制备纯化形式的胺化合物的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及制备纯化形式的胺化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 专利文献1公开了由式（1)表示的胺化合物可用作显示抗真菌活性的N-茚满基 甲酰胺化合物的中间体：
[0004] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自独立地表示氢原子或烃基。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献 I :JP-A-07-215921
[0008] 发明概述
[0009] 本发明要解决的问题
[0010] 为了在工业上制备高纯度的N-茚满基甲酰胺化合物，重要的是获得高纯度的由 式（1)表示的胺化合物。然而，尚未知用于制备高纯度的由式（1)表示的胺化合物的方法。 [0011] 解决问题的手段
[0012] 本发明包括以下方面和其实施方案：
[0013] [1] 一种制备纯化的由式（1)表示的胺化合物的方法：
[0015] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自独立地表示氢原子或烃基，
[0016] 所述方法包括：
[0017] 步骤㈧：使粗制的由式⑴表示的胺化合物与卤化氢在水和不溶于水的有机溶 剂的存在下反应；
[0018] 步骤⑶：将其中溶解步骤㈧中制备的由式⑴表示的胺化合物的卤化氢盐的 相与一个或多个其他相分离；
[0019] 步骤（C):将由式⑴表示的胺化合物的卤化氢盐从步骤⑶中获得的其中溶解 由式（1)表示的胺化合物的卤化氢盐的相中沉淀；和
[0020] 步骤（D):分离步骤（C)中沉淀的由式（1)表示的胺化合物的卤化氢盐，并且使所 述盐与碱反应。
[0021] [2]根据第1项所述的制备方法，其中所述卤化氢是氯化氢。
[0022] [3]根据第1或2项所述的制备方法，其中步骤⑶中，其中溶解由式⑴表示的 胺化合物的卤化氢盐的相是有机相。
[0023] [4]根据第3项所述的制备方法，其中水相中卤化物离子的浓度是0. 8mol/L以上。
[0024] [5] -种由式（1)表示的胺化合物的卤化氢盐：
[0026] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自独立地表示氢原子或烃基。
[0027] [6] -种制备由式⑵表示的化合物的方法：
[0029] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自独立地表示氢原子或烃基，
[0030] 所述方法包括：解聚由式（2)表示的化合物制成的低聚物。
[0031] [7]根据第6项所述的制备方法，其中所述反应通过将酸催化剂加入到由式⑵表 示的化合物制成的低聚物中并且在减压下蒸馏出来进行。
[0032] 发明效果
[0033] 通过本发明可以制备高纯度的由式（1)表示的胺化合物。
[0034] 进行本发明的方式
[0035] 将对由式（1)表示的胺化合物（下文称为胺化合物（1))进行描述。
[0036] 烃基的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、壬基、癸基、和3, 7-二甲基辛基；和具有3至20个碳原子的 环烷基，比如环戊基、环己基、降冰片基（norbornyl)。这些基团中，优选的是具有1至6个 碳原子的烷基、和具有3至6个碳原子的环烷基；更优选的是具有1至6个碳原子的烷基， 和环戊基和环己基；甚至更优选的是具有1至4个碳原子的烷基；甚至更优选的是甲基、乙 基和丙基。
[0037] R1优选为氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、或具有3至6个碳原子的环烷基， 更优选为氢原子、或具有1至4个碳原子的烷基，甚至更优选氢原子、或甲基、乙基或丙基， 甚至更优选氢原子。
[0038] R2优选为具有1至6个碳原子的烷基、或具有3至6个碳原子的环烷基，更优选具 有1至4个碳原子的烷基，甚至更优选甲基、乙基或丙基，甚至更优选甲基。
