嘧啶中间物的制备
【专利说明】嘧啶中间物的制备
[0001] 本发明关于一种新颖的合成中间物，即式1-2的化合物
[0002]
[0003] 或其盐。该式1-2的化合物或其盐可用于制备式1-3的化合物
[0004]
[0005] 其为一种用于制备马西替坦的重要的合成中间物。此外，本发明关于一种制备式 1-2的化合物的方法，一种由式1-2的化合物开始制备式1-3的化合物的方法及式1-2的化 合物用于制备式1-3的化合物的方法中的用途。
[0006] 马西替坦（化学名称：N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧 基]-4-嘧啶基]-N' -丙基磺酰二胺或N-[5-(4-溴苯基）-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基）氧 基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N'-丙基硫二酰胺）为一种由美国食品及药物管理局（USFood andDrugAdministration)及欧洲委员会批准用于治疗肺动脉高血压的内皮素受体诘抗 剂。可如以下反应图A1所示概括W0 02/053557所述的其两种潜在的制备途径（称为"可 行方法A"及"可行方法B"）的最后一步。
[0007]
L0008」 仕反吆图A1甲，G1代衣反吆丨生戏.，及1尤无艿氣原f。
[0009]而且，在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012)，55, 7849-7861 中已经叙述根据TO 02/053557的"可行方法B"的马西替坦的制备。因此：
[0010] ?将KOtBu添加至乙二醇含于二甲氧基乙烷的溶液中及向其中添加G1为C1的式 1-1的化合物（参见以上反应图A1);在100°C加热70h及涉及到萃取及通过柱状层析法纯 化的处理之后，获得86%产率的式1-3的化合物；及
[0011] ?将式1-3的化合物添加至NaH含于THF的悬浮液中，搅拌混合物及利用DMF稀 释，然后添加5-溴-2-氯嘧啶；在60°C加热及涉及到萃取及结晶步骤的处理之后，获得 88%产率的马西替坦。
[0012] 作为替代Bolli等人所述的方法的第一步，G1为C1的式1-1的化合物可与过量的 乙二醇（约30-50当量）混合，可添加过量的tBuOK(3-4当量）及可将所得混合物加热至 100°C。在添加水及MeOH及利用HC1调节pH之后，接着过滤式1-3的化合物及真空干燥之 后以约85 %产率获得。
[0013] 然而，除非在进行对应于W0 02/053557的"可行方法B"的步骤之前进行大量的纯 化步骤以从式1-3的化合物除去杂质，上述制造马西替坦的方法不适合以足够的纯度制造 马西替坦。就此而言，应提及乙二醇实际上有毒及由于高熔点而很通过蒸馏除去。
[0014] 值得注意地，2-(第三丁氧基）乙醇已经用于US6136971中及Harrington等人于 Org.ProcessRes.Dev. (2002) ,6,120-124中所揭示的用于获得波生坦（bosentan)的制造 方法中。可如以下反应图A2所示概括该制造方法的最后步骤。
[0015]
[0016] 根据US6136971及Harrington等人的方法，甲酸用于在最后步骤中除去第三丁 基，导致波生坦与另外的中间物（即，0-甲酰化中间物）的分离。
[0017] 然而，由于替代波生坦的前驱物中的磺酰胺基团的更脆弱的磺酰二胺基团的存 在，Harrington等人的Org.ProcessRes.Dev. (2002)，6, 120-124 的方法不适合式 1_2 的化 合物。实际上，发生不想要的副反应，其中该磺酰二胺基团断裂，在嘧啶核上留下胺基（参 见以下反应图1)。
[0018]
[0019] 利用含水矿物酸（诸如HC1或H2S04)或路易斯酸（诸如A1C13、BF3. 0Et2、FeCl3、 BC13、Et2AlCl、EtAlCl2、TMSI、TMSC1、Tf20或TBSOTf)进一步作 了许多选择性地除去第三丁 基的尝试；然而，其均提供无反应（具有某种程度的降解）或低至适中的转换。然而，出人意 料地发现，亦可用于断裂第三丁基醚基团的路易斯酸的TiCl4(Schlessinger及Nugent, J. Am. Chem. Soc. (1982)，104, 1116-1118)可从式1-2的化合物完全除去第三丁基而不损害磺 酰二胺基团。
[0020] 因此，现已经发现一种新颖的制造途径为可行的，其中该G1为C1的式1-1的化合 物与2-(第三丁氧基）乙醇反应产生一种新颖的合成中间物（即式1-2的化合物），及该式 1-2的化合物选择性地去保护以产生式1-3的化合物。该新颖的制造途径以高纯度提供式 1-3的化合物而无需大量的纯化步骤（简单的过滤即足够）。因此，该新颖的制造途径也容 许以高纯度由式1-3的化合物获得马西替坦而无需大量的纯化步骤。
[0021] 以下提供本发明的各种实施例：
