专利名称:氨基甲酸衍生物制备工艺的制作方法
本发明涉及一种制备氨基甲酸衍生物的新工艺。更明确地说，它涉及一类分子式为
的衍生物的制备工艺。式中，Y代表醇基、硫酸基或胺基。因此，这样的衍生物是氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或脲。
例如，通常制备氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯类化合物的方法是氯甲酸酯或硫代氯甲酸酯和胺反应，如《化学评论》1964年第64期第656-663页(Chemical Keview，1964，64，Pages656-663)的论文所叙述的那样。或是用氨基甲酰氯或异氰酸酯和醇、酚或硫醇反应。(格利雅《有机化学专论》第ⅩⅣ卷，第20-31页)。
至于脲，通常是用异氰酸酯或氨基甲酰氯与胺反应而得到的。当它们是对称的时，也可以用光气与胺反应而制备(格里尼亚第ⅪⅤ卷，第85页，30页)。
然而，以上各种工艺并非都能制备出希望得到的化合物，或者有时这些工艺难以实施。
某些原材料是-不稳定的。许多氯甲酸酯(例如氯甲酸糠酯、氯甲酸叔丁酯和氯甲酸对甲氧基苯甲酯)就是这种情况。
-有毒。例如，异氰酸酯、光气。尤其轻质甲酰是致癌物质。
-或污染物。例如轻质硫代氯甲酸酯类。
人们已经进行了寻找新路线的研究。
在催化剂(例如硝酸双氧铀)存在下，通过碳酸二甲酯或碳酸乙酯与苯胺反应，已经制得了少数化合物。但是产量都很低，且不得不在高温(100℃，美国专利3，763，217)加热反应混合物，同时得到大量的副产物。
除非在催化剂(例如2-羟基吡啶)存在下，碳酸二苯酯不能与胺反应生成氨基甲酸酯「山崎升，伊口运田雄和东福二《聚合物科学》第17卷，第835-841页(1979)-NoborN yamazaKi and Todao Igudi，Fuknji Higashi，Journal of Polymer Sciencl，Vol、17，Pages835-841(1979)」。
也有人提出了另一些氨基甲酸化试剂。例如-叠氮化合物。叠氮化合物的合成是按几个阶段进行的，是不适用的。这些化合物像BOC叠氮化合物一样，能进行爆炸性的分解，(《应用化学》英文国际，1977年第二期第16页Angew，Chem，Int、Ed、Engl、16，1977No2)。
-用特殊的碳酸酯(例如混合物碳酸对硝基苯酯)进行了一些试验，得到的副产物难以除去。
-碳酸氢酯。这类合成很不适用而且昂贵。用碳酸氢叔丁酯尤其是这样。况且还损失了保护基。
-氟代甲酸酯。这类甲酸酯制备困难，而且需要使用难于加工的、非商品化的原材料，例如ClCOF或BrCOF。
已经研究了某些氨基甲酸酯和胺的反应。脲只有在加热至大约150-230℃之后，在使用催化剂的条件下才能得到(菲力浦·阿姆和弗朗克A·布朗，《化学评论》，1965，第574页Chemical Review，1965，Page574)。
在这些不同的工艺中，总是有醇或酚生成，这些东西通常很难除去，而且反应是可逆的。
在某些情况下，制备脲是绝对不可能的。例如，当N-咪唑氨基甲酸乙酯与乙胺反应时，得到的是N-基氨基甲酸乙酯和咪唑，而得不到脲。
以上这一简单评价，说明了传统工艺的局限性，通过新路线所得的结果也不理想。
因此，希望有一个适于制备各种氨基甲酸衍生物的通用方法。这种方法不但就较少使用危险的起始化合物而言，而且就工作条件和副产物的除去而言都应是容易实现的。
根据本发明的工艺，适于制备大量的氨基甲酸衍生物，尤其适于制备其它路线不能制备的氨基甲酸衍生物。
本发明涉及一个分子式为
的氨基甲酸衍生物的制备工艺。其中R1和R2(它们可以是相同的基团，也可以是不同的基团)代表-氢原子;
-取代的或非取代的，饱和的或不饱和的、直链的或支链的脂肪基团或芳基代脂肪族基团，-取代的或非取代的，饱和的或不饱和的脂环族基团;
-取代的或非取代的、饱和的或不饱和的杂环基团;
或者和它们所键接的氮原子一起形成一个环，这个环可以形成饱和的或不饱和的、取代的或非取代的环系统的一部分，也可以包含一个或几个其它的杂原子。
Y代表OR、SR、
等基团。其中，R代表取代的或非取代的、饱和的或不饱和的、直链的或支链的脂肪族基团或者芳代脂肪族基团，取代的或非取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，或者取代的或非取代的芳香族基团。R3和R4(它们可以相同，也可以不同)代表氢原子，取代的或非取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，芳代脂肪族基团、脂环族基团或杂环基团，或者是取代的或非取代的芳香族基团，或者和它们所链接的氮原子一起形成一个饱和的或不饱和的、取代的或非取代的杂环，这个杂环可以包含一个或几个其他的杂原子。R6和R7(它们可以相同，也可以不同)代表饱和的或不饱和的、取代的或非取代的、直链的或支链的脂肪基团或脂环族基团，或者代表(但不是二者同时)氢原子、烷硫基或烷氧基。
这一工艺在于，在氢卤酸受体存在时，在-5°-150℃之间的温度下，分子式为
的含氢的氨基化合物和分子式为
