一种固体药物制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种固体药物制剂及其制备方法，采用联合载体，该联合载体包含水溶性聚合物和无机多孔物质，所述难溶性药物与水溶性聚合物形成复合物附着在无机多孔物质的表面上；水溶性聚合物与难溶性药物的重量比为3-20:1；无机多孔物质与难溶性药物的重量比是4-10:1。其固体制剂制备工艺简单，显著提高了难溶性药物的溶出度，性质稳定，无有机溶剂残留。
【专利说明】一种固体药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种固体药物制剂及其制备方法，属于药品、保健品领域。
【背景技术】
[0002] 在设计固体药物制剂，特别是口服制剂时，生物利用度是考察药品功效重要的一 面。许多因素影响口服给药的生物利用度。这些因素包括药品在水中的溶出度，整个消化 道内的药物吸收性，剂量强度和首过消除效应。其中药品水中的溶出度是开发药品中的决 定性因素。然而，用于药品的许多化学物质在水中的可溶性差并且仅极少的剂量在血液中 转移和吸收，因此它们的生物利用度很低。
[0003] 固体分散技术已经广泛用于改善难溶性药物溶出度，许多难溶性药物作为固体分 散体药品已经投入实践。固体分散体被定义为"通过熔融法、溶剂法、或溶剂-熔融法将一 种或多种活性成分分散在固态惰性载体中"。
[0004] 在固体分散体系中，由于载体的对药物有一定的溶解度，药物往往以无定形分散 在载体材料中。
[0005] 最初，第一代固体分散体系使用晶体载体。在该体系中药物分子通过取代晶格中 的一些载体分子或者在不影响晶格结构的情况下插入在载体分子中间从而被并入载体晶 格中。此后开发的无定形载体，其能够使药物以无定形更好的分散。无定形物质处于较高 能态，因此，与晶体相比具有较高的溶解度和溶出速率，进而能提高药物的生物利用度。
[0006] 虽然这样的固体分散体系能极大提高药物的溶出度，但仍存在一定问题，其中一 个问题就是所得固体分散体的稳定性，因为在加工或者存储过程中，药物的无定形状态可 能重结晶。所用载体一般为亲水性载体，容易吸湿，容易导致相分离、药物晶体生长或者转 化为更稳定的结晶态。所有这些都会导致溶出度降低和溶解速率下降，从而降低生物利用 度。
[0007] 因此，如何通过固体载体设计，既提高难溶性药物溶出度，同时还可保持所得固体 制剂的稳定性，是当前药物研发面临的一个难题。本发明通过固体分散体技术，使用联合载 体，提高了难溶性药物的溶出度且所制备的固体制剂存储过程中稳定性良好。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是通过固体分散体技术，改善难溶性药物的溶出度，提高其生物利 用度，制备出存储过程中稳定性良好的固体制剂。
[0009] 具体发明如下：一种固体药物制剂，其特征在于：采用联合载体，该联合载体包含 水溶性聚合物和无机多孔物质，所述难溶性药物与水溶性聚合物形成复合物附着在无机多 孔物质的表面上；水溶性聚合物与难溶性药物的重量比为3-20:1 ;无机多孔物质与难溶性 药物的重量比是4-10:1。
[0010] 在上述方案的基础上，所述各种组分的优选配比量为：聚乙烯吡咯烷酮与所述难 溶性药物的重量比是3-20:1 ;羟丙基甲基纤维素与所述难溶性药物的重量比是6-15:1 ;所 述有机溶剂与难溶性药物的重量比为10-20:1。
[0011] 一种联合载体固体制剂方法，按如下步骤进行：难溶性药物和所述水溶性聚合物 溶解在有机溶剂中获得溶液，将该溶液与无机多孔物质混合搅拌，然后干燥、粉碎即得所述 固体制剂。
[0012] 本发明的固体制剂制备工艺简单，显著提高了难溶性药物的溶出度，性质稳定，无 有机溶剂残留，因此可以适用大多数难溶性药物。
[0013] 推测难溶性药物与这些固体制剂中的水溶性聚合物之间有氢键存在，难溶性药物 与水溶性聚合物形成复合物附着在无机多孔物质的表面上，多孔物质吸水性强，水溶性物 质的溶解促进难溶性药物的溶解，且联合载体对药物有抑晶作用，使药物保持无定形态。
[0014] 另外，通过本发明制备的固体制剂，分散均匀，不粘附在容器内部，可直接装填到 硬胶囊中或按原样压片。
【专利附图】
【附图说明】 图1为溶出试验结果图； 图2为无定形的证实试验结果图。
【具体实施方式】
[0015] 实例 1 以下，通过实施例和测试实施例详细表述本发明，但是本发明不限于这些。 (1) 将Ig白藜芦醇加入到20g无水乙醇中，充分溶解； (2) 将5g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K29/32)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的白藜芦醇 无水乙醇溶液中，搅拌至溶解； (3) 将5g微分硅胶加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0016] 实施例2 (1) 将Ig白藜芦醇加入到20g无水乙醇中，充分溶解； (2) 将3g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K29/32)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的白藜芦醇 无水乙醇溶液中，搅拌至溶解； (3) 将4g微分硅胶加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0017] 实施例3 (1) 将Ig白藜芦醇加入到15g无水乙醇中，充分溶解； (2) 将4g羟丙基甲基纤维素逐渐加入到步骤（1)已经溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液 中，搅拌至溶解； (3) 将4g微分硅胶加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0018] 实施例4 (1) 将Ig白藜芦醇加入到20g无水乙醇中，充分溶解； (2) 将5g羟丙基甲基纤维素逐渐加入到步骤（1)已经溶解的白藜芦醇无水乙醇溶液 中，搅拌至溶解； (3) 将4g微分硅胶加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0019] 实施例5 (1) 将Ig灰黄霉素加入到15g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 