杰纳斯激酶抑制剂的合成和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一类杰纳斯激酶抑制剂，及药学上可接受的盐，其 水合物。本发明还涉及送些化合物的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及一类杂环化合物，它们是杰纳斯激酶（W下也称之为JAK)的抑制剂， 本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、 I型糖尿病和并发症，癌症、哮喘、特发性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、 局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制剂的适应征的治疗。
[0003] 本发明也涉及在哺乳动物、尤其是人的上述适应征治疗中使用该化合物的方法， 基可用于该方法的药物组合物。
[0004] 杰纳斯激酶（JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子-依赖性调 节中起作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员；JAKU也称为Janus激酶-1)、 JAK2 (也称为Janus激酶-2)、JAK3 (也称为Janus激酶，白细胞JAKL;kJAK和Janus激 酶-3)和TYK2 (也称为蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa且包含 7个保守的JAK同源性（JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构，而另一个为假性激 酶（pseudokinase)结构域，其有效的发挥调节功能和/或作为STATs的停泊位点起作用。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及下式化合物
[0006]
[0007] 或其药学上可W接受的盐，其中
[000引 R1可选自氨、因代、似-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基（C6-C10) 芳基、（C6-C10)芳基、（巧-C9)杂芳基和氯基；
[0009] R2 可选自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基；
[0010] Υ是碳、氮或者氧。
[0011] 本发明也涉及式I化合物的药学上可W接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱 化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的郝些，也就是含有药学上 可W接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氨漠酸盐、氨贿酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氨盐、磯酸 盐、酸式磯酸盐、己酸盐、乳酸盐、巧樣酸盐、酸式巧樣酸盐、就是酸盐、酒石酸氨盐、玻巧酸 盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲礙酸盐、己礙酸盐、苯礙酸盐、 对甲苯礙酸盐和扑酸盐（即1，Γ-亚甲基双（2-居基-3-蔡甲酸盐））。
[0012] 本发明化合物包括式I化合物的所有旋转异构体W及scelemic混合物。
[0013] 优选的式I化合物包括其中R1是氨、因代、（C2-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)焼 基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基、（C6-C10)芳基、（C5-C9)杂芳基和氯基；
[0014]R2 可选自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基；
[0015]Υ是碳、氮或者氧；
[0016] 具体优选的式I化合物包括如下：
[0017] 2-(3-(3-(7护化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1护化哇巧，4-6]化巧-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[001引 2-(3-(5-甲基-3-(7Η-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-1Η-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0019]2-(3-巧-氣- 3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0020] 2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0021] 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0022] 2-(3-(3-(7护化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1护化哇[4,3-6]化嗦-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0023] 2-(3-(5-甲基-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0024] 2-(3-(5-氣-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[00巧]2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0026] 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-lH-化哇[4,3-b]化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；