的α-卤代碳酸衍生物反应。其中R1和R2和Y的含意与上述相同。X代表氟、氯或溴原子。R5代表氢原子，取代或非取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团、芳代脂肪族基团或脂环族基团，或者代表取代的或非取代的芳香基团。
该反应能在溶剂存在下完成，也可在无溶剂存在下完成。
该反应可以用如下的示意图表示
由反应式可以令人惊奇地发现，HX被消去了，但是没有像通常所预期的那样，伴随发生氨基
连接到含卤素的碳原子上，从而形成
例如，在α-氯代碳酸酯和酸的反应中就是这样
(阿斯特拉公司专利法国专利号2，201，870(ASTRA-Patent FR2，201，870)相反，根据我们的工艺，反应中发生α-卤代衍生物的分裂，
基团连接到氨基化合物的基团上，并有醛R5CHO生成。
分子式为
的起始含氢氨基化合物可以用氨和大多数已知的伯胺或仲胺。
当R1或R2代表脂肪基时，它最好包含1至20个碳原子。R1和R8也可以代表含有多达50个碳原子的脂环族基团或芳代脂肪族基团，例如苯甲基。它们也可以一起形成一个杂环，例如哌啶子环、吗啉环或咪唑环。
取代基R1和R2可以是各种基团，例如烃基或酸、醇、酯、醚、巯基或氨基官能团。
作为有效的胺，在此可以提到的有甲胺、二乙胺、二正丁胺、异丁胺、正辛胺、乙醇胺、苯甲胺、N-甲基N-苯甲基胺、哌啶、咪唑、六亚甲基亚胺、吗啉和二乙醇胺。
在肽合成中使用的天然氨基酸或合成氨基酸、旋光性氨基酸、非旋光性氨基酸或外消旋氨基酸也很适用。
例如，在此可以提到的有L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬氨酸、脯氨酸、甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸。
使用的第二个起始化合物可以是α-卤代碳酸酯、硫代碳酸酯或氨基甲酸酯，最好是α-氯代物。
制备这一化合物可以用各种已知的方法进行。例如，制备氯代衍生物，通过如下分子式的α-氯代氯甲酸酯和羟基化合物或硫醇反应。
如M·马茨罗(M.Matzner)，R·库尔克基(R·KUrkjy)和R·J·科特(R、J、Cotter)在论文中所叙述的那样「《化学评论》第64卷，第651-654页(1964年)-Chem.Pew.64 Pages651-654(1964)」，或用胺借助于《欧洲专利应用》(European Patent Application)NO.45，234或831401766、7、中所叙述的方法制备。
α-氯代氯甲酸酯本身的制备是很简单的，用《欧洲专利应用》NO.40153中所提出的方法，用光气与醛反应而制备。
基团R5最好是一个小基团，例如由1至4个碳原子组成的脂肪族基团。它可以是取代基团，最好是带卤素原子(特别是氯原子)的取代基团。甲基和三氯甲基是特别重要的基团。
碳酸酯或硫代碳酸酯中的基团R可以是各种各样的基团。这个基团可以是-脂肪族基团，最好包含1至12个碳原子。例如，甲基、乙基或叔丁基。这些基团也可以是取代基，例如带有杂环的基团，如呋喃基。
-芳代脂肪族基团例如苯甲基。
-取代或非取代的芳香环，它可以形成也可以不形成环体系的一部分。例如苯基或2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基。
这个基团R无论是属于哪一种，都可以用一个或几个
或
基团取代。
尤其当起始的胺是一个氨基酸时，它是在肽合成中用以保护氨基的常用基团之一。例如叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、9-芴甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲硅烷乙基或糠基。在这种情况下，α-氯代碳酸酯和碳酸叔丁酯是特别重要的化合物。
例如，起始的α-氯代氨基甲酸酯中的R3和R4代表氢原子或甲基，或者和它们键接的氮原子一起形成一个咪唑环。因此，α-氯代乙氧羰基咪唑和N-甲氨基甲酸1，2，2，2，四氯乙酯是特别重要的化合物。
R6和R7尤其代表氢原子、甲硫基、C1-C12的脂肪族基团或所包含30个碳原子的脂环族基团。R6和R7的取代基可以是烃基或含杂原子(特别是硫原子)的基团。
由于反应中释放出氢卤酸HX，因此，为除去氢卤酸必须有酸的受体存在。
酸的受体可以是有机碱或无机碱。
在优先选用的碱中，在此可以提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸纳、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾、氧化镁和亚硫酸钠(这些碱通常都以水溶液的形式使用)以及叔胺(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺和分子式为
的原料自身)。
加入介质中的碱性物质的量应当是足以中和反应中释放出的所有的酸，最好比化学计算的数稍微超过一些。
以本发明为依据的反应最好在溶剂介质中进行。通常使用一种或几种对反应物是惰性的溶剂。这些溶剂最好从氯代脂肪族溶剂中选择。例如，二氯甲烷、1∶2-二氯乙烷、环醚或非环醚(像四氢呋喃和二噁烷)、丙酮、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺或醇类(例如乙醇或叔丁醇)。反应介质中可以含有一定量的水，例如，为使无机碱溶解，必须有水。
