本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，尤其是涉及一种神经外科药物替马西泮中间体化合物的合成方法，属于有机化学合成和药物化学中间体领域。
背景技术：
替马西泮，是罗氏公司于1963年研发的一种属于苯二氮类药物，化学名称为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，该化合物的结构式如下：
替马西泮是一种神经外科用药物，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫等药物活性，在神经外科用药领域中具有重要的地位和作用。
自从替马西泮上市以来，众多的科研工作者对其合成方法进行了大量的研究，并研发出了多条合成路线，例如：
CN10435608A1公开了一种合成替马西泮的中间体，其是由3-苯基-5-氯苯并异噁唑与碳酸二甲酯合成得到，然后其通过后续反应，便可得到替马西泮，该中间体的结构式和得到其的反应式如下：
上面所述的3-苯基-5-氯苯并异噁唑是合成替马西泮的重要中间体，其通过后续反应，便可得到替马西泮，例如沈怡平等人(“医药工业”，1982年，第5期)中公开了先由对氯硝基苯与苯乙腈反应，便可得到3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑，然后继续进行开环、扩环反应，便得到了替马西泮。
正是由于该化合物的如此重要作用，人们对其合成进行了大量的深入性研究，并开发了不同的合成路线和工艺条件，例如：
姚新建等人(“阿普唑仑的化学合成”，郑州大学学报(医学版)，2008年，第43卷，第4期)公开了合成3-苯基-5-氯苯并异噁唑的方法，其是由对氯硝基苯与苯乙腈在乙醇和NaOH存在下进行反应，从而得到该化合物，反应式如下：
Benjamin J.Stokes等人(“Intramolecular Fe(II)-Catalyzed N-O or N-N Bond Formation from Aryl Azides”，ORGANIC LETTERS，2010年，Vol.12，No.12)公开了如下的合成方法：
如上所述，现有技术中公开了多种替马西泮的该中间体的制备方法，在这些合成方法中使用了不同的原料作为起始物。但对于用来合成替马西泮的该中间体化合物的合成仍存在继续探索和改进的必要，这也是目前该领域中的研究热点和重点，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现要素：
为了研究合成替马西泮的上述中间体的新型合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及如下两个方面。
第一个方面，本发明涉及一种神经外科药物替马西泮中间体化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种神经外科药物替马西泮中间体化合物，即下式(III)所示化合物(也即3-苯基-5-氯苯并异噁唑)的合成方法，所述合成方法如下：在催化剂、配体、碱和促进剂的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在有机溶剂中发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，t-Bu为叔丁基。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铁化合物。
其中，所述有机铁化合物选自乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、环辛四烯三羰基铁、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)铁、三(二苯甲酰甲基)铁或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁中的任意一种，最优选为1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式L1-L3中的任意一种，
所述配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为叔丁醇钾、NaOH、四甲基乙二胺(TMEDA)、三异丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为2-(三丁基锡烷基)呋喃。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为1,4-二氧六环。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.03-0.06，例如可为1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-100℃，例如可为70℃、80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应结束后所得的反应体系过滤，然后将滤液倾倒入蒸馏水中，并在搅拌下调节所得混合液的pH值为7-8，然后静置，直至无固体析出为止，过滤得到固体，用去离子水充分洗涤2-3次，真空干燥完全，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种神经外科药物替马西泮中间体化合物的合成方法，所述合成方法通过特定的反应底物的选择，以及催化剂、配体、碱和促进剂以及有机溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，为替马西泮的合成提供了纯度高、收率高的中间体，在医药领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
第二个方面，本发明涉及上式(III)化合物的一种重结晶提纯方法，所述重结晶提纯方法包括如下步骤：
S1：根据上述合成方法得到所述式(III)化合物；
S2：室温下，将步骤S1所得的式(III)化合物加入到体积比为1:4-5的氯仿和沸程为90-120℃的石油醚的混合溶剂中，然后以5℃/分钟的升温速率升温至60-70℃，充分搅拌直至溶解完全，然后停止搅拌并保温25-35分钟；
