作为酪氨酸激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有不可逆的酪氨酸激酶抑制活性的新三唑并吡啶衍生物，以及包含所述新三唑并吡啶衍生物的药物组合物，所述药物组合物可用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤。
【专利说明】作为酪氨酸激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有不可逆的酪氨酸激酶抑制活性的新三唑并吡啶衍生物，以及包含 作为活性成分的所述新三唑并吡啶衍生物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶是通过借助磷酸化向其他蛋白质的特定残基上化学地添加磷酸基来修 饰所述蛋白质的酶。人类基因组包含约500个蛋白激酶基因，其占全部人基因的约2%。 一般来说，可根据其底物将蛋白激酶分成3类：使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的丝氨 酸/苏氨酸特异性蛋白激酶、使酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸特异性蛋白激酶、以及使酪氨 酸和丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的蛋白激酶。蛋白激酶在介导响应于多种细胞外刺激的由 细胞表面到细胞核的信号转导中具有关键作用。它们调节多种生理和病理的细胞现象，包 括细胞分裂、增殖、分化、凋亡、细胞迁移、致有丝分裂等，因此其与多种疾病密切相关。这 样的激酶相关疾病的实例是：自身免疫病，例如特应性皮炎、哮喘、类风湿性关节炎、克隆病 (Crohn's disease)、银屑病、克鲁宗综合征（Crouzon syndrome)、软骨发育不全和致死性 发育不良；癌症，例如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和喉癌、白血病和淋巴瘤；糖尿病； 再狭窄（restenosis);动脉粥样硬化；肾和肝纤维化；骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病； 以及眼病。已知这些疾病直接或间接地由激酶调节机制的中断造成，例如激酶的突变、过 表达或异常活化，影响上游或下游信号传导的生长因子或细胞因子的过量产生或不足量产 生。因此，预期可通过选择性地对激酶的机制进行抑制来预防或治疗这样的疾病，因此在药 物和化学领域已经进行了多种尝试来发现有效的蛋白激酶抑制剂。
[0003] 同时，炎症是诸如类风湿性关节炎等疾病的病因。尽管最近发现了生物学治疗，但 仍已经进行了持续的尝试以开发治疗炎症的有效药物。已经发现支持T细胞（或T淋巴细 胞）和B细胞（或B淋巴细胞）对炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病和 /或免疫介导的疾病的发作具有重要作用的多个证据。
[0004] 这样的T细胞通过经由位于细胞表面上的T细胞受体（TCR)接收来自抗原呈递细 胞的信号来介导信号转导，这激活多种激酶，例如Janus激酶（JAK)，从而将信号传导至效 应器。就这一点而言，可通过造血细胞因子和干扰素激活作为酪氨酸激酶的JAK蛋白，并且 该过程可调节转录调节因子STAT蛋白的活化。基于抑制（或促进）JAK/STAT途径的治疗 可能性可在免疫调节领域提供潜在的药物治疗。
[0005] 在4种JAK蛋白中，认为JAK3与炎症相关，因为其仅在T细胞中表达并且被IL-2 激活。与参与造血活动和红血球内稳态的JAK2或可在不同种类的组织中表达的JAK1不同， JAK3主要在淋巴细胞中表达，并且通过使用多种细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、 IL-15等）在信号传导中发挥非常重要的作用，因此，JAK3在副作用方面受到越来越多的 关注（Flanagan 等，Journal of Medicinal Chemistry，53,8468, 2010)。根据动物研究， JAK3不仅在B细胞和T细胞的成熟中具有重要作用，而且还在维持T细胞的功能中具有重 要作用。因此，JAK抑制剂（特别是JAK3抑制剂）可用于治疗自身免疫病，例如类风湿性 关节炎、银屑病、特应性皮炎、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、甲 状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease)、白血病 等，以及需要免疫抑制的多种病症，例如同种异体移植排斥和异种移植（Pesu M，Laurence A, Kishore N,等，Immunol. Rev,223,132,2008. ；Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92,8724,1995 ;Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA 等， Science, 270,800,1995 ;以及Papageorgiou AC, Wikman LEK·，等，Trends Pharm.Sci.,25, 558,2004)。
[0006] 同时，酪氨酸蛋白激酶（Bruton' s tyrosine kinase, BTK)是TEC激酶家族中的 一种，其在B细胞的活化和信号转导中具有重要作用。1993年，发现BTK的突变与主要B细 胞免疫缺陷即X连锁无丙种球蛋白血症（XLA)和小鼠 X连锁免疫缺陷（XID)有关。还发现 BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶（NRPTK)，其参与控制信号转导途径、B淋巴细胞的生长和分 化。