[0022] 1)本发明首先关于一种式1-2的化合物
[0023]
[0024] 或其盐。
[0025] 2)本发明还关于一种制备根据实施例1)中所定义的式1-2的化合物的方法，该方 法包括式1-1的化合物
[0026]
[0027](其中G1代表卤素），或该化合物的盐与2_(第三丁氧基）乙醇在碱存在下在25 至140 °C的温度下反应。
[0028] 3)较佳而言，在根据实施例2)的方法中所用的式1-1的化合物为G1代表氯者。
[0029] 4)亦较佳而言，在根据实施例2)或3)的方法中所用的碱选自由NaOH、K0H及第 三丁酸钾组成的群。
[0030] 5)亦较佳而言，在根据实施例2)至4)中任一项的方法中，在40至140°C的温度 下及特定而言在50至95°C的温度下进行式1-1的化合物与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0031] 6)更佳而言，在根据实施例2)至4)中任一项的方法中，在70至95°C的温度下及 特定而言在约85°C的温度下进行式1-1的化合物与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0032] 7)具体而言，根据实施例2)的方法包括在选自由NaOH及第三丁酸钾组成的群的 碱存在下在70至95°C的温度下（及特定而言在约85°C的温度下），G1代表氯的式1-1的 化合物或其盐与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0033] 8)较佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或溶剂的 混合物中进行式1-1的化合物与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0034] 9)更佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或包括二 氯甲烷、甲苯的溶剂的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中进行式1-1的化合物与2_(第 三丁氧基）乙醇的反应（及尤其在二氯甲烷、甲苯或二氯甲烷及甲苯的混合物中进行）。
[0035] 10)甚至更佳而言，在根据实施例2)至7)中任一项的方法中，在非质子性溶剂或 包括甲苯的溶剂的混合物中进行式1-1的化合物与2_(第三丁氧基）乙醇的反应（及尤其 在甲苯中进行）。
[0036] 11)具体而言，根据实施例2)的方法包括在甲苯中在选自由NaOH及第三丁酸钾组 成的群的碱存在下在70至95°C的温度下（及特定而言在约85°C的温度下），G1代表氯的 式1-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0037] 12)本发明还关于一种制备式1-3的化合物
[0038]
[0039] 或其盐的方法，该方法包括在非质子性溶剂或非质子性溶剂的混合物中，如实施 例1)中所定义的式1-2的化合物或该化合物的盐与TiCl4反应。
[0040] 13)较佳而言，在根据实施例12)的方法中所用的非质子性溶剂或非质子性溶剂 的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物。
[0041] 14)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例 12)的方法中的式1-2的化合物与11(：1 4的反应。
[0042] 15)根据实施例14)的一个变式，在甲苯中进行根据实施例12)的方法中的式1-2 的化合物与11(：1 4的反应。
[0043] 16)根据实施例14)的另一变式，在二氯甲烷中进行根据实施例12)的方法中的式 1-2的化合物与11(：1 4的反应。
[0044] 17)根据实施例14)的另一变式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例 12)的方法中的式1-2的化合物与11(：1 4的反应。
[0045] 18)较佳而言，在0至140°C的温度下进行根据实施例12)至17)中任一项的方法 中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0046] 19)更佳而言，在10至100°C的温度下进行根据实施例12)至17)中任一项的方 法中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0047] 20)以尤其较佳的方式，在20至70°C的温度下进行根据实施例12)至17)中任一 项的方法中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0048] 21)本发明另外关于一种制备式1-3的化合物
[0049]
[0050] 或其盐的方fe，该力汰迅十古：
