环肽类化合物的晶体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物新晶型，更具体地涉及环肽类化合物的新晶型及其制备方法和 用途。
【背景技术】
[0002] 米卡芬净（Micafungin)是一种新型棘白菌素类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞 壁的组成成分β-l，3-D-葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞结构，使之溶解。米卡芬净广泛用于 治疗各种感染，尤其是曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌、放线菌、组织胞浆菌、皮肤癣菌和镰 刀菌等引起的感染。
[0003] 米卡芬净钠 （Micafungin Sodium，又称FK463)是药品Mycamine (米开民）的活性 药物成分。米卡芬净钠盐的化学结构如式I所示：
【主权项】
1. 一种环肽类化合物的晶体A，其结构如式I所示，所述晶体A的X-射线粉末衍射 (XRPD)图上在下述 2Θ 角有峰：3·6±0·2°，6·4±0·2°，6·8±0·2°，9·5±0·2° ;
2. 如权利要求1所述的环肽类化合物的晶体Α，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉 末衍射（XRPD)图上在下述 2Θ 角还有峰：7·5±0·2°，11·0±0·2°，12·4±0·2°。
3. 如权利要求2所述的环肽类化合物的晶体Α，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉 末衍射（XRPD)图上在下述2 Θ角还有峰：13. 4±0. 2°，20. 2±0. 2°。
4. 一种环肽类化合物的晶体B，其结构如式I所示，所述晶体B的X-射线粉末衍射 (XRPD)图上在下述 2 Θ 角有峰：4· 4±0· 2。，5· 2±0· 2。，8· 5±0· 2。，9· 6±0· 2。； 〇
5. 如权利要求4所述的环肽类化合物的晶体B，其特征在于，所述晶体B的X-射 线粉末衍射（XRPD)图上在下述2Θ角还有峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，16.6±0.2°， 13·7±0·2°，22·5±0·2°。
6. 如权利要求5所述的环肽类化合物的晶体Β，其特征在于，所述晶体B的X-射线 粉末衍射（XRPD)图上在下述2Θ角还有峰：12. 6±0. 2°，14. 9±0. 2°，15. 6±0. 2°， 25. 1±0· 2。。
7. -种环肽类化合物的晶体C，其结构如式I所示，所述晶体C的X-射线粉末射（XRPD) 图上在下述 2Θ 角有峰：4·5±0·2°，5·3±0·2°，8·6±0·2°，9·6±0·2° ;
ο
8. -种制备如权利要求1-3任一所述环肽类化合物晶体A的方法，其特征在于，所述的 方法包含以下步骤： (a) 将如式I所示化合物溶解在含水的醇类混合溶液中； (b) 通过降温和/或添加有机溶剂（i )，得到如权利要求1-3任一所述环肽类化合物 的晶体A。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（a)中所述醇类混合溶液选自：甲 醇/异丁醇、甲醇/异丙醇、甲醇/正丙醇。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（a)中所述含水的醇类混合溶液 中，两种醇体积比为〇. 01-100,优选〇. 05-20,更优选0. 1-10。
11. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（a)中所述含水的醇类混合溶液 中，醇的总体积与水体积比为0. 1-100,优选0. 5-10,更优选1-7。
12. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（b)中所述有机溶剂（i )选自： 正丙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯。
13. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（b)中所述的降温的温度为-40 至35°C，优选-20至35°C，更优选-10至30°C，最优选-5至15°C。
14. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（b)中所述有机溶剂（i)与步骤 (a)中含水的醇类混合溶液的体积比为0. 1-50,优选0. 1-10,更优选1-5。
15. -种制备如权利要求4-6任一所述环肽类化合物的晶体B的方法，其特征在于，所 述的方法包含以下步骤： 将如权利要求1-3任一所述的环肽类化合物的晶体A与水体系一起进行真空干燥，控 制水分含量得到如权利要求4-6任一所述环肽类化合物的晶体B。
16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述水体系选自：自来水、纯水、冰水 混合物或其他能释放水蒸汽的物质。
17. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，控制水分含量4% -22%，得到如权利 4-6任一所述环肽类化合物的晶体B。
18. -种制备如权利要求7所述环肽类化合物的晶体C的方法，其特征在于，所述的方 法包含以下步骤： 将如权利要求4-6任一所述环肽类化合物的晶体B真空干燥，控制水分含量得到如权 利要求7所述环肽类化合物的晶体C。
19. 如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述控制水分含量小于4%，得到如 权利7所述环肽类化合物的晶体C。
20. -种如权利要求1-7任一所述的环肽类化合物晶体的用途，其特征在于，用于制备 治疗真菌感染的药物。
21. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1-7任一所述 的环肽类化合物晶体和药学上可接受的载体。
22. -种如权利要求21所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包含 以下步骤： 将如权利要求1-7任一所述的环肽类化合物晶体和药学上可接受的载体混合，得到如 权利要求21所述的药物组合物。
23. -种环肽类化合物的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求1-3任一 所述的环肽类化合物晶体A、权利要求4-6任一所述的环肽类化合物晶体B、权利要求7所 述的环肽类化合物晶体C的一种或多种混合物。
24. 如权利要求4所述的环肽类化合物的晶体B，其特征在于，所述晶体B的X-射线粉 末衍射（XRPD)图上在下述2Θ 角有峰：4. 4±0. Γ，5. 2±0. Γ，8. 5±0. Γ，9. 6±0. Γ。
25. 如权利要求24所述的环肽类化合物的晶体B，其特征在于，所述晶体B的X-射 线粉末衍射（XRPD)图上在下述2Θ角还有峰：7. 5±0. 1°，8. 8±0. 1°，16. 6±0. 1°， 13. 7±0· Γ，22· 5±0· Γ。
26. 如权利要求25所述的环肽类化合物的晶体B，其特征在于，所述晶体B的X-射 线粉末衍射（XRPD)图上在下述2Θ角还有峰：12. 6±0. Γ，14. 9±0. Γ，15. 6±0. Γ， 25. 1±0· 1。。
【专利摘要】本发明公开了环肽类化合物的新晶型，其结构如式I所示，并且公开了其制备方法和用途。
【IPC分类】A61K38-12, C07K7-56, A61P31-10, C07K1-02
【公开号】CN104877012
【申请号】CN201510289718
【发明人】刘石东, 王修胜, 胡集铖, 季晓铭
【申请人】上海天伟生物制药有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月29日