[0027] 本发明也涉及药物组合物，用于（a)治疗或预防选自下组的疾病或症状；器官移 植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、I型糖尿病和并发症，癌症、哮喘、特发 性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、白血 病和其他自体免疫疾病，或化）抑制包括人在内的哺乳动物的杰纳斯激酶（JAK)，该组合化 合物包含对送类疾病或症状有效量的式I化合物或其药学上可W接受的盐和药学上可W 接受的载体。
[002引本发明也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的杰纳斯激酶（JAK)的方法，包括 将有效量的式I化合物或其药学上可W接受的盐对所述哺乳动物给药。
[0029] 本发明也涉及用于包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状 的方法；器官移植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、I型糖尿病和并发症， 癌症、哮喘、特发性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、局限性回肠炎、阿尔 茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式I化合物 或其药学上可W接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给 药。
[0030] 发明的详细说明
[0031] 下列反应方案阐述本发明化合物的制备方法。除非另有指定，反应方案和随后讨 论中的R1、R2和Y是如上所定义的。
[0032]方案1
[0033]
[0034] 在方案1的反应步骤1中，式II的3-漠-化哇并杂环化合物转换成Η苯甲基保 护的式III化合物，方法是在一种碱的存在下，如Η己胺，化巧，Ν，Ν-二甲基-4-氨基化巧， 氨化钢或碳酸钟，
[0035] 在一种极性非质子性溶剂中，例如二氯甲焼，二甲基甲醜胺或者四氨巧喃，用Η苯 基氯甲焼处理II。将反应混合物在约0C至约100C之间的温度、优选5(TCW下揽拌约1小 时至14小时、优选2小时。
[0036] 在方案1的反应步骤2中，式III的3-漠化哇并杂环化合物转化成对应的式IV 的3-测酸醋化哇并杂环化合物，方法是使III与联测频哪醇醋或者频哪醇测焼偶联。方法 是在一种铅催化剂存在下，如Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有机铅试剂加上适当的麟配体， 如醋酸铅加Η环己基麟或Η叔了基麟，在一种碱的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸钟、醋酸钢 或无机碱，如氨氧化钟、氨氧化钢或碳酸钟，在一种极性非质子性溶剂中、例如二氧六环、二 甲基甲醜胺，
[0037] 甲苯或者四氨巧喃，在约25°C至约100C之间的温度、优选10(TCW下进行。经典 的反应时间是约1小时到约24小时之间，优选约16小时。
[0038] 在方案1的反应步骤3中，式IV化合物转化成相对应的式VI化合物，方法是使化 合物IV与化合物V在有机金属铅存在下进行偶联反应。方法是在一种铅催化剂存在下，女口 Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有机铅试剂加上适当的麟配体，如醋酸铅加Η环己基麟或Η 叔了基麟，在一种碱的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸钟、醋酸钢或无机碱，如氨氧化钟、氨 氧化钢或碳酸钟，在一种极性非质子性溶剂中、例如二氧六环、二甲基甲醜胺，甲苯或者四 氨巧喃，在约25°C至约10(TC之间的温度、优选10(TCW下进行。经典的反应时间是约1小 时到约24小时之间，优选约16小时。
[0039] 在方案1的反应步骤4中，将式VI化合物脱保护基即可得到对应的式VII化合 物，方法是在非质子性溶剂中，例如二氯甲焼、氯仿、甲苯或二甲基甲醜胺，用一种强酸处理 化合物VI，例如盐酸、硫酸或者Η氣己酸。反应在室温下进行约1小时至约14小时、优选 14小时。
[0040] 在方案1的反应步骤5中，将式νΠ化合物与式VIII化合物偶联得到对应的式IX 化合物，方法是在一种极性非质子性溶剂中，例如二氯甲焼、氯仿或者甲苯，用一种酸催化 反应，例如Η氣己酸、对甲苯礙酸、苯礙酸、盐酸和硫酸。反应在约25°C至约70C之间的温 度、优选3(TCW下进行。经典的反应时间是1小时到24小时，优选14小时。
[0041]在方案1的反应步骤5中，将式IX化合物脱保护基即可得到对应的式I化合物， 方法是在非质子性溶剂中，例如二氯甲焼、氯仿、甲苯、四氨巧喃或者二甲基甲醜胺，用一种 酸处理化合物IX，例如盐酸、Η氣己酸、对甲苯礙酸、苯礙酸、四了基氣化倭。反应在约or 至约5(TC之间的温度、优选25°CW下进行。经典的反应时间是1小时到24小时，优选14 小时。性质上是碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管送 样的盐对动物给药来说必须是药学上可W接受的，不过，最初从反应混合物中分离到本发 明化合物的药学上不可接受的盐，最后将后者通过碱性试剂的处理简单的转化为游离碱化 合物，随后将后者游离碱转化为药学上可W接受的酸加成盐，送在实践中也通常是可取的。 本发明的碱化合物的酸加成盐是易于制备的，方法是将该碱化合物用基本上等量的选定的 无机或有机酸在一种水性溶剂介质或一种适合的有机溶剂中处理，例如甲醇或己醇。小必 的蒸发溶剂后，易于得到所需的固体盐。所需的盐酸也可W从游离碱在一种有机溶剂中的 溶液中沉淀出来，方法是向该溶液中加入一种适当的无机或者有机酸。
[0042]下列实施例传输本发明化合物的制备方法，但是不限于送些细节。烙点是未经矫 正。NMR数据W每百万的份数（δ)报道，并参照来自样本溶剂（除非另有指定，均为気代氯 仿）的気锁信号。商品试剂使用时无需进一步纯化。
[0043]实施例 1 ;2-(3-(3-(7Η-化咯[2,3-d]嚼巧-4-基）-1Η-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊
[0044]
[004引步骤l;3-漠-化哇并巧，4-b]化巧αg，化合物II)，H苯基氯甲焼（2.8g)和H己 胺（1. 〇2g)的二氯甲焼溶液巧ο血）在室温下揽拌2小时。反应液用水巧ο血）萃取两次。有 机相经无水硫酸钢干燥后浓缩至干。粗品经硅胶柱分离（洗脱剂：己酸己醋/石油離；1/9) 得到化合物111(1.44邑，65%)。电醒尺(3001化，〔0(：13)5 8.30-8.26(111，1巧，7.91-7.88(111， 1Η)，7. 34-7. 18 (m，15Η)，7. 10-7. 04 (m，1Η)。
[0046]
[0047]步骤 2;化合物I