反应温度取决于溶剂的性质和原料化合物的反应活性，一般在-5°至150℃之间。碳酸酯或硫代碳酸酯与胺反应，反应温度通常在0°至30℃之间，氨基甲酸酯类的反应，反应温度在30°至100℃之间。
起始原料化合物通常按化学计算的量使用。最好是两种反应物中有一种稍微过量一些。
当原料胺又作为酸的受体使用时，对应于每一当量被转化的
基团，至少要使用两个当量的胺。
反应物加入的顺序并不是本发明的主要特点。但是，当胺是伯胺又作为酸的受体、碱使用时，最好先加别的原料化合物，然后再加胺。
用本发明的工艺可以容易地得到许多化合物，其中一些化合物用通常的方法是很难制备的。这些化合物作为药品是很有用的。例如，作农药的氨基甲酸酯类有虫螨威、N-甲基氨基甲酸3、4二甲基苯酯、涕天威和西维因;硫代氨基甲酸酯类有苏达灭、EPTC和草达灭;脲类有绿麦隆和灭草隆。在肽合成中作中间体的，如，氨基酸氨基甲酸酯类。例如在此可以提及的有阿斯巴特(Aspartartame)的合成(《四面体》第39卷、第24期，第4121-4126页，1983年、B·耶德等人Tetra hedron Volume39，24期，4121-4126，B、Ycl et al)。
本发明可以通过以下的实例来说明。
例1、N，N-二正丁基氨甲酸乙酯的制备
将26克(0.2摩尔)二正丁胺的无水四氢呋喃(20毫升四氢呋喃)溶液滴加到15.2克(0.1摩尔)碳酸α-氯乙酯乙酯
的80毫升四氢呋喃溶液中。
反应物的加入是在20℃，在搅拌下进行的。反应是轻微放热的反应，并观察到盐酸二正丁胺沉淀的生成。在20℃下，将混合物搅拌2小时，过滤除去沉淀物，蒸出四氢呋喃。
将剩余物溶解在200毫升二氯甲烷中。溶液先用50毫升饱和KHCO3水溶液洗涤，然后再用50毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，最后将剩余的混合物减压蒸馏。
这样，就得到了15.1克N，N-二正丁基氨基甲酸乙酯(产率75%)。沸点78-80℃/40帕(0.3毫米汞柱)。
IRνc＝1700厘米-11H NMR0.9-1.7PPm(17H) 复合峰C-CH2-CH33.2PPm(4H) 三重峰N-CH24.1PPm(2H) 四重峰O-CH2例2、N正辛基氨基甲酸乙酯的制备。
C2H5-O-
-NHnC8H17将7.6克(0.05摩尔)碳酸α-氯乙酸乙酯溶解在10毫升四氢呋喃中的溶液冷却到5～10℃，然后加入到也己冷却到5～10℃的12.9克(0.1摩尔)正辛胺溶解在40毫升四氢呋喃中的溶液里。
在搅拌下加完后，将混合物升到室温，并保持这一温度，搅拌两小时。
过滤除去沉淀物，蒸发出溶剂，然后将剩余物溶解在50毫升乙醚中，将溶液再过滤一次，乙醚相用50毫升水洗涤。
将溶液用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，然后将剩余混合物减压蒸馏。这样，就得到8.64克预期的氨基甲酸酯。产率86%。
产物沸点110℃/40帕(0.3毫米汞柱)。
。
例3、N-正辛基氨基甲酸乙酯的制备在反应器中，加入6.5克(0.05摩尔)正辛胺、30毫升四氢呋喃、10毫升水和10克碳酸钾K2CO3。保持体系的温度在5-10℃，在搅拌下逐滴加入溶解在5毫升四氢呋喃中的7.6克(0.05摩尔)碳酸α-氯乙酯乙酯。
将混合物回升到室温，并保持在这一温度下搅拌一小时。然后加入50毫升饱和食盐水。混合物用40毫升乙醚抽提两次，将两次抽提的乙醚相合并，用硫酸镁干燥。
蒸发除去溶剂以后，将剩余物减压蒸馏，得到7.4克N-正辛基氨基甲酸乙酯。产率74%。沸点110-112℃/40帕(0.3毫米汞柱)。
例4、N，N-二正丁基氨基甲酸乙酯的制备在搅拌并保持温度在5-10℃下，将8.4克(0.055摩尔)溶于10毫升四氢呋喃中的碳酸α-氯乙酯乙酯溶液逐滴加入到6.5克(0.05摩尔)二正丁胺和5.56克(0.055摩尔)三乙胺溶于40毫升四氢呋喃的溶液中。
将混合物回升到室温，并保持这一温度搅拌两小时。
滤去沉淀物，蒸发出溶剂，然后减压蒸馏，收集到6.3克预期的氨基甲酸酯，产率63%。产物沸点76℃/26.6帕(0.2毫米汞柱)。
例5、N-正辛基氨基甲酸叔丁酯的制备
a)碳酸α-氯乙酯叔丁酯的合成将一个盛有600毫升二氯甲烷、43.7克(0.59摩尔)叔丁醇和94.7克(0.66摩尔)氯甲酸α-氯乙酯的反应器冷却到+5℃，然后在搅拌下逐滴加入57克(0.72摩尔)吡啶，同时保持体系的温度在10-20℃之间。然后在室温下将混合物搅拌4小时。
反应混合物先用100毫升1当量浓度的盐酸水溶液洗涤，再用200毫升饱和Na2CO3溶液洗涤，最后用100毫升冰水洗涤两次。收集有机相，用硫酸镁干燥。
蒸出溶剂之后，减压蒸馏，得到91.5克碳酸α-乙酯叔丁酯。产率86%。
产物沸点88℃/2.7千帕(20毫米汞柱)。
IRνc＝O 1750厘米-11H NMR1.5PPm (9H) (CH3)3-C-单峰;
1.8PPm (3H)
双峰;
6.4PPm (1H)
四重峰;