[0007] BTK是B细胞发育、活化、信号传导和生存的关键调节剂（Kurosaki，Curr. Op. I mm.，276-281，2000 ;以及 Schaeffer 和 Schwartzberg，Curr. 0ρ· I mm.，282-288, 2000)。 此外，BTK在许多其他造血细胞信号传导通路中发挥作用，例如巨噬细胞中由toll样受体 (TLR)或细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中IgE受体（Fc印silonRi)信号传导、 B淋巴细胞中Fas/ΑΡΟ-Ι凋亡信号传导的抑制以及胶原蛋白刺激的血小板聚集。
[0008] BTK参与由多种细胞外配体与其细胞表面受体的结合引发的多种信号转导途径。 在B细胞抗原受体（BCR)与抗原结合后，需要通过蛋白质酪氨酸激酶Lyn和Syk的协同作 用激活BTK以诱导磷脂酶C_y2介导的|丐动员（Kurosaki, T.，Curr. Opin. Immunol.，9， 309-318,1997)。因此，抑制BTK可成为有用的治疗选择，因为其防止B细胞介导的疾病的 发展。
[0009] 例如，已经证实BTK缺陷小鼠抗胶原诱导之关节炎中的疾病临床表现，且已经知 道BTK抑制剂剂量依赖地有效抗小鼠中的胶原诱导之关节炎（Jansson和Holmdahl，Clin. Exp. Immunol.，94,459,1993 ;和 Pan 等，Chem. Med Chem.，2, 58, 2007)。因此，有效的 BTK 抑 制剂可用于治疗类风湿性关节炎。
[0010] 此外，抑制BTK活化可用于治疗自身免疫病和/或炎性疾病和/或变应性疾病， 例如系统性红斑狼疮（SLE)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、糖 尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎（Hashimoto' s thyroiditis)、多发性硬化、强直性脊柱 炎、血管炎、炎性肠病、银屑病、全身脱毛（alopecia universalis)、特发性血小板减少性紫 癜（ITP)、重症肌无力、变态反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎、特发性皮炎和哮喘，但不限于 此。另外，已知BTK调节细胞的凋亡，因此，抑制BTK活化也可用于治疗B细胞淋巴瘤和白 血病。
[0011] 如上文解释的，Janus激酶（例如JAK3和TEC激酶（例如BTK))在激活T细胞和 /或B细胞中具有重要作用，其与炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病以 及免疫介导的疾病的发展密切相关。因此，开发这样的激酶的有效抑制剂可导致发现用于 治疗多种炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病以及免疫介导的疾病的强 效药物。
[0012] 目前，辉瑞（Pfizer)正在开发作为口服药的Tofacitinib(CP-690550)(作为JAK3 的抑制剂）并且正在进行ΠΙ期试验。作为BTK抑制剂的PCI-32765 (Pharmacyclics)处于 I期临床试验阶段，但是，已报道该药物可激活不同的靶标，并伴随有不利的副作用，包括皮 疹和痢疾。因此，强烈需要可以安全且有效的方式抑制Janus激酶和TEC激酶的新药。
【发明内容】
[0013] 因此，本发明的一个目的是提供抑制主要在异常激活的淋巴细胞（T淋巴细胞和/ 或B淋巴细胞）中表达的激酶的新化合物，所述激酶包括Janus激酶（如JAK3)和TEC激 酶（如BTK (酪氨酸蛋白激酶，Burton's tyrosine kinase)、ITK(IL2诱导型T细胞激酶）、 BMX (骨髓酪氨酸激酶）、RLK(静息淋巴细胞激酶，resting lymphocyte kinase)等。
[0014] 本发明另一目的是提供包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防或治疗炎性 疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤。
[0015] 本发明又一目的是提供用于通过使用所述化合物来预防和治疗炎性疾病、自身免 疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤的方法。
[0016] 本发明再一目的是提供所述化合物在制备用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫 病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤的药物中的用途。
[0017] 根据本发明的一个方面，提供了式（I)化合物或其可药用盐：
【权利要求】
1. 式（I)化合物或其可药用盐：
其中， X 是 o、nh、ch2、s、so 或 so2; Y是苯基或吡啶基； Z是
η是0至4的整数； R1各自独立地为氢、Cm烷氧基或二（CV6烷基）氨甲基；并且 W是苯基、吡啶基或者被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基：氢、卤素、羟基、 氣基、(V6烧基氣基、Ci_6烧基杂环氣基、_ (CV6烧基）氣基Ci_6烧基、杂环、轻基杂环、Ci_6烧 基杂环、轻基(V 6烧基杂环、Ci_6烧氧基Ci_6烧基杂环、杂环基撰基和杂环基Ci_6烧基撰基，其 中所述杂环为独立地含有一个或更多个选自N、0和S的杂原子的饱和3至8元单环杂环。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中W选自：