将3g羟丙基甲基纤维素（TC-5EW)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的灰黄霉素二氯 甲烷溶液中，搅拌至溶解； (3) 将4g微分硅胶，加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0020] 实施例6 (1) 将Ig灰黄霉素加入到20g二氯甲烷中，充分溶解； (2) 将3g聚乙二醇（PEG6000)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的灰黄霉素二氯甲烷溶液 中，搅拌至溶解； (3) 将4g微分硅胶，加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0021] 实施例7 (1) 将Ig布洛芬加入到IOg异丙醇中，充分溶解； (2) 将5g共聚维酮逐渐加入到步骤（1)已经溶解的布洛芬异丙醇溶液中，搅拌至溶解； (3) 将4g硅酸镁加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0022] 实施例8 (1) 将Ig布洛芬加入到IOg异丙醇中，充分溶解； (2) 将4g泊洛沙姆（F68)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的布洛芬异丙醇溶液中，搅拌 至溶解； (3) 将4g硅酸钙加入到步骤（2)的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0023] 实施例9 (1) 将Ig姜黄素加入到IOg无水乙醇中，充分溶解； (2) 将4g泊洛沙姆（F68)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的姜黄素无水乙醇溶液中，搅 拌至溶解； (3) 将4g硅铝酸镁加入到步骤（2 )的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0024] 实施例10 (1) 将Ig槲皮素加入到20g乙酸乙酯中，充分溶解； (2) 将4g泊洛沙姆（F68)逐渐加入到步骤（1)已经溶解的槲皮素乙酸乙酯溶液中，搅 拌至溶解； (3) 将4g硅铝酸镁加入到步骤（2 )的混合溶液中，搅拌均匀； (4) 真空干燥步骤（3)的混合物； (5) 通过常规方法粉碎，使用80目的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸〈180 y m。
[0025] 实施例11 溶出试验 根据《中华人民共和国药典》一部（2010版）附录XC "溶出度测定法"第二法"桨法"依 法测定。结果显示在图1中。如图1所示，本发明的实例1固体制剂在15min内溶解90%， 而对照化合物（原料药品体）即使在60min内也不能完全溶解。考虑到入口的食物约15min 至30min到达小肠，本发明物到达小肠时将完全溶解并且将极其有效地被小肠吸收。另外， 由于它有极好的溶出度，可以降低剂量，即便小剂量给药也能起到应有的药效。这可防止未 降解的药物被转移到肝脏中所引起毒副作用。
[0026] 实施例12 加速实验 取实例1一3固体制剂约200mg置于五个经精密称重的具塞玻璃称量瓶中Ov精密称 重（m2)。盖塞后摇匀，使药粉均匀分布于称量瓶底部去塞分置于湿（RH75% )、热（40°C )的 环境；分别于0、30d、60d、90d各时间点加塞称量各湿度环境中各具塞玻璃瓶质量（m3)，根 据以下公式计算引湿率：引湿率= (m3-m2) / 0?-!?) \100%;观察0、30(1、60(1、90(1的物理性 状、吸湿性及溶出度变化。90d的结果见附表1。从附表1可以看出，利用本技术制备的实 例1一3三种固体制剂在加速条件下3个月性质稳定，固体制剂的仍以无定形存在，引湿增 重率的数值很小，累积溶出度也未发生明显变化，表明本发明方法制备的固体制剂稳定性 良好。 附表1
【权利要求】
1. 一种固体药物制剂，其特征在于：采用联合载体，该联合载体包含水溶性聚合物和 无机多孔物质，所述难溶性药物与水溶性聚合物形成复合物附着在无机多孔物质的表面 上；水溶性聚合物与难溶性药物的重量比为3-20:1 ;无机多孔物质与难溶性药物的重量比 是 4_10:1。
2. 根据权利要求1所述固体药物制剂，其特征在于： 所述水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，泊洛沙姆，共聚维酮，聚乙 二醇，其中一种或二种以上混合物； 所述的无机多孔物质是硅酸镁，硅酸钙，硅铝酸镁，微粉硅胶，其中一种或二种以上混 合物。
3. 根据权利要求1所述固体药物制剂，其特征在于： 难溶性药物包括生物药剂学分类系统（BCS)中II类和IV类药物中的一种。
4. 根据权利要求3所述固体药物制剂，难溶性药物包括： 布洛芬、辛伐他汀、羟甲香豆素、白藜芦醇、姜黄素、槲皮素、呋塞米、利托那韦、沙奎那 韦、紫杉醇、维生素E、卡马西平或灰黄霉素。
5. -种权利要求1-4任一所述固体药物制剂的制备方法，其特征在于： ⑴难溶性药物和水溶性聚合物按所需比例共同溶解于有机溶剂中获得溶液； (2)将（1)所得溶液与无机多孔物质混合搅拌，干燥、粉碎即得所述固体制剂。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、 二氯甲烷、甲醇、丙醇或乙酸乙酯。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于： ⑴所述形成联合载体的水溶性聚合物是片层状晶体或者无定形结构； ⑵所述难溶性药物在水溶性聚合物中形成无定形态； ⑶所述有机溶剂与所述难溶性药物的重量比为10-20:1。
8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性聚合物优选聚乙烯吡咯 烷酮或羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮与所述难溶性药物的重量比是3-20:1 ;羟丙基 甲基纤维素与所述难溶性药物的重量比是6-15:1。
【文档编号】A61K9/20GK104415340SQ201310376999
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】马小军, 王冰, 吕国军, 赵珊, 于炜婷, 张建斌, 吕岩 申请人:中国科学院大连化学物理研究所