一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] -种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物，即11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌 嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓，其药学上可接受的盐为11-[4-[2-(2_羟基乙氧基） 乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓半富马酸盐，其结构如下（iV)所示
[0003]
[0004] 半富马酸喹硫平，化学名为11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯 并[b，f][l，4]硫氮杂卓半富马酸盐，可阻断脑内多巴胺（DA)及5-羟色胺（5-HT)等多重 神经递质受体，是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后第四种非典型抗精神病药物，对精神分裂 症、心境障碍和老年期精神障碍都有很好的疗效，且副反应小，耐受性好，临床上作为治疗 精神分裂症的一线药物使用。由英国捷利康（Zeneca)公司于1997年11月首次在英国上 市，1998年获得美国FDA批准，商品名为"思瑞康"，对治疗急性精神分裂症效果非常好，而 且对精神分裂症的维持治疗也有较好的效果。同时，临床证据也充分证明其具有抗焦虑和 抗抑郁症的作用。
[0005] 已授权的欧洲专利EP240228最早公开了 11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌 嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓，该专利描述了 11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙 基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓的特征和其从二苯并[b，f][l，4]硫氮杂 卓-11-[10H]酮的合成。在合成路线中，需要制备和纯化纯度较高的2-羟乙氧基乙基哌嗪， 11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓的纯化采用 硅胶柱层析纯化，不利于工业化生产。
[0006] 针对欧洲专利EP240228工艺路线中的缺点，许多基于此的后续专利从反应条件 方面做了改进，比如，CN102432562B、CN100569761C、CN10891707B 等。
[0007] 已授权的中国专利CN102432562B公开了用大孔吸附树脂柱对11- [4- [2- (2-羟基 乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓半富马酸盐进行分离纯化的方法， 采用含不同浓度梯度的乙醇进行洗脱，操作步骤繁琐，生产周期长，同时对大孔吸附树脂柱 有严格的要求，这些问题的存在一定程度上限制了工业化生产。
[0008] 已授权的中国专利CN100569761C公开了 11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌 嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓的生产方法，该专利描述了以二苯并[b，f] [1，4]硫氮 杂卓-11-[10H]酮为起始原料，在合成路线中，需要制备和纯化11-氯-二苯并[b，f][l， 4]硫氮杂卓，在制备过程中使用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺参与氯化反应，使用过量的三 氯氧磷导致产生大量含磷废水，给清洁生产造成极大的压力，同时N，N-二甲基苯胺毒性为 高毒。吸入其蒸气或经皮肤吸收引起中毒。其毒性和苯胺大致相同。具有血液毒、神经毒 和致癌性。这些问题的存在为安全生产和清洁生产带来了一定难度。
[0009] 已授权中国专利CN10891707B公开了以金属钛的烷氧基化合物Ti (OR)4为缩合 剂，通过分子内的缩合反应制备11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b， f] [1，4]硫氮杂卓的方法，该专利描述了分子内缩合反应的优选温度为150°C~180°C，以 及存在钯炭催化加氢反应，工业化需要加氢高压反应釜，生产条件比较苛刻；同时金属钛的 烷氧基化合物和钯炭相对价格昂贵，生产成本偏高。
【发明内容】
[0010] 为了克服以上不足，本发明提供一种11-[4-[2-(2-羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪 基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓半富马酸盐的制备方法，该方法能实现工业上大批量生 产，并且能降低成本，不给环境造成污染。
[0011] 本发明采用的技术方案可分为四步：
[0012] 第一步，将二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11_[10H]酮⑴、缚酸剂和草酰氯在催 化剂存在条件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馈，蒸出未参与反应的过量的 草酰氯，然后降温至〇°c，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层 用无水硫酸镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓（ii)的甲 苯溶液。
[0013]所述的二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮⑴、缚酸剂、草酰氯和催化剂 的摩尔比为I : (I. 0~2. 0) : (I. 0~2. 0) : (0? 05~5. 0);所述的缚酸剂为三乙胺、 三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基环己胺或N，N-二乙基环己胺；所述 的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述的反应温度为100~110°C，反 应时间为2~6小时。