b)碳酸α-氯乙酯叔丁酯和正辛胺的反应将52克(0.4摩尔)溶于60毫升无水四氢呋喃中的正辛胺逐滴加入到溶于120毫升四氢呋喃的36.2克(0.2摩尔)碳酸α-氯乙酯叔丁酯溶液中。在10℃下一边滴加一边搅拌。
将混合物在室温下搅拌大约15小时，然后过滤除去不溶的化合物，蒸发出四氢呋喃。将剩余物溶解于400毫升二氯甲烷中。将溶液先后用100毫升1当量浓度的HCl水溶液、200毫升水、100毫升饱和KHCO3水溶液和100毫升水洗涤。
将溶液用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂、然后将剩余的混合物减压蒸馏。
这样，得到36.52克预期的氨基甲酸酯。产率80%。
产物沸点142℃/200帕(1.5毫米汞柱)。
IRνc＝O 1690厘米-1;
νN-H3340厘米-11H NMR0.1-1.3PPm (15H) 复合峰C-(CH2)nCH31.4PPm (9H) 单峰(CH3)3-C3.0PPm (2H) 四重峰CH2-N
4.7PPm (1H) 复合峰
C)碳酸氯甲酯叔丁酯的制备其制备方法和例5a)中一样。反应物用7.4克(0.1摩尔)叔丁醇、15.48克氯甲酸氯甲酯和8.1毫升吡啶。得到9.2克碳酸叔丁酯氯甲酯。产率55%。产物沸点82℃/2千帕(15毫米汞柱)。
1H NMR1.4PPm (CH3)3-C 单峰;
5.8PPm CH2-Cl 单峰。
IRνc＝O 1750厘米-1。
d)碳酸氯甲酯叔丁酯和正辛胺的反应其方法和例5b)中一样。但是用碳酸氯甲酯叔丁酯代替碳酸1-氯乙酯叔丁酯。开始用6.5克正辛胺和8.5克碳酸氯甲酯叔丁酯。得到4.3克和上述例5b)得到的完全相同的N-正辛基氨基甲酸叔丁酯。产率38%。
例6、N-正辛基氨基甲酸糠酯的制备
a)碳酸α-氯乙酯糠酯的合成其方法和例5a)中一样。但是将0.22摩尔氯甲酸α-氯乙酯逐滴加入到0.2摩尔糠醇和0.24摩尔吡啶溶于200毫升二氯甲烷的溶液中。
收集到35.55克碳酸α-氯乙酯糠酯。产率为87%。产物沸点94-98℃/13.3帕(0.1毫米汞柱)。
IRc＝o 1750厘米-1。
1H NMR1.8PPm (3H) 双峰 CH3-C;
5.2PPm (2H) 单峰 CH2O;
6.3-6.6PPm (3H) 复合峰H-C＝O和
。
7、5PPm (1H) 复合峰
。
b)碳酸α-氯乙酯糠酯和正辛胺的反应其方法和例5b)一样，但是将上面得到的碳酸酯10.2克(0.05摩尔)溶于30毫升四氢呋喃中，将12.9克(0.1摩尔)正辛胺溶于15毫升四氢呋喃中。
得到预期的氨基甲酸酯11.05克，产率87%。产物沸点162℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)，熔点29℃。
IRνc＝O 1700厘米-1;
νNH3340厘米-1。
1H NMR0.7-1.5PPm (15H) 复合峰 (CH2)nCH3;
3.1PPm (2H) 四重峰 CH2N;
4.9PPm (1H) 宽复合峰 NH;
5.0PPm (2H) 单峰 CH2O;
6.4PPm (2H) 复合峰 H-C＝;
7.4PPm (1H) 复合峰
。
例7、N-正辛基氨基甲酸糠酯的制备在反应器中，加入6.5克(0.05摩尔)正辛胺、30毫升四氢呋喃和20毫升5摩尔的K2CO3水溶液。将温度保持在5-10℃，在搅拌下逐滴滴加入11.25克(0.055摩尔)碳酸α-氯乙酯糠酯。
将混合物回升到室温，并保持在这一温度下搅拌18小时，然后加入50毫升饱和食盐水。将混合物用40毫升乙醚抽提两次。将乙醚相合并，用硫酸镁干燥。
除去溶剂并减压蒸馏之后，收集到9.5克预期的氨基甲酸酯，产率75%。产物沸点142℃/26.6帕(0.2毫米汞柱)。
例8、N-正辛基氨基甲酸苄酯的制备
a)碳酸α-氯乙酯苯甲酯的合成其合成方法和例5a)中一样。但是用200毫升二氯甲烷、21.6克(0.2摩尔)苯甲醇、31.6克(0.22摩尔)氯甲酸α-氯乙酯和0.2摩尔吡啶。
因此，收集到40.5克碳酸α-氯乙酯苄酯，产率94%。产物沸点100℃/66.6帕。
IRνc＝O 1760厘米-1。
1H NMR1.8PPm (3H) 双重峰 CH3-;
5.2PPm (2H) 单峰 CH2;
6.4PPm (1H) 四重峰 O-CH-Cl;
7.3PPm (5H) 单峰 芳基的质子。
b)碳酸α-氯乙酯苄酯和正辛胺的反应其方法和例5b)一样。但是，是将19.4克(0.15摩尔)正辛胺溶于30毫升四氢呋喃中，将16.2克(0.075摩尔)上述碳酸酯溶于40毫升四氢呋喃中。
得到17.7克预期的氨基甲酸酯。产率90%。产物沸点180℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)熔点33-34℃。
IRνc＝O 1680厘米-1;
νNH3380厘米-1。
1H NMR0.7-1.5PPm (15H) 复合峰 (CH2)nCH3;
3.1PPm (2H) 四重峰 CH2N;
4.8PPm (1H) 单峰 NH;
5.1PPm (2H) 单峰
;
7.3PPm (5H) 单峰 芳基质子。
例九、N-异丁基氨基酸苯酯的制备
