9] 将上步所得11_[4-[2-(2 -羟基乙氧基）乙基]脈嚷基]_苯并[b，f][l，4] 硫氮杂卓甲苯溶液中加入150ml2mol/L硫酸调pH至1，萃取分层，然后水层加入120ml乙 酸乙酯并用碱调pH至12,萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁20g干燥脱水，滤除无水 硫酸镁得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓的 乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，缓慢滴加甲基叔丁基醚 130ml，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0°C，并维持0°C 低温养晶10小时。过滤，用冷的50ml甲基叔丁基醚淋洗滤饼，50°C真空干燥过夜得结晶性 11-[4-[2- (2-羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓游离碱68. 5g， 为白色结晶。
[0030] 将所得结晶性游离碱65g(0. 169mol)和无水乙醇650ml加入1000 ml反应瓶中， 搅拌升温至60°C溶解，加入富马酸11. 8g(0.1 Omol)，保温回流2小时，有固体析出，继续加 500ml无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭2g，回流搅拌30分钟，趁热过滤，完全滤除 活性炭，收集滤液升温至60°C搅拌1小时，冷却降温至25°C，有大量晶体析出，再将混合物 冷却至0°C，维持0°C静置养晶4小时，过滤收集固体，用冷的无水乙醇20ml洗涤滤饼，将所 得固体在50°C下真空干燥8小时，即得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二 苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓半富马酸盐75. 0g，收率95. 4%，HPLC含量为99. 7%，有关物质 最大单杂=0.06%，总杂=0? 17%。
[0031] 实施例2:
[0032] 向500ml反应瓶中加入甲苯300g，搅拌下加入二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂 卓-11-[10H]酮（50.0g，0.22mol)、N，N-二异丙基乙胺（28.4g，0.22mol)、N，N-二甲基甲 酰胺8g和草酰氯（55. 8g，0. 44mol)，升温至100- 105°C，保温反应4小时至反应完全。反 应毕，降温至60°C，保温60-65°C减压蒸馏1小时，然后冷冻盐水降温至0°C，将冷却的反应 液加入400g冰水中，分层，收集有机层无水硫酸镁干燥，得11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫 氮杂卓甲苯溶液350g。
[0033] 将所得的11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓甲苯溶液350g加入100mL反应 瓶中，搅拌下加入无水碳酸钠（42. 4g，0. 40mol),四丁基溴化铵（6. 4g，0. 02mol)，升温至 l〇〇°C，保温反应0. 5小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪（55. 2g，0. 31mol)。继续回流保温4小 时至反应完全。反应体系降温至30°C，用3X100ml纯化水洗涤，分层即得11-[4-[2-(2_羟 基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓甲苯溶液。
[0034] 将上步所得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4] 硫氮杂卓甲苯溶液中加入130ml2mol/L稀盐酸调pH至3,萃取分层，然后水层加入100mL乙 酸乙酯并用碱调pH至8,萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁20g干燥脱水，滤除无水 硫酸镁得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓的 乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，缓慢滴加石油醚100ml， 继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，继续补加100mL石油醚，然后将混合液缓慢冷却至 (TC，并维持(TC低温养晶过夜。过滤，用冷的50ml石油醚淋洗滤饼，50°C真空干燥过夜得结 晶性11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓游离碱 65g，为白色结晶。
[0035] 将所得结晶性游离碱60g(0. 156mol)和无水乙醇720ml加入1000 ml反应瓶中， 搅拌升温至60°C溶解，加入富马酸13. 9g(0. 12mol)，保温回流2小时，有固体析出，继续加 300ml无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭2g，回流搅拌30分钟，趁热过滤，完全滤除 活性炭，收集滤液升温至60°C搅拌1小时，冷却降温至25°C，有大量晶体析出，再将混合物 冷却至(TC，维持(TC静置养晶过夜，过滤收集固体，用冷的无水乙醇20ml洗涤滤饼，将所得 固体在50°C下真空干燥8小时，即得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯 并[b，f] [1，4]硫氮杂卓半富马酸盐65. 0g，收率94. 7%，HPLC含量为99. 5%，有关物质最 大单杂=〇? 07%，总杂=0? 3%。
【主权项】