[0051] a)式1-1的化合物
[0052]
[0053](其中G1代表卤素），或该化合物的盐与2_(第三丁氧基）乙醇在碱存在下在25 至140°C的温度下反应以获得式1-2的化合物
[0054]
[0055]及
[0056] b)在非质子性溶剂或溶剂的混合物中，步骤a)中获得的化合物或盐与11(：14反 应。
[0057] 22)较佳而言，在根据实施例21)的方法的步骤a)中所用的式1-1的化合物为G1 代表氯。
[0058] 23)亦较佳而言，在根据实施例21)或22)的方法的步骤a)中所用的碱选自由 NaOH、K0H及第三丁酸钾组成的群。
[0059] 24)亦较佳而言，在根据实施例21)至23)中任一项的方法的步骤a)中，在40至 l〇〇°C的温度下及特定而言在50至95°C的温度下进行式1-1的化合物与2-(第三丁氧基） 乙醇的反应。
[0060] 25)更佳而言，在根据实施例21)至23)中任一项的方法的步骤a)中，在70至 95°C的温度下及特定而言在约85°C的温度下进行式1-1的化合物与2-(第三丁氧基）乙醇 的反应。
[0061] 26)特定而言，根据实施例21)的方法的步骤a)中包括在选自由NaOH及第三丁酸 钾组成的群的碱存在下在70至95°C的温度下（及特定而言在约85°C的温度下），G1代表 氯的式1-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0062] 27)较佳而言，在根据实施例21)至26)中任一项的方法的步骤a)中，在非质子性 溶剂或溶剂的混合物中进行式1-1的化合物与2_(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0063] 28)更佳而言，在根据实施例21)至26)中任一项的方法的步骤a)中，在非质子 性溶剂或包括甲苯的溶剂的混合物中进行式1-1的化合物与2_(第三丁氧基）乙醇的反应 (及尤其在甲苯中进行）。
[0064] 29)特定而言，根据实施例21)的方法的步骤a)包括在甲苯中在选自由NaOH及第 三丁酸钾组成的群的碱存在下在70至95°C的温度下（及特定而言在约85°C的温度下），G1 代表氯的式1-1的化合物或其盐与2-(第三丁氧基）乙醇的反应。
[0065] 30)较佳而言，根据实施例21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中所用的非质 子性溶剂或非质子性溶剂的混合物包括甲苯或二氯甲烷。
[0066] 31)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或其混合物中进行根据实施例21)至29)中任一 项的方法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0067] 32)根据实施例31)的一个变式，在甲苯中进行根据实施例21)至29)中任一项的 方法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0068] 33)根据实施例31)的另一变式，在二氯甲烷中进行根据实施例21)至29)中任一 项的方法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0069] 34)根据实施例31)的另一变式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中进行根据实施例 21)至29)中任一项的方法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0070] 35)较佳而言，在0至140°C的温度下进行根据实施例21)至34)中任一项的方法 中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0071] 36)更佳而言，在10至100°C的温度下进行根据实施例21)至34)中任一项的方 法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0072] 37)以尤其较佳的方式，在20至70°C的温度下进行根据实施例21)至34)中任一 项的方法中的步骤b)中的式1-2的化合物与11(：14的反应。
[0073] 38)较佳而言，在甲苯中进行根据实施例21)的方法中的步骤a)及b)的反应。
[0074] 39)特定而言，根据实施例21)的方法包括以下步骤：
[0075] a)式1-1的化合物
[0076]
[0077](其中G1代表卤素），或该化合物的盐与2-(第三丁氧基）乙醇在碱存在下在非 质子性溶剂或包括二氯甲烷、甲苯的溶剂的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中在25至 l〇〇°C的温度下反应以获得式1-2的化合物
[0078]
[0079]及
[0080] b)在非质子性溶剂或包括二氯甲烷、