S3：保温结束后，以1-5℃/分钟的降温速率降温至8-12℃，并在该温度下静置60-70分钟，然后过滤、将所得针状晶体用去离子水充分洗涤2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，从而得到提纯后所述式(III)化合物。
在本发明所述(III)化合物的重结晶提纯方法中，在所述步骤S2中，以克(g)计的所述步骤S1的式(III)化合物与以毫升(ml)计的混合溶剂的比为1:5-7，即1g式(III)化合物使用5-7ml的所述混合溶剂。
在本发明所述(III)化合物的重结晶提纯方法中，在所述步骤S3中，所述降温速率为1-5℃/分钟，最优选为3℃/分钟。
本发明人发现，通过上述的重结晶提纯方法，可以进一步提高目次产物的纯度，从而提供了该类化合物的全新提纯方法，为后续反应提供了更高纯度的原料，简化了后续的流程化后处理，降低了后续反应的处理难度，在替马西泮的全流程生产中具有重要的意义和作用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、10mmol配体L1、180mmol碱三异丙醇胺和3mmol促进剂2-(三丁基锡烷基)呋喃，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下保温反应10小时；
反应结束后，将反应结束后所得的反应体系过滤，然后将滤液倾倒入蒸馏水中，并在搅拌下调节所得混合液的pH值为7-8，然后静置，直至无固体析出为止，过滤得到固体，用去离子水充分洗涤2-3次，真空干燥完全，从而得到上式(III)化合物，产率为97.9％，经HPLC检测，其纯度为91.9％，表征数据如下：
熔点：113.2-114.5℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36(d,1H),7.54-7.64(m,3H),7.72(d,1H),8.07(d,1H)，8.10(d，2H)。
实施例2
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol所述式(I)化合物、200mmol所述式(II)化合物、5mmol催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、20mmol配体L1、120mmol碱三异丙醇胺和6mmol促进剂2-(三丁基锡烷基)呋喃，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下保温反应6小时；
反应结束后，将反应结束后所得的反应体系过滤，然后将滤液倾倒入蒸馏水中，并在搅拌下调节所得混合液的pH值为7-8，然后静置，直至无固体析出为止，过滤得到固体，用去离子水充分洗涤2-3次，真空干燥完全，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.6％，经HPLC检测，其纯度为92.2％，表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol所述式(I)化合物、170mmol所述式(II)化合物、8mmol催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、15mmol配体L1、150mmol碱三异丙醇胺和4mmol促进剂2-(三丁基锡烷基)呋喃，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下保温反应9小时；
反应结束后，将反应结束后所得的反应体系过滤，然后将滤液倾倒入蒸馏水中，并在搅拌下调节所得混合液的pH值为7-8，然后静置，直至无固体析出为止，过滤得到固体，用去离子水充分洗涤2-3次，真空干燥完全，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.5％，经HPLC检测，其纯度为92.1％，表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量的有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol所述式(I)化合物、190mmol所述式(II)化合物、6mmol催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、12mmol配体L1、160mmol碱三异丙醇胺和5mmol促进剂2-(三丁基锡烷基)呋喃，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下保温反应7小时；
反应结束后，将反应结束后所得的反应体系过滤，然后将滤液倾倒入蒸馏水中，并在搅拌下调节所得混合液的pH值为7-8，然后静置，直至无固体析出为止，过滤得到固体，用去离子水充分洗涤2-3次，真空干燥完全，从而得到所述式(III)化合物，产率为98.0％，经HPLC检测，其纯度为91.7％，表征数据同实施例1。
由上述实施例1-4可见，根据本发明的合成方法，可以以高产率得到目的产物，且纯度也均大于90％，完全可以直接用于下一步的后续反应。
为了考察各个技术特征对于最终结果的影响，下面对各个技术要素进行了综合考察。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁替换为乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁替换为环辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁替换为三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁替换为三(二苯甲酰甲基)铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁的催化效果最好，其它有机铁化合物均导致产率有显著的降低，尤其是三(二苯甲酰甲基)铁降低最为显著。
实施例21-32
实施例21-24：除将配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
由此可见，虽然配体L1-L3有着相同的母体结构(都是菲啰啉结构)，但其上的取代基存在与否以及种类都对最终结果有着显著的影响，即便是将L1中溴取代基替换为甲基而得到L2，则效果仍有显著的降低，而当不存在取代基时降低最为明显。
实施例33-52