3. 根据权利要求1所述的化合物，其选自： ^(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基氨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基氧 基）苯基）丙烯酰胺； ^(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基）苯基氨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]批 陡_8_基氧基）苯基）丙烯酰胺； ^(3-(2-(4-((二甲基氨基）甲基）苯基氨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基 氧基）苯基）丙烯酰胺； ^(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基氨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基 氧基）苯基）丙烯酰胺；以及 ^(3-(2-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基）苯基氨基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基 氧基）苯基）丙烯酰胺。
4. 药物组合物，其用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾 病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤，所述药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1所 述的式（I)化合物或其可药用盐。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病 或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤由选自以下的一种或更多种激酶介导： Janus激酶3(JAK3)、酪氨酸蛋白激酶（BTK)、IL-2诱导型T细胞激酶（ITK)、静息淋巴细胞 激酶（RLK)和骨髓酪氨酸激酶（BMX)。
6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或 过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤由异常活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞或它 们二者介导。
7. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病 或过度增殖性疾病或免疫介导的疾病选自：关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性 关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节病症、狼疮、系统性红斑狼疮（SLE)、皮肤相关疾 病、银屑病、湿疹、皮炎、特应性皮炎、疼痛、肺疾病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征（ARDS)、 肺结节病、慢性肺部炎性疾病、慢性阻塞性肺病（COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌 梗死、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、肠易激惹 综合征、哮喘、舍格伦综合征、自身免疫性甲状腺疾病、荨麻疹、多发性硬化、硬皮病、同种异 体移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜（ITP)、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病 相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、变应性鼻炎、变应性支气管炎、变应性鼻窦炎、白血病、淋巴 瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性白血病（CML)、多毛细胞白血病、霍奇金病、非 霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征（MDS)、骨髓增生性肿瘤（MPN)、弥散性 大B细胞淋巴瘤和滤泡型淋巴瘤。
8. 根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含作为活性成分的选自以下的另外的抗 癌剂：细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入剂（intercalating agent)、拓扑异构酶抑制剂、免疫治疗剂、抗激素剂及其混合物。
9. 根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含作为活性成分的选自以下的另外的药 物：类固醇、甲氨喋呤、来氟米特、抗TNF-α剂、钙调磷酸酶抑制剂、抗组胺剂及其混合物。
10. 用于预防或治疗动物中的炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、 免疫介导的疾病、癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的根据权利要 求1所述的式（I)化合物或其可药用盐的步骤。
11. 根据权利要求1所述的式（I)化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗炎性疾 病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、癌症或肿瘤的药物中的 用途。
【文档编号】A61K31/437GK104093719SQ201380008333
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年1月23日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】沈载义, 李庚翊, 金镐硕, 河泰曦, 徐贵贤 申请人:韩美药品株式会社