[0039] R3和R4各自独立地优选为具有1至6个碳原子的烷基、或具有3至6个碳原子的 环烷基，更优选具有1至4个碳原子的烷基，甚至更优选甲基、乙基或丙基。R 3和R4甚至更 优选各自是甲基。
[0040] R5, R6和R7各自独立地优选为氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、或具有3至6 个碳原子的环烷基，更优选为氢原子、或具有1至4个碳原子的烷基，甚至更优选地氢原子、 或甲基、乙基或丙基，甚至更优选地氢原子。
[0041] 胺化合物（1)的实例包括4-氨基-1，1，3-三甲基茚满、4-氨基-1，1，3-三乙基茚 满、4-氨基_1，1，3, 7-四甲基茚满、4-氨基_1，1，3, 5, 7-五甲基茚满、4-氨基_1，1，3, 5,6， 7-六甲基茚满、和4-甲基氨基_1，1，3-三甲基茚满。
[0042] 步骤㈧是将粗制的胺化合物⑴与卤化氢在水和不溶于水的有机溶剂的存在下 反应的步骤。
[0043] 胺化合物⑴可以通过如下获得：氢化由式（2)表示的化合物以获得由式⑶表 示的化合物：
[0045] 其中R1，R2, R3, R4, R5, R6和R 7各自表示与上文所述相同的意义；并且
[0046] 将由式（3)表示的化合物与酸反应。其中R1是氢原子的胺化合物（1)可以通过 如下获得：将由式（2)表示的化合物与保护试剂比如乙酸酐反应以获得其中氮原子被保护 基团保护的由式（2)表示的化合物，氢化得到的其中氮原子被保护基团保护的由式（2)表 示的化合物以获得其中氮原子被保护基团保护的由式（3)表示的化合物，和随后使酸与其 中氮原子被保护基团保护的由式（3)表示的化合物反应。所述酸优选为硫酸。硫酸浓度通 常是92至98重量％。从产率的角度，所述浓度优选为92至97重量％。由式（3)表示的 化合物和酸之间的反应在没有溶剂的情况下进行。反应温度通常为20至80°C。反应完成 后，将得到的反应混合物与水混合，并且将得到的混合物用碱中和，用不溶于水的有机溶剂 比如甲苯萃取，以获得含有粗制胺化合物（1)的溶液。所述溶液可以以原样用于本发明。备 选地，在将溶剂从溶液中去除后，得到物可以用于本发明。粗制的胺化合物（1)中的胺化合 物（1)的纯度通常是75至97%。
[0047] 由式（2)表示的化合物可以通过解聚由式（2)表示的化合物制成的低聚物获得。
[0048] 由式⑵表示的化合物制成的低聚物的实例是ANTIGEN FR或ANTIGEN RD (由住 友化学株式会社（Sumitomo Chemical Co.，Ltd.)制造）。
[0049] 所述解聚通过将由式（2)表示的化合物与酸催化剂反应来进行。
[0050] 酸催化剂的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、四氟硼酸、对甲苯磺酸、和对甲苯磺酸水合 物。优选为一水合对甲苯磺酸。
[0051] 对甲苯磺酸化合物的用量通常为0. 1至30重量份，优选0. 1至20重量份，更优选 地1至10重量份/100重量份的由式（2)表示的化合物制成的低聚物。
[0052] 反应温度通常为100至250°C，优选120至230°C，甚至更优选140至200°C。
[0053] 所述反应可以在常压下或在减压下进行。优选反应在减压下进行。当反应在加压 的压力下进行时，压力通常为〇· 1至10kPa，优选0· 3至7kPa，更优选地0· 5至5kPa。
[0054] 所述反应优选在没有溶剂的情况下进行。
[0055] 优选在进行解聚的同时，将得到的由式（2)表示的化合物在减压下从反应体系蒸 馏出。获得的化合物具有相对高的纯度。
[0056] 不溶于水的有机溶剂的实例包括脂肪族烃溶剂比如己烷或庚烷、芳香族烃溶剂比 如甲苯或二甲苯、疏水性酯溶剂比如乙酸乙酯、疏水性醚溶剂比如二乙醚或甲基环戊基醚、 和疏水性酮溶剂比如甲基叔丁基酮。优选为脂肪族烃溶剂和芳香族烃溶剂，并且优选为芳 香族烃溶剂。
[0057] 水和不溶于水的有机溶剂的用量比（以重量计的比例：水/不溶于水的有机溶 剂）通常为1/99至99/1，优选5/95至95/5,更优选地10/90至90/10。
[0058] 卤化氢的实例包括氯化氢、溴化氢和碘化氢。优选的是氯化氢和溴化氢，并且更优 选的是氯化氢。卤化氢可以以其原样使用，或可以以其水溶液形式使用。当使用卤化氢的 水溶液时，水的用量可以通过考虑水溶液中的水量来确定。
[0059] 卤化氢的用量通常是1摩尔以上/摩