a)碳酸α-氯乙酯苯酯的合成其方法和例5a)中-样。但是用500毫升二氯甲烷、47克(0.5摩尔)苯酚、79克(0.55摩尔)氯甲酸α-氯乙酯和0.5摩尔吡啶。
因此，收集到94.23克碳酸α-氯乙酯苯酯。
产率94%。产物沸点110℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)IRνc＝O 1770厘米-1。
1H NMR1.7PPm (3H) 双重峰 CH3;
6.35PPm (1H) 四重峰 CH-Cl;
7.0-7.3PPm (5H) 复合峰芳基质子。
b)碳酸α-氯乙酯苯酯和异丁胺的反应其方法和例7中一样。但是用7.3克(0.1摩尔)异丁胺、35毫升5摩尔的K2CO3水溶液和20.1克(0.1摩尔)的碳酸α-氯乙酯苯酯。
除去溶剂并在石油醚中重结晶之后，得到12.5克预期的产物。产率65%。
产物熔点66-67℃。
IRνc＝O 1710厘米-1;
νNH3400厘米-1。
1H NMR0.9PPm (6H) 双重峰 CH3;
1.8PPm (1H) 多重峰
;
3.1PPm (2H) 三重峰 CH2-N;
5.3PPm (1H) 宽的单峰 NH;
7.0-7.3PPm (5H) 复合峰芳基质子。
例10、叔丁氧羰基哌啶的制备
其方法和例7一样，但是用8.5克(0.1摩尔)哌啶、60毫升四氢呋喃、20毫升饱和碳酸钾水溶液和0.11摩尔碳酸α-氯乙酯叔丁酯。
混合物仅需搅拌两小时。收集到14.8克叔丁氧羰基哌啶。产率80%。
产物沸点96-98℃/2千帕(15毫米汞柱)IRνc＝O 1690厘
1H NMR1.3-1.6PPm (15H) -CH2-，CH3-3.3PPm (4H) CH2-N例11、硫-乙基N-正辛基硫代氨基甲酸酯的制备
a)硫-乙基硫代碳酸α-氯乙酯的合成
其方法和例5a)中一样。但是，它是将31.5克(0.22摩尔)氯甲酸α-氯乙酯加入到12.4(0.2摩尔)乙硫醇和15.8克(0.2摩尔)吡啶溶于200毫升二氯甲烷的溶液中。
得到21.1克硫-乙基硫代碳酸α-氯乙酯。产率62.5%。
产物沸点110℃/5.86千帕(44毫米汞柱)。
IRνc＝O 1720厘
。
1H NMR1.3PPm 三重峰 CH3;
1.75PPm 双重峰 CH3;
2.8PPm 四重峰 CH2-S;
6.5PPm 四重峰 O-CHCl。
b)硫-乙基硫代碳酸α-氯乙酯和正辛胺的反应其方法和例7一样，但是用的原料里6.5克(0.05摩尔)正辛胺、30毫升四氢呋喃、20毫升5摩尔的K2CO3水溶液和8.43克(0.05摩尔)上述硫代碳酸酯。
因此，收集到5.3克硫-乙基N-正辛基硫代氨基甲酸酯，产率49%。
产物沸点146-152℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)。
IRνc＝O 1650厘米-1;
νNH3300厘米-1。
1H NMR0.7-1.6PPm (18H) 复合峰 (CH2)nCH3;
2.8PPm (2H) 四重峰 CH2S;
3.1PPm (2H) 假三重峰 CH2N;
3.2PPm (1H) 宽的单峰 NH。
例12至19各种氨基甲酸苄酯的制备在这些例子中，根据例7的方法，用碳酸α-氯乙酯苯甲酯和各种伯胺和仲胺反应。
反应的温度条件，反应时间、所得产物的物理性能和产率如表1所示。
例20、N，N-六亚甲基硫代氨基甲酸S-乙酯(草达灭)的制备
制备方法和例11一样，用硫代碳酸α-氯乙酯S-乙酯和六亚甲基亚胺反应。
以70%的产率得到蒸馏的“草达灭”产品。
沸点141℃/1.7千帕(13毫米汞柱)。
例21、N-苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
a)碳酸1，2，2，2-四氯乙酯叔丁酯的合成将9.9克(0.04摩尔)氯甲酸1，2，2，2四氯乙酯一份一份地加入到叔丁醇(3克;0.04摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。将混合物冷却到0℃，逐滴加入3.2克(0.04摩尔)吡啶。再将混合物在室温下搅拌4小时。然后加入20毫升冰水。分离出有机相，用20毫升冰水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发出溶剂。得到11.3克白色固体(产率99%)。将白色固体放入石油醚中重结晶，得到9.9克纯化过的碳酸酯。产率87%，产物熔点70℃。
沸点96℃/866帕(6.5毫米汞柱)。
IRνc＝O 1770厘米-1。
1H NMR(CDCl3，四甲基硅烷);
1.5(单峰，CH3);6.7(单峰，CH)。
b)上述碳酸酯与苯甲胺的反应将1.1克(0.01摩尔)苯甲胺溶解于20毫升四氢呋喃中，加入3毫升5摩尔的碳酸钾水溶液。
将2.9克(0.01摩尔)碳酸四氯乙酯叔丁酯溶解于5毫升四氢呋喃中，并在5℃下将其加入到苯甲胺溶液中。将混合物在20℃下搅拌一小时。倾析出有机相，用10毫升饱和NaCl水溶液洗涤并干燥，蒸发出溶剂。然后将剩余的混合物蒸馏，得到2.0克预期的氨基甲酸酯。产率96%。
产物沸点103℃/6.7帕(0.05毫米汞柱)。
将产物放入石油醚中重结晶，得到1.84克预期的氨基甲酸酯，收率89%。产物熔点54℃(文献中为53-54℃)。
