β-羟基酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成的技术领域，特别涉及一种合成P-羟基酮类化合物的方 法。 (二）
【背景技术】
[0002] (6-羟基酮是一种很重要的结构单元，广泛存在于自然界和药物分子中。如化合物 红霉素A，是红霉素链霉菌所产生的次代谢产物，在医学上，与青霉素药性类似，可用作抗菌 素，可供一些对青霉素过敏的病人选择使用；如化合物他克莫司，是一种免疫抑制药物，能 很好的预防器官移植中所出现的排斥反应。因此，(6-羟基酮类化合物作为用途广泛的结 构单元，引起了化学研究领域的广泛关注。
[0003] -般情况下，P_羟基酮类化合物的主要合成方法是通过羟醛反应。这种方法是 在强碱作用下，把某种羰基化合物转化成相应的烯醇化物，再对另一种羰基类化合物进行 加成。但是该方法不可避免的有副产物产生，如自身的缩合反应、缩聚反应、Michael加成 等，不利于实际应用。近年来，一些其他的合成这种含P_羟基酮结构单元化合物的方法也 得到了报道，但是这些合成方法中无法避免使用金属催化剂的问题，极大的限制了这些方 法在医药领域的广泛应用。
[0004] 鉴于以上存在的问题，设计一条通用的，无金属催化的合成(6-羟基酮类化合物 的方法显得十分有必要。 (三）
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种合成P_羟基酮类化合物的新路线，以取代醋酸乙烯酯和醇类 化合物为原料，底物适应性好，多种取代基都可以实现相应的P_羟基酮类化合物的合成， 并且反应条件温和、安全环保，不产生废气。
[0006] 本发明以取代醋酸乙烯酯为原料，通过烷基化反应将取代醋酸乙烯酯转换为相应 的羟基酮类化合物，实现了在温和条件下得到一系列的(6-羟基酮类化合物，且所述的 方法中未采用任何金属催化剂，避免了金属的残留，更利于其在医药合成中的应用。
[0007] 本发明采用如下技术方案：
[0008] -种式（III)所示的P_羟基酮类化合物的合成方法，所述的合成方法为：
[0009] 将式（I)所示的取代醋酸乙烯酯、式（II)所示的取代醇类化合物、氧化剂混合得 到反应液，在20~120°C下反应2~12h后，反应液经后处理得到所述的P-羟基酮类化合 物；
[0010] 所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯与式（II)所示的取代醇类化合物、氧化剂的投 料物质的量之比为1 :30~70 :1~5;所述的氧化剂选自下列之一：叔丁基过氧化氢、二叔 丁基过氧化物、过氧化苯甲酰叔丁酯、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢或过氧化二苯甲酰；
[0011]
[0012] 式（I)或式（III)中：
[0013]R1SChi。烷基，苯基，或者被卤素、Ch4烷基、Ch2烷氧基或二氣甲基取代的苯 基；优选&为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、对甲基苯基、3-甲氧基苯基、苯基或甲基；
[0014] 私为H或C卜3烷基；优选R2为H;
[0015] 式（II)或式（III)中：
[0016]R3、R4各自独立为C^s烷基，苯基，或者被卤素、C1^ 3烷基或C^ 3烷氧基取代的苯 基，或者R3、心两者形成一个环己基；优选R3、R4各自独立为H、甲基、乙基、异戊基或异丁 基，或者R3、&两者形成一个环己基。
[0017] 本发明所述的合成方法，优选所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯选自下列之一： 1-苯基乙烯基醋酸酯、1-(4-氟苯基）乙烯基醋酸酯、1-对甲基苯乙烯基醋酸酯、1-(4-氯 苯基）乙烯基醋酸酯或1-对三氟甲基苯乙烯基醋酸酯。
[0018] 特别优选所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯选自下列之一 ：1_苯基乙烯基醋酸 酯、1-(4-氯苯基）乙烯基醋酸酯或1-对三氟甲基苯乙烯基醋酸酯。
[0019] 优选所述式（II)所示的取代醇类化合物选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙 醇、仲丁醇、环己醇、异戊醇、异丁醇、苄醇、对甲基苄醇或对氯苄醇。
[0020] 特别优选所述式（II)所示的取代醇类化合物选自下列之一：乙醇、异丙醇、丁醇、 仲丁醇或环己醇。
[0021] 优选所述的氧化剂选自下列之一：叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物或过氧化 苯甲酰。
[0022] 优选所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯与式（II)所示的取代醇类化合物、氧化剂 的投料物质的量之比为1 :40~60 :2~4。
[0023] 优选反应温度为60~100°C，反应时间为10~12h。
[0024] 推荐所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液先进行减压浓缩得到油状 物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1的混合液，收集 含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得所述的0 _羟基酮类化合物。
[0025] 具体的，推荐所述P_羟基酮类化合物的合成方法为：
[0026] 将式（I)所示的取代醋酸乙烯酯、式（II)所示的取代醇类化合物、氧化剂混合得 到反应液，在60~100°C下反应10~12h后，反应液先进行减压浓缩得到油状物，所得油状 物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1的混合液，收集含目标化合物 的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得所述的0 _羟基酮类化合物；