[0014] 第二步，在所得11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓（ii)的甲苯溶液中，搅 拌下加入碳酸钾、季铵盐相转移催化剂和活化催化剂，活化〇. 5~I. 0小时，加入2-羟 乙氧基乙基哌嗪，保温反应，反应毕后反应液中加纯化水洗涤，洗涤至水相呈中性，得 11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓（iii)的甲 苯溶液。
[0015] 所述的11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓（ii)、碳酸钾、季铵盐相转移催化剂、 活化催化剂和2-羟乙氧基乙基哌嗪的摩尔比为I : (1~3) : (0.05~0.20) : (0.05~ 0. 20) : (I. 0~2. 0);所述的反应温度为90~lilt：，反应时间为2~10小时。
[0016]所述的季铵盐催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四丁 基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵等。所述的活化催化剂为碘化钠、碘化钾等。
[0017] 第二步，在所得11_[4-[2-(2 -羟基乙氧基）乙基]脈嚷基]_苯并[b，f][l， 4]硫氮杂卓（iii)的甲苯溶液中加稀酸至水层为酸性，pH范围为1~5,萃取分层，然后水 层加入乙酸乙酯并用碱调至碱性，pH范围为8~12,萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸 镁干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b， f][l，4]硫氮杂卓（iii)的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小 时，滴加逼晶溶剂，当体系出现浑浊现象即停止滴加逼晶溶剂，继续维持室温搅拌2小时析 出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0°C，并维持0°C低温养晶5~12小时。过滤，50°C 真空干燥得结晶性11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫 氣杂卓，为白色结晶。
[0018] 所述的稀酸为稀盐酸、稀氢溴酸、稀氢碘酸、稀硫酸、稀磷酸或稀硝酸；所述的碱为 氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、无水碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。所述逼晶溶剂和乙 酸乙酯的体积比为2 : 1，所述逼晶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、乙醚、 甲基叔丁基醚等。
[0019] 第四步，在所得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l， 4]硫氮杂卓结晶中加入无水乙醇升温至60~78°C溶解，加入富马酸，保温回流2小时，有 固体析出，继续加无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤， 经粗滤精滤滤除活性炭，收集滤液升温至60°C搅拌1小时，冷却降温至25°C，以析出晶体， 再将混合物冷却至(TC，维持(TC静置养晶4小时，过滤收集固体，将所得固体在50°C下真空 干燥8~10小时，即得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l， 4]硫氮杂卓半富马酸盐（iv)。
[0020] 所述的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮 杂卓（iii)与富马酸的摩尔比为1 : (〇? 5~1);所述的反应温度为50°C~80°C，反应时 间为1~4小时。
[0021] 本发明的合成路线为：
[0022]
[0023] 由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
[0024] -是在第一步中，采用低毒低污染的草酰氯替代了高毒高污染的三氯氧磷，避免 使用难以回收处理的N，N-二甲基苯胺，从而大大减少了对环境的污染，并有效降低了成 本；二是在第二步中，采用先对11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓进行活化的方法，明显 提高了反应速率，降低了副产物的生成；三是在第四步中，采用结晶性11-[4-[2-(2_羟基 乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓游离碱成盐，该过程可使喹硫平 的纯度高达99. 0%以上，最大单杂控制在0. 1 %以下，确保了高质量富马酸盐的获得。
【具体实施方式】
[0025] 参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局 限于下述实施例。
[0026] 实施例1 :
[0027] 向500ml反应瓶中加入甲苯200g，搅拌下加入二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂 卓-11-[10扣酮（50.(^，0.2211101)、三乙胺（33.48,0.3311101)、11二甲基甲酰胺12 8和草 酰氯（41. 9g，0. 33mol)，升温至100-105°C，保温反应6小时至反应完全。反应毕，降温至 60°C，保温60-65°C减压蒸馏1小时，然后冷冻盐水降温至0°C，将冷却的反应液加入330g 冰水中，分层，收集有机层无水硫酸镁干燥，得11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓甲苯溶 液 250g。
[0028] 将所得的11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓甲苯溶液250g加入500ml反应 瓶中，搅拌下加入碳酸钾（60.(^，0.40111〇1)，苄基三乙基氯化铵（2.38,0.011]1〇1)，升温至 l〇〇°C，保温反应0. 5小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪（46. 0g，0. 26mol)。继续回流保温2小 时至反应完全。反应体系降温至30°C，用3X100ml纯化水洗涤，分层即得11-[4-[2-(2_羟 基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓甲苯溶液。
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