例22、叔丁氧羰基咪唑的制备
在0℃下，并在5毫升5摩尔的碳酸钾水溶液存在下，将5克(17.5摩尔)碳酸1，2，2，2四氯乙酯叔丁酯的四氢呋喃(10毫升)溶液加入到咪唑(1.2克，17.6克摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。将混合物在20℃下搅拌一小时。然后将有机相倾析出，用10毫升饱和NaCl水溶液洗涤。
将有机相干燥后，蒸发出溶剂。然后将所得到的剩余物蒸馏，得到2.55克产品，产率86%，产物沸点64℃/133.3帕(1毫米汞柱)，熔点43℃。
例23、N-甲基氨基甲酸2，3-二氢2，2-二甲基7-苯并呋喃酯(虫螨威)的制备a)碳酸1-氯乙酯2，3-二氢2，2-二甲基7-苯并呋喃酯的合成-
将21.5克(0.15摩尔)氯甲酸1-氯乙酯一份一份地加入到2，3-二氢2，2-二甲基7-苯并呋喃醇(24.6克;0.15摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液中。将混合物冷却到0-5℃之间，逐滴加入12克(0.15摩尔)吡啶。将混合物在20℃下搅拌3小时。然后用2×50毫升冰水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂，得到一种黄色油状物。再蒸馏，得到34.1克预期的碳酸酯。产率84%。产物沸点127℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)。
b)上述碳酸酯和甲胺的反应将5.4克(0.02摩尔)上述碳酸酯溶解于20毫升四氢呋喃中。然后加入10毫升大约5摩尔的K2CO3水溶液，接着加入1.7毫升(0.02摩尔)浓度为40%的甲胺水溶液。在20℃下，将混合物搅拌15小时。然后将有机相倾析，用饱和NaCl溶液洗涤，蒸发出溶剂，并将产物在甲基环乙烷中结晶。得到3.5克N-甲基氨基甲酸2，3-二氢2，2-二甲基7-苯并呋喃酯。产率79%。
产物熔点148℃。
c)其方法和上述a)、b)一样，但是用N，N-二甲基苯胺代替吡啶，中间产物碳酸酯不用蒸馏。开始用16.4克2，3-二氢2，2-二甲基7-苯并呋喃醇，然后得到16.8克虫螨威，产率76%。产物熔点147℃。
例24、N-甲基N′-哌啶基脲的制备a)N-甲基氨基甲酸1，2，2，2-四氢乙酯的合成将34.7毫升(0.4毫摩尔)浓度为40%的甲胺水溶液逐滴加入到保持在0℃的49.4克(0.2摩尔)氯甲酸1，2，2，2-四氯乙酯的二氯甲烷(150毫升)溶液中。在室温下，将混合物搅拌两小时。然后将有机相用2×100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥。
蒸发去溶剂，使产物结晶。得到42.6克预期的氨基甲酸酯，产率88%。
产物熔点105-106℃。
1H NMR2.75 (CH2-N);
5.2 (NH);
6.7 (CH-Cl)。
IRνc＝O 1760厘
b)N-甲基N′-哌啶基脲的合成将4.83克(0.02摩尔)上面得到的氨基甲酸醇溶解在30毫升四氢呋喃和5毫升K2CO3饱和水溶液中。将溶液保持在10℃，加入1.7克(0.02摩尔)哌啶。在室温下，将混合物搅拌4小时。然后将有机相倾析出，用50毫升饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发去溶剂，将剩余物蒸馏。得到1.8克N-甲基N′-哌啶基脲。产率63%。产物沸点110℃/6.7帕(0.05毫米汞柱)例25、咪唑羰基哌啶的制备
a)α-氯代乙氧羰基咪唑的合成将28.6克(0.2摩尔)氯甲酸氯乙酯一滴一滴地加入在水溶中冷却的27.2克(0.4摩尔)咪唑溶于200毫升二氯甲烷的溶液中。在室温下将混合物搅拌4小时，然后加入50毫升冰水。有机相用2×50毫升水洗涤，再用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，然后蒸馏，得到38.1克α-氯代乙氧羰基咪唑。
产率73%。产物沸点80℃/66.6帕(0.5毫米汞柱)。产物是无色液体，在室温下自发地结晶。熔点50℃。
1H NMR(60MHz，CDCl3 四甲基硅烷)δ1.9(双重峰，CH6);
6.7(四重峰，OCH-Cl);
7.05;7.4;8.2(3个假单峰，咪唑)。
IRνc＝O 1770厘米-1。
b)α-氯代乙氧羰基咪唑与哌啶的反应将8.5克(0.1摩尔)哌啶的四氢呋喃(10毫升)溶液逐滴加入α-氯代乙氧羰基咪唑(3.75克;0.05摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。滴加时溶液要冷却到+5℃，然后在室温下搅拌。
过滤除去哌啶盐酸盐，然后将有机相用水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发去溶剂。将剩余的混合物蒸馏，收集到6.2克预期的产物。产率70%。产物沸点134℃/26.6帕(0.2毫米汞柱)。
在冷藏箱中，上面得到的液体自动结晶。熔点38℃。
1H NMR1.5PPm 多重峰 (CH2)3;
3.5PPm 多重峰
;
