并用乙酸丙酯和水混合溶液稀释，pH调至8，分离有机相，加水，调pH至10.5。再次分离有机相并用饱和食盐水洗涤，浓缩，石油重结晶得到式X所示的尼拉帕布中间体4-(3S-哌啶-3-基)苯胺1.65g，收率93.8％。