磺酰胺化合物及作为tnap抑制剂的用途
【专利摘要】本文描述了调节TNAP的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制TNAP。在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗与矿质过多相关的状况。
【专利说明】磺酰胺化合物及作为TNAP抑制剂的用途 相关申请的夺叉引用
[0001] 本申请要求2012年2月22日提交的美国临时申请号61/601，957的权益，该申请 通过引用整体并入本文。 关于联邦咨助研究的声明
[0002] 本发明是在国立卫生研究院资助的RCl HL101899下由政府支持完成的。政府在 本发明中享有一定的权利。
【背景技术】
[0003] 在人碱性磷酸酶中，组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP)对骨基质矿化是至关重要 的。TNAP的生物功能是水解胞外无机焦磷酸盐（ePPi)，后者是钙化的抑制剂。低水平的 ePPi与矿质过多相关。对抑制TNAP以防止诸如骨关节炎、医学血管钙化和关节强直等与矿 质过多相关的医学状况的化合物存在需求。
【发明内容】
[0004] 本文描述了调节TNAP的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑 制TNAP。在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗与矿质过多相关的状况。
[0005] 在一个方面，本文提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂 化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：
【权利要求】
1. 式I的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或 N-氧化物：
其中： Y1和Y2独立地为键或-N(Re)-，其中Y1和Y 2中的至少一个为-N(Re)-; L1和L2独立地为键或任选取代的亚烷基； X1 为=N-或=C(R2)-; X2 为=N-或=C(R3)-; R1和R4独立地选自氢、卤素、-CN、-C (O)-N(R7)-R8、-C (O)-0-R9、任选取代的烷基、任选 取代的环烧基、任选取代的杂环烧基、任选取代的烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、任选取代 的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基； R2、R3和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-C (0) -N (R7) -R8、-C (0) -0-R9、任选取代的烷基、任 选取代的环烧基、任选取代的杂环烧基、任选取代的烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、任选取 代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基； R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基； R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、齒代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环 烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨 基； R9选自氢、任选取代的烷基、齒代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任 选取代的苯基；且 A选自-C (0)-N (R7)-R8、-C (0)-O-R9、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中： Y1为键且Y2为-N (R6)-，如式Ia所示：
3. 如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中： Y1为键且Y2为-N(Re)且 X2为=C (R3)-，如式Ib所示：
7. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L2为任选取代的亚烷基。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1为=C(R2)-。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自 氢、-F、-C1、CN、-C(0)-0Me、甲基、-OMe 和-〇CF3。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自氢、Cl、甲基和-OMe。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中R2和R3为氢。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R4独立地选自氢、-F、-Cl、-Br 、-〇队-(：(0)40〇-1?8、-(：(0)-0-1?9、甲基、-01^-(^ 3、任选取代的苯基和任选取代的5元或 6元杂芳基。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的苯基或任选取代的 5元或6元杂芳基。
14. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4为-C(0)-N(R7)-R8、-C(0)-0-R 9。
15. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1和R4独立地选 自-F、-Cl、-Br、-CN、-0Me和-0CF3。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1为-OMe或-〇CF3。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中R1为-OMe且R4为- Cl。
18. 如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的 5元或6元杂芳基。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中A选自：
其中： R12和R13独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C (O) -N (R17) -R18、-C (O) -0-R19、任选取代的烷 基、任选取代的环烧基、任选取代的杂环烧基、任选取代的烧氧基、齒代烧基、齒代烧氧基、 任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基， 其中： R17和R18独立地为氢、任选取代的烷基、齒代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环 烷基、任选取代的苯基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨 基；且 R19选自氢、任选取代的烷基、齒代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任 选取代的苯基；且 R15为氢或任选取代的烷基。
20. 如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中：
其中 R12 和 R13 独立地选自氢、-F、-CN、- OH、-OMe 和-C (O)-O-Me。
21. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中A为-C(0)-0-R9。
22. 如权利要求21所述的化合物，其中R9选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基 和任选取代的苯基。
23. 如权利要求22所述的化合物，其中R9选自氢、甲基、乙基、丙基、环己基和苯基。
24. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中A为-C(O)-N(R7)-R8。
25. 如权利要求24所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选 取代的杂环氨基。
26. 如权利要求25所述的化合物，其中所述任选取代的杂环氨基为任选取代的吡咯 烷、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉或任选取代的哌嗪。
27. 如权利要求24所述的化合物，其中R7为氢且R8为任选取代的烷基、任选取代的环 烷基或任选取代的苯基。
28. 如权利要求27所述的化合物，其中R7为氢且R8选自甲基、乙基、丙基、2-二甲基氨 基乙基、2-甲氧基乙基、环己基和苯基。
29. 如权利要求24所述的化合物，其中R7和R8为氢。
30. -种药物组合物，其包含如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接 受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
31. -种治疗受试者中由组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP)介导的疾病的方法，该方法 包括向该受试者施用如权利要求30所述的药物组合物。
32. 如权利要求31所述的方法，其中所述疾病是血管钙化、脊柱韧带中的异位性骨化、 关节强直或骨关节炎。
33. 如权利要求32所述的方法，其中所述血管钙化是动脉钙化。
34. 如权利要求32所述的方法，其中所述血管钙化与I型糖尿病、II型糖尿病、特发性 婴儿动脉钙化（IIAC)、川崎病、肥胖或年龄增长相关。
35. 如权利要求32所述的方法，其中所述血管钙化与慢性肾疾病（慢性肾功能不全）、 终末期肾疾病或透析前或透析后或尿毒症相关。
36. 如权利要求31所述的方法，其中所述疾病是病理性钙化。
37. 如权利要求36所述的方法，其中所述病理性钙化是强直性脊柱炎、肿瘤样钙质沉 着、进行性骨化性纤维发育不全、进行性骨发育异常、弹性假黄瘤、关节强直、骨关节炎、婴 儿期全身性动脉钙化（GACI)、由CD73缺乏引起的动脉钙化（ACDC)、凯氏综合征、腹膜钙化、 截肢者中的异位钙化、胫动脉钙化、骨转移、假体钙化或骨的佩吉特病。
【文档编号】A61P19/00GK104334527SQ201380021207
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年2月21日 优先权日:2012年2月22日
【发明者】安东尼·B·平克顿, 拉塞尔·达尔, 尼古拉斯·D·P·科斯福德, 乔斯·路易斯·米兰 申请人:桑福德-伯纳姆医学研究院