后冻 干得到多西他赛胶束冻干粉，载药量1%。
[0089] 实施例8
[0090]lOmg卡己他赛和由实施例3制得的6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸封 端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交醋嵌段聚合物90mg于45°C下溶解于5mL乙醇，旋转蒸发去除 乙醇后加入超纯水溶解药膜，所得溶液经过0. 22um滤膜过滤后加入lOmg薦糖后冻干 得到多西他赛胶束冻干粉，载药量10%。 阳0川 实施例9
[00巧lOmg紫杉醇和由实施例4制得的6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸封端 的甲氧基聚乙二醇-聚丙交醋嵌段聚合物50mg于45°C下溶解于5mL乙醇，旋转蒸发去除乙 醇后加入5血超纯水溶解药膜，所得溶液经过0. 22um滤膜过滤后加入lOOmg葡萄糖后冻干 得到多西他赛胶束冻干粉，载药量16. 7%。 阳09引实施例10
[0094] 分别制备mPEGww-PLAis。。/多西他赛胶束溶液和6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基 氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交醋嵌段聚合物/多西他赛胶束溶液（药物浓度 为2mg/mL)，分别在两种胶束溶液中加入胎牛血清（FB巧并调节血清浓度至50%，采用动态 光散射测定不同时间胶束的粒径变化；两种多西他赛胶束的初始粒径均在21nm左右，然后 6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交醋嵌段聚合物/ 多西他赛胶束在50%的血液溶液中1化后粒径依然没有明显变化；然而mPEG2we-PLAi3。。/多 西他赛胶束在50%的血清溶液中测得的胶束粒径分布明显变宽，说明胶束发生了聚集。由 此可见，6-巧甲氧幾基氨基-2-节氧幾基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交醋嵌段 聚合物/多西他赛胶束具有很高的稳定性。
[0095] 本发明不局限于上述实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发 明相同或相近似的产品，均不排除在本发明的保护范围之外。
【主权项】
1. 一种两亲性嵌段聚合物，其特征在于，所述两亲性嵌段聚合物包括亲水性链段和疏 水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二 醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基 氨基己酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。2. 根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙 二醇，疏水链为分子量300-5000的聚丙交酯。3. 根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙 二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯。4. 根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，亲水链为分子量为1000-3000的甲氧基聚 乙二醇，疏水链为分子量500-3000的聚丙交酯。5. 根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，亲水链为分子量为1500-3000的甲氧基聚 乙二醇，疏水链为分子量1000-2000的聚丙交酯。6. 根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯 的重量比例是0.5-10 : 1。7. -种含有权利要求1所述聚合物的载药系统，其特征在于，该载药系统包括聚合物 和抗肿瘤药物，该聚合物的载药量为0. 5% -20%。8. 根据权利要求7所述的载药系统，其特征在于，该载药系统还包括药学上可接受的 药学辅料；该载药系统由抗肿瘤药物、聚合物和药学上可接受的药学辅料组成，抗肿瘤药物 与聚合物的重量比为1 : 4-1000,抗肿瘤药物与药学辅料的重量比为1 : 0.5-30。9. 根据权利要求7或8所述的载药系统，其特征在于，所述药物为紫杉醇、多西他赛、卡 巴他赛、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、伊沙匹 隆、氟维司群、硼替佐米、卡非佐米、喜树碱类、姜黄素及其衍生物、青蒿素、蒿甲醚。10. -种权利要求1所述聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙 交酯，辛酸亚锡，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙二醇或甲 氧基聚乙二醇嵌段聚合物； (2) 将含有6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸的基团用无水四氢呋喃溶解后加 入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温后继续反应，过滤除去杂质后蒸 发溶剂至干，得粘稠液体为含有6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸新戊酐； (3) 将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡 咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的含有6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨 基己酸新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二 氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体为6-芴甲氧羰基氨 基-2-苄氧羰基氨基己酸封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物。11. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) l〇g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯 llg，辛酸亚锡5. 5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得白色固体既为 mPEG-PLA嵌段聚合物； (2) 12. 5g6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加入 3-10mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯2-5mL，有沉淀生成。反应物升温后继续反应lh，过滤 除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸新戊 酐； (3)20gmPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶1.Og，将此溶 液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于二氯 甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应lh后升温，继续搅拌反应。反应 物沉淀后过滤得固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二 醇-聚丙交酯嵌段聚合物。12. -种权利要求10所述载药系统的制备方法，其特征在于，所述聚合物与药物溶解 于有机溶剂中，旋转蒸发去除有机溶剂，加入适量超纯水溶解药膜，所得溶液经过滤膜过滤 冻干制得载药系统胶束冻干粉。13. 根据权利要求15所述载药系统的制备方法，其特征在于，所述聚合物与药物溶解 于有机溶剂中，旋转蒸发去除有机溶剂，加入适量超纯水溶解药膜，所得溶液经过滤膜过滤 加入冻干赋形剂制得载药系统胶束冻干粉；所述冻干步骤前有无菌处理步骤。14. 根据权利要求16所述制备方法，其特征在于，所述冻干赋形剂包括乳糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或者明胶的一种或多种组合。15. -种权利要求1所述的两亲性嵌段聚合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。16. -种权利要求10所述载药系统在制备治疗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种两亲性嵌段聚合物及其制备方法以及其在治疗肿瘤疾病方面的应用；所述两亲性嵌段聚合物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链段以6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30∶1；该两亲性嵌段共聚物可以和抗肿瘤药物和药学上可接受的辅料制成载药系统，还提供了该嵌段聚合物在制备治疗肿瘤药物的应用。
【IPC分类】A61P35/00, C08G63/664, A61K47/34, A61K9/19, C08G81/00, C08G63/91
【公开号】CN105367804
【申请号】CN201510690016
【发明人】姚俊华
【申请人】姚俊华
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年10月16日