[0027] 所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯与式（II)所示的取代醇类化合物、氧化剂的投 料物质的量之比为1 :40~60 :2~4 ;所述式（I)所示的取代醋酸乙烯酯选自下列之一： 1-苯基乙烯基醋酸酯、1-(4-氯苯基）乙烯基醋酸酯或1-对三氟甲基苯乙烯基醋酸酯；所 述式（II)所示的取代醇类化合物选自下列之一：乙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇或环己醇；所 述的氧化剂选自下列之一：叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物或过氧化苯甲酰。
[0028] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0029] (1)安全环保，不产生废气；
[0030] (2)底物适应性好，多种取代基都可以实现相应的P_羟基酮类化合物的合成；
[0031] (3)直接以取代醋酸乙烯酯为原料，整个过程不需要催化剂，反应操作简单，是一 种合成含各种不同取代基的P_羟基酮类化合物的新路线。 (四）【具体实施方式】
[0032] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不仅 限于此。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035]将1-苯基乙烯基醋酸酯（81mg，0. 5mmol)，异丙醇（2mL，26. 2mmol)以及叔丁基过 氧化氢（257.21^，2.0謹〇1，70%水溶液）加入到烧瓶中，在100°(：下反应10小时。11(：检 测反应结束后，用柱层析色谱法（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1)分离得到3-羟 基-3-甲基-1-苯基丁烷-1-酮（化合物1) 56.lmg，收率63%。
[0036]产物表征：淡黄色液体；1HNMR(500MHz,CDCl3)S7.96 (dt,J= 8. 5,I. 5Hz, 2H), 7. 63 - 7. 56 (m, 1H), 7. 51 - 7. 46 (m, 2H), 3. 16 (s, 2H),I. 35 (s, 6H). 13C NMR(125MHz,CDCl3)S200. 7, 136. 5, 132. 5, 127. 7, 127.I, 68. 9, 47. 7, 28. 6.
[0037] 实施例2
[0038]
[0039]将1_(对甲基苯基）乙烯基醋酸酯（88mg，0. 5mmol)，异丙醇（2mL，26. 2mmol)以及 叔丁基过氧化氢（257. 2mg，2. 0mmol，70%水溶液）加入到烧瓶中，在100°C下反应12小时。 TLC检测反应结束后，用柱层析色谱法（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1)分离得到 3-羟基-3-甲基-1-对甲基苯基丁烷-1-酮（化合物2) 5lmg，收率53 %。
[0040]产物表征：淡黄色液体；1HNMR(500MHz,CDCl3)S7. 85 (d,J= 8. 2Hz, 2H) , 7. 27 (d,J= 8. 6Hz, 2H), 3. 12 (s, 2H), 2. 42 (s, 3H) ,I. 34 (s, 6H) .13C NMR(125MHz,CDCl3)S201. 5, 144. 6, 134. 8, 129. 4, 128. 2, 69. 9, 48. 4, 29. 6, 21. 7.
[0041] 实施例3
[0042]
[0043] 将1-(4-氯苯基）乙烯基醋酸酯（98mg，0. 5mmol)，异丙醇（2mL，26. 2mmol)以及 叔丁基过氧化氢（257.211^，2.0111111〇1，70%水溶液）加入到烧瓶中，在100°(：下反应6小时。 TLC检测反应结束后，用柱层析色谱法（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1)分离得到 3-羟基-1-(3-甲氧基苯基）-3-甲基丁烷-1-酮（化合物3) 6lmg，收率58%，。
[0044] 产物表征：淡黄色液体；111匪1?(50011抱，〇)(：13)5 7.92 - 7.87(111，211)，7.48-7.42(m，2H)，3.91(s，1H)，3. 12(s，2H), 1.35(s，6H).13CNMR(125MHz，CDC13) 5 200.3, 140. 1 ,135. 6, 129. 5, 129. 0, 69. 8, 48. 7, 29. 5.
[0045] 实施例4
[0046]
[0047] 将1-(3-甲氧基苯基）乙烯基醋酸酯（96mg，0. 5mmol)，异丙醇（2mL，26. 2mmol) 以及叔丁基过氧化氢（257.211^，2.0111111〇1，70%水溶液）加入到烧瓶中100°(：下反应8小时。 TLC检测反应结束后，用柱层析色谱法（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯体积比6 :1)分离得到 1- (4-氯苯基）-3-羟基-3-甲基丁烷-1-酮（化合物4) 83mg，收率58 %。
[0048] 产物表征：淡黄色液体；1HNMR(500MHz,CDCl3)S7. 54 - 7. 51 (m, 1H), 7. 48 (dd，J =2. 5,I. 7Hz, 1H), 7. 39 (t,J= 7. 9Hz, 1H), 7. 14 (ddd,J= 8. 2, 2. 6, 0. 8Hz, 1H), 3. 87 (s, 3H )，3. 14 (s, 2H),I. 35 (s, 6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)S201. 6, 159. 9, 138. 6, 129. 7, 120. 7,I 20.I, 112. 3, 69. 9, 55. 4, 48. 7, 29. 5.
[0049] 实施例5
[0050]
[0051] 将1-(4-溴苯基）乙烯基醋酸酯（120mg，0. 5mmol)，异丙醇（2mL，26. 2mmol)以及 叔丁基过氧化氢（257.211^，2.0111111〇1，70%水溶液）加入到烧瓶中，在100°(