实施例33-36：除将碱三异丙醇胺替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将碱三异丙醇胺替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将碱三异丙醇胺替换为四甲基乙二胺(TMEDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将碱三异丙醇胺替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将碱三异丙醇胺替换为三乙胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇具有最好的效果，而即便是与其非常类似的二乙醇胺，仍有着显著的效果降低，而四甲基乙二胺(TMEDA)效果最差。
实施例53-56
除省略了促进剂2-(三丁基锡烷基)呋喃外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
结果发现，产物的产率为88.1-89.5％，相比于实施例1-4有着非常显著的降低，这证明该促进剂的存在，可以显著地改善反应效果，从而极大地提高了产物产率，这是令人意想不到的。
实施例57-63
除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为下表4中的其它溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，得到下面的实施例57-63，所使用的有机溶剂、对应实施例和产物产率见下表4。
表4
由此可见，在所有的有机溶剂中，1,4-二氧六环具有最好的效果，其它溶剂均有一定程度的降低，尤其是乙腈，产物产率已经低于90％。
重结晶提纯例1
S1：根据实施例1得到所述式(III)化合物；
S2：室温下，将步骤S1所得的式(III)化合物加入到体积比为1:4的氯仿和沸程为90-120℃的石油醚的混合溶剂中(其中，以克(g)计的所述式(III)化合物与以毫升(ml)计的所述混合溶剂的比为1:5)，然后以5℃/分钟的升温速率升温至60℃，充分搅拌直至溶解完全，然后停止搅拌并保温35分钟；
S3：保温结束后，以3℃/分钟的降温速率降温至8℃，并在该温度下静置60分钟，然后过滤、将所得针状晶体用去离子水充分洗涤2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，从而得到提纯后所述式(III)化合物，经过HPLC测定，其纯度为99.4％。
重结晶提纯例2
S1：根据实施例2得到所述式(III)化合物；
S2：室温下，将步骤S1所得的式(III)化合物加入到体积比为1:5的氯仿和沸程为90-120℃的石油醚的混合溶剂中(其中，以克(g)计的所述式(III)化合物与以毫升(ml)计的所述混合溶剂的比为1:7)，然后以5℃/分钟的升温速率升温至70℃，充分搅拌直至溶解完全，然后停止搅拌并保温25分钟；
S3：保温结束后，以3℃/分钟的降温速率降温至12℃，并在该温度下静置70分钟，然后过滤、将所得针状晶体用去离子水充分洗涤2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，从而得到提纯后所述式(III)化合物，经过HPLC测定，其纯度为99.6％。
重结晶提纯例3
S1：根据实施例3得到所述式(III)化合物；
S2：室温下，将步骤S1所得的式(III)化合物加入到体积比为1:4.5的氯仿和沸程为90-120℃的石油醚的混合溶剂中(其中，以克(g)计的所述式(III)化合物与以毫升(ml)计的所述混合溶剂的比为1:6)，然后以5℃/分钟的升温速率升温至65℃，充分搅拌直至溶解完全，然后停止搅拌并保温30分钟；
S3：保温结束后，以3℃/分钟的降温速率降温至10℃，并在该温度下静置65分钟，然后过滤、将所得针状晶体用去离子水充分洗涤2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，从而得到提纯后所述式(III)化合物，经过HPLC测定，其纯度为99.5％。
重结晶提纯例4
S1：根据实施例4得到所述式(III)化合物；
S2：室温下，将步骤S1所得的式(III)化合物加入到体积比为1:4.5 的氯仿和沸程为90-120℃的石油醚的混合溶剂中(其中，以克(g)计的所述式(III)化合物与以毫升(ml)计的所述混合溶剂的比为1:6)，然后以5℃/分钟的升温速率升温至70℃，充分搅拌直至溶解完全，然后停止搅拌并保温35分钟；
S3：保温结束后，以3℃/分钟的降温速率降温至9℃，并在该温度下静置70分钟，然后过滤、将所得针状晶体用去离子水充分洗涤2-3次，在真空烘箱中充分干燥完全，从而得到提纯后所述式(III)化合物，经过HPLC测定，其纯度为99.2％。
下面对重结晶提纯步骤中的关键因素进行考察。
对比例1-16
对比例1-4：除分别将重结晶提纯例1-4的步骤S3中的降温速率改变为1℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例1-4。
对比例5-8：除分别将重结晶提纯例1-4的步骤S3中的降温速率改变为2℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例5-8。
对比例9-12：除分别将重结晶提纯例1-4的步骤S3中的降温速率改变为4℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例9-12。
对比例13-16：除分别将重结晶提纯例1-4的步骤S3中的降温速率改变为5℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例13-16。
所得最终产物的纯度见下表5。
表5
由此可见，步骤S3中的降温速率对于最终的产物纯度有显著的影响，其中以3℃/分钟的降温速率最优，而当偏离3℃/分钟越大时，则产物纯度越低。
综上所述，本发明提供了一种替马西泮中间体化合物的合成方法和重结晶提纯方法，所述合成方法通过独特的反应体系，而可以高产率得到目的产物。而所述重结晶提纯方法，通过独特的重结晶方法，可以显著提高产物的纯度，为该化合物的提纯提供了全新方法，具有良好的应用前景和潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。