咪唑基IRνc＝O 1690厘米-1。
例26、N，N-二乙基咪唑羧酰胺的制备
其方法与例25b)一样，但是用二乙胺代替哌啶，得到6.5克所希望的脲。产率78%。
产物沸点106℃/26.6帕(0.2毫米汞柱)。
熔点41℃(文献值为38-43℃)。
1H NMR1.2PPm(三重峰，CH3);
3.4PPm(四重峰，CH2N);
咪唑。
IRνc＝O 1690厘米-1。
例27、2-甲基-2-(甲硫)丙醛基氧-「(甲氨基)羰基」(涕天威)的制备将50毫升甲苯和6.65克(0.05摩尔)2-甲基2-肟(甲硫基)丙醛肟依次加入5毫升10当量浓度的苛性苏打中。在室温下，将混合物搅拌几分钟，然后通过共沸蒸馏，除去水。混合物用冰水浴冷却并逐滴加入7.15克(0.05摩尔)氯甲酸1-氯乙酯。在大约10-15℃下，将混合物搅拌一小时。然后逐滴加入10毫升(大约0.13摩尔)浓度40%的甲胺水溶液。在同样温度下，将混合物再搅拌一小时。将有机相倾析，用10毫升冰水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干，得到8.7克淡褐色的固体。熔点90℃。
例28、叔丁基氧化羰基L-天冬氨酸的合成将1.33克(10毫摩尔)L-天冬氨酸溶于30毫升二噁烷/水(1∶1)的混合物中，加入4.2毫升(30毫摩尔)三乙胺。搅拌此混合物至完全溶解(大约10分钟)，然后加入2.85克(10毫摩尔)碳酸叔丁酯1，2，2，2-四氯乙酯。在20℃下，将混合物搅拌6小时。再加入50毫升水。混合物用2×20ml乙酸乙酯萃取。将水相用6NHCl酸化(pH2-3)，然后用3×30毫升乙酸乙酯抽提。抽提物用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发去溶剂。将得到的产物放于乙酸乙酯和石油醚中结晶，得到1.4克预期的酸。产率60%。
产物熔点116-118℃，文献上熔点114-116℃「α」20D＝-5(C 1.0甲醇)「α」20D(文献值)＝-6.2(C 1.0甲醇)例29、糠氧羰基甘氨酸乙酯的制备将2.05克(10毫摩尔)碳酸α-氯乙酯糠酯加入到保持在5-10℃之间的1.03克(10毫摩尔)甘氨酸乙酯溶于6毫升四氢呋喃和4毫升0.5摩尔的碳酸钾溶液的混合溶液中。将混合物升至室温，搅拌18小时。然后加入50毫升饱和食盐水。混合物用3×40毫升乙醚萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥。除去溶剂后蒸馏，收集到1.5克预期的产物。产率66%。
产物沸点144℃/40帕(0.3毫米汞柱)。
IRνc＝O 1680厘米-1NH 3280厘米-1。
1H NMR(CDCl3，四甲基硅烷)1.3PPm 三重峰 CH3;
3.95PPm 双重峰
;
4.2PPm 四重峰 CH2(CH3);
5.1PPm 单峰
;
5.2PPm 宽单峰 NH;
6.4PPm 复合峰 H-C＝;
7.4PPm 复合峰
。
例30、苯甲氧羰基L-脯氨酸的制备在50℃下，在1.15克(10毫摩尔)L-脯氨酸、10毫升甲醇和3毫升饱和K2CO3水溶液组成的溶液中加入2.36克(11毫摩尔)碳酸苯甲酯α-氯乙酯。反应四小时后，加入5毫升水。混合物用10毫升乙醚洗涤两次，并用6N HCl酸化至PH为2-3，然后用乙酸乙酯萃取。
将溶剂蒸出后，产物于乙酸乙酯/石油醚的混合物中结晶。得到2.2克苯甲氧羰基L-脯氨酸。产率88%。
产物熔点75-76℃(文献值为76-78℃)例31、碳酸1，2，2，2-四氯乙酯2-三甲(基)硅烷基乙酯的制备
制备方法和例21a)一样。开始用5.91克三甲硅烷基乙醇和12.35克氯甲酸四氯乙酯。得到13.6克预期的产品。产率83%。
产物沸点92-94℃/6.6帕。
IRνc＝O 1750厘米-1。
1H NMR(CDCl3外标四甲基硅烷);
0.1(单峰，CH3-si);
1.1(三重峰，CH2-si);
4.35(三重峰，CH2-O);
6.7(单峰，CH-Cl);
例32、三甲硅烷基乙氧羰基L-苯基丙氨酸的制备
将0.83克(5毫摩尔)L-苯基丙氨酸溶解在含1.4毫升(10毫摩尔)三乙胺的二噁烷/水(1∶2)的混合物(12毫升)中。将混合物冷却到0℃。一次加入1.8克(5.5毫摩尔)溶于4毫升二噁烷中的上述碳酸酯。保持0℃两小时后，加入20毫升水。混合物每次用20毫升乙醚萃取两次。将水相用6N HCl酸化到PH2-3，然后再每次用50毫升乙酸乙酯萃取3次。萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。得到1.4克油状的预期产物。产率100%。
1H NMR(CDCl3，四甲基硅烷)0(单峰，CH3-si;);
0.9(三重峰，CH2-si);3.0(HCH2-
);
4.0(三重峰，O-CH2-C-si);
4.5(多重峰，
);5.2(单峰，NH);
7.2(单峰，苯基);
8.7(
)。
将油状产物溶于5毫升乙醚中，加入2毫升二环乙基胺。结晶之后，收集到1.93克三甲硅烷基乙氧羰基L-苯基丙氨酸二环己胺盐。产率78%。熔点111-112℃。
权利要求
1.下式所示的氨基甲酸衍生物的制备方法式中