1. 一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A、 将二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮（i)、缚酸剂和草酰氯在催化剂存在条 件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馈，蒸出未参与反应的过量的草酰氯，然 后降温至〇°C，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层用无水硫酸 镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓（ii)的甲苯溶液。 B、 在所得11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓（ii)的甲苯溶液中，搅拌下加入碳酸 钾、季铵盐相转移催化剂和活化催化剂，活化〇. 5~1.0 小时，加入2-羟乙氧基乙基哌嗪， 保温反应，反应毕后反应液中加纯化水洗涤，洗涤至水相呈中性，得11-[4-[2-(2_羟基乙 氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓（iii)的甲苯溶液。 C、 在所得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂 卓（iii)的甲苯溶液中加稀酸至水层为酸性，pH范围为1~5,萃取分层，然后水层加入乙 酸乙酯并用碱调至碱性，pH范围为8~12,萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁干燥脱 水，滤除无水硫酸镁得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4] 硫氮杂卓（iii)的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，滴加逼 晶溶剂，当体系出现浑浊现象即停止滴加逼晶溶剂，继续维持室温搅拌2小时析出较多固 体，然后将混合液缓慢冷却至〇°C，并维持0°C低温养晶5~12小时。过滤，50°C真空干燥 得结晶性11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓，为 白色结晶。 D、 在所得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂 卓结晶中加入无水乙醇升温至60~78°C溶解，加入富马酸，保温回流2小时，有固体析出， 继续加无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，经粗滤精滤 滤除活性炭，收集滤液升温至60°C搅拌1小时，冷却降温至25°C，以析出晶体，再将混合物 冷却至0°C，维持0°C静置养晶4小时，过滤收集固体，将所得固体在50°C下真空干燥8~ 10小时，即得11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂 卓半富马酸盐（iv)。2. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤A，其 特征在于所述的二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮（i)、缚酸剂、草酰氯和催化剂 的摩尔比为1 : (1.0~2.0) : (1.0~2.0) : (0.05~5.0);所述的反应温度为100~ IKTC，反应时间为2~6小时。3. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤A，其 特征在于所述的缚酸剂为三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基环 己胺或N，N-二乙基环己胺；所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。4. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤B，其 特征在于所述的11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓（ii)、碳酸钾、季铵盐相转移催化剂、 活化催化剂和2-羟乙氧基乙基哌嗪的摩尔比为I : (1~3) : (0.05~0.20) : (0.05~ 0. 20) : (I. 0~2. 0);所述的反应温度为90~lilt：，反应时间为2~10小时。5. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤B， 其特征在于所述的季铵盐催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四 丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵等。所述的活化催化剂为碘化钠、碘化钾等。6. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤C，其 特征在于所述的稀酸为稀盐酸、稀氢溴酸、稀氢碘酸、稀硫酸、稀磷酸或稀硝酸；所述的碱为 氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、无水碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。7. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤C，其 特征在于所述逼晶溶剂和乙酸乙酯的体积比为2 : 1，所述逼晶溶剂为石油醚、正己烷、环 己烷、正庚烷、正辛烷、乙醚、甲基叔丁基醚等。8. 根据权利要求1中所述的一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法步骤D，其 特征在于所述的11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮 杂卓（iii)与富马酸的摩尔比为1 : (0.5~1);所述的反应温度为50°C~80°C，反应时 间为1~4小时。
【专利摘要】本发明公开了一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，它是以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为起始原料，经过氯化反应、缩合反应及成盐反应合成二苯并硫氮杂卓衍生物。本发明中11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的制备采用低毒低污染的草酰氯替代了高毒高污染的三氯氧磷；避免使用高污染的N，N-二甲基苯胺，从而大大减少了对环境的污染；采用结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱成盐，确保了高质量富马酸盐的获得，有效降低了生产成本，更有利于批量生产。
【IPC分类】C07C51/41, C07D281/16, C07C57/15
【公开号】CN105085435
【申请号】CN201410188002
【发明人】蚩晓娜, 谷志勇, 吕亚军, 郭培, 杨豪杰, 徐安娜
【申请人】许昌恒生制药有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月7日