R1和R2(它们可以是相同基团，也可以是不同的基团)代表-氢原子；-取代的或非取代的、饱和的或不饱和的、直链或支链的脂肪族基团或芳代脂肪族基团，-取代的或非取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团；-取代的或非取代的、饱和的或不饱和的杂环基团；或者和它们链接的氮原子一起形成一个环，这个环可以形成饱和的或不饱和的、取代的或非取代的环系的一部分，也可以包含一个或几个杂原子；Y代表OR、SR、
基团，其中，R代表取代的或非取代的、饱和的或不饱和的、直链或支链的脂肪族基团或芳代脂肪族基团，取代的或非取代的、饱和的或不饱和的脂环族基团，或者取代的或非取代的芳族基团，R3和R4(它们可以相同，也可以不同)代表氢原子，饱和的或不饱和的、取代的或非取代的脂肪族基团，芳代脂肪族基团，脂环族基团或杂环基团，或是取代的或非取代的芳族基团，或者和它们键接的氮原子一起形成一个饱和的或不饱和的、取代的或非取代的杂环，这个杂环可以包含一个或多个其它的杂原子，R5和R7(可以相同，也可以不同)代表饱和的或不饱和的、取代的或非取代的、直链或支链的脂肪族基团或脂环族基团，或者代表(但不是同时)氢原子、烷硫基或烷氧基，其特点在于，分子式为
的含氢的氨基化合物在氢卤酸受体存在时，在-5°-150°之间的温度下，和分子式为
Y的α-卤代碳酸衍生物反应，其中，R1、和R2和Y的意义与上面所述相同，X代表氟原子、氯原子或溴原子，R5代表氢原子，取代或非取代的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，芳代脂肪族基团或脂环族基团，或者代表取代的或非取代的芳族基团。
2.根据权项1所述方法，其特点在于X代表氯原子。
3.根据权项1或2的方法，其特点在于R5是一个含1至4个碳原子的脂肪族基团并且是由卤原子取代的或非取代的。
4.根据权项1、2或3的方法，其特点在于R是一个含1-12个碳原子的脂肪族基团或者是取代的或非取代的糠基、苯甲基或苯基，基团R3和R4代表氢原子或甲基，或者和氮原子一起形成一个咪唑环。
5.根据权项1、2或3的方法，其特点在于R是肽合成中通常用来保护氨基酸中的氨基的基团之一。
6.根据前述任一权项的方法，其特点在于R6和R7(可以相同，也可以不同)代表C1至C12的脂肪族基团或可以包含30个碳原子的脂环族基团、由含硫基团取代的或非取代脂环族基团或(但不是二者同时)代表氢原子或甲硫基。
7.根据权项4、5或6的方法，其特点在于α-卤代衍生物是碳酸α-氯乙酸乙酯、碳酸α-氯乙酯叔丁酯、碳酸α-氯乙酯糠酯、碳酸α-氯乙酯苯甲酯、碳酸α-氯乙酯苯酯、碳酸α-氯乙酯2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酯、碳酸1，2，2，2-四氯乙酯叔丁酯、硫代碳酸α-氯乙酯S-乙酯、α-氯代乙氧基咪唑、N-甲基氨基甲酸1，2，2，2-四氯乙酯、碳酸1，2，2，2-四氯乙酯2-三甲硅烷乙基酯或2-甲基2-(甲硫)丙醛基氧-「α-氯代乙氧羰基」肟。
8.根据上述任一权项的方法，其特点在于，氨基化合物的基团R1和R2(可以相同，也可以不同)代表氢原子、含1-20个碳原子的脂肪族基、脂环族基或含多达50个碳原子的芳代脂肪族基团，或者和氮原子一起形成一个哌啶子基、吗啉基或咪唑环，这些基团或环可以由酸、醇、酯、醚、巯基或氨基取代或者不取代。
9.根据上述任一权项的方法，其特点在于R1和R2是普通的天然氨基酸或合成氨基酸基团。
10.根据上述任一权项的方法，其特点是其中的胺是甲胺、二乙胺、二正丁胺、异丁胺、正辛胺、乙醇胺、苯甲胺、咪唑、六亚甲基亚胺、吗啉、二乙醇胺、N-甲基-N-苯甲基胺、哌啶、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬氨酸、甘氨酸乙酯、苯基甘氨酸或脯氨酸。
11.根据上述任一权项的方法，其特点在于反应是在一种或几种溶剂存在下进行的，这些溶剂对于反应物是惰性的。
12.根据上述任一权项的工艺，其特点是，溶剂是从氯代脂族溶剂、环状或非环状醚类、醇类、丙酮、吡啶、乙腈或二甲基甲酰胺中间选择。
13.根据权项11或12的方法，其特点在于溶剂介质包含水。
14.根据上述任一权项的方法，其特点在于酸的受体是无机碱或有机碱。
15.根据上述任一权项的方法，其特点在于酸的受体是氢氧化钠、氢氧化钾、亚硫酸纳、碳酸纳、碳酸氢纳、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化镁叔胺或分子式为
的原料胺。R1和R2的含义与上述相同。
16.根据上述任一权项的方法，其特点在于叔胺是三乙胺、吡啶或N，N-二甲基苯胺。
专利摘要
本发明涉及式(I)所示的氨基甲酸衍生物制备方法。式中符号的意义如说明书中所述。
文档编号C07D295/20GK85101512SQ85101512
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者巴斯洛·热拉尔, 塞内让·皮埃尔, 塞内耶·热拉尔 申请人:国营火药炸药公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan