专利名称：三芳基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及三芳基化合物，特别是联苯吡啶、联苯苯甲酰胺和联苯苯基羧基化合物、它们的制备方法及其用作含有这些化合物的药物和药物组合物。
具体地说，本发明提供一种游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物，它用作药物，例如用于治疗或预防炎症，特别是气道炎症或阻塞疾病，例如哮喘。
在另一实施方案中，本发明提供一种含游离形式或药用酸加成盐形式(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物的药物组合物，例如与药用稀释剂或载体结合的组合物。
在另一实施方案中，本发明包括一种游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物用于制备治疗或预防炎症的药物，特别是气道炎症或阻塞的疾病，例如哮喘。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗或预防炎症的方法，特别是气道炎症或阻塞疾病，例如哮喘，该法包括将有效数量的游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物给需要这种治疗的受治疗者。
下文将本发明的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物及其药用酸加成盐形式称为“本发明试剂”。在这些化合物中，4-氧残基宜为(任选氟取代的)烷氧基，例如(氟0-3-)C1-4烷氧基，例如甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。3-芳基残基宜为有至少一个芳族环的单环或双环残基，例如氮杂芳基，例如吡啶基、C1-4烷基吡啶基或喹啉基；芳族2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基，例如苯并呋咱基或苯并呋喃基；或苯基，优选取代的，例如间位-和/或对位-取代的，(ⅰ)用选自以下的-个或两个取代基取代硝基、氨基甲酰基、卤素(例如氯)、三氟甲基、烷氧基(例如C1-4烷氧基)、硫代烷氧基(例如硫代(C1-4)烷氧基)、烷基次硫酸基(例如C1-4烷基次硫酸基)、烷基磺酰基(例如C1-4烷基磺酰基)、氰基或苯氧基，或(ⅱ)用链长中有3-5个原子的桥联取代基取代，其中桥原子选自C、O、S和N，例如二氢化茚基、苯并吡咯烷酮基、二氢化茚酮基或苯并二氧戊环基。所谓“氮杂芳基”是指含氮的芳族基团，例如吡啶(例如3-吡啶或4-吡啶)、喹啉、异喹啉、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)。所谓“芳基羰氧基”是指一种芳基残基，例如上述对3-芳基残基定义，带有至少一个羰氧基取代基，例如游离酸、酯、酰胺或盐形式，优选苯基羧基残基，例如苯基-3-或苯基-4-羧基残基，例如苯基羧酸或苯基羧酸酯(例如低碳烷基苯基羧酸酯)或苯基甲酰胺残基。这里使用的卤代或卤素指F、Cl、Br或I，除非另加说明。
“本发明试剂”包括本身已知但没有描述或指出它们的药物活性的化合物。例如，Jin等(大分子讨论会(1995),96〔1994液晶聚合物国际会议〕,125-134)描述了4′-甲氧基-3′-苯基联苯-4-羧酸甲酯和4′-乙酰氧基-3′-苯基联苯-4-羧酸作制备共聚酯液晶材料中用作中间体。Buu-Hoi等(有机化学杂志，21〔1956〕,136-138)描述了2-(6-甲氧基-联苯-3-基)喹啉及其喹啉环第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的类似物的制备，以及(有机化学杂志，29,〔1964〕,762-763)还描述了2-(6,2′-二甲氧基-联苯-3-基)喹啉及其喹啉环第3位被甲基和/或第4位被羧基取代的类似物的制备。Buu-Hoi等未确定这些喹啉化合物的任何用途或活性。杜邦公司的比利时专利652320描述了在相片应用中，卤化银的5,5′-二苯基噻唑羰花青感光剂的制备中，用作中间体的5-(6-甲氧基-联苯-3-基)-2-甲基噻唑的制备。
因此，本发明提供一种(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或芳基羰氧基化合物或其药物上可接受的酸加成盐，例如其中4-氧、3-芳基氮杂芳基和芳基羰氧基残基规定如上，条件是当芳基羰氧基残基为苯基-4-羧酸或苯基-4-甲基羧酸酯或氮杂芳基残基为5-甲基噻唑-2-基时，3-芳基残基不是未取代的苯基，或者条件是当氮杂芳基残基是未取代的2-喹啉或在第3位被甲基或苯基和/或第4位被羧基取代的2-喹啉时，3-芳基残基不是未取代的苯基或2-甲氧基苯-1-基。
“本发明试剂”包括本发明这方面的新型化合物。
“本发明试剂”可以游离形式或药用酸加成盐的形式存在。在本发明中使用的药用酸加成盐例如包括盐酸盐、草酸盐和富马酸盐。
特别是，本发明提供了这样一种“本发明试剂”，它是游离形式的或药用酸加成盐形式的4-(氧)-3-〔苯基或(2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基)〕-苯基-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物。任选的是，3-苯基残基为取代的，例如3-和4-取代的。2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基残基优选为2,5-环己二烯-3,4-N-亚基-1-基残基，优选芳族残基。优选的是，氧残基为烷氧基，例如C1-4烷氧基。氮杂残基优选为吡啶(例如4-吡啶)、咪唑并吡啶(例如6-咪唑并〔1,2-a〕吡啶)或苯甲酰胺(例如3-或4-苯甲酰胺)残基。芳基羰氧基残基优选为苯基羧基，例如苯基-3-或-4-羧基残基。例如，“本发明试剂”包括游离形式或药物上可接受的酸加成盐形式的〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕吡啶、〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕苯甲酰胺或〔2-(C1-4烷氧基)-联苯-5-基〕苯基羧基，其中联苯残基任选为3′-和/或4′-取代的或任选为3′,4′-稠合到第二芳环上的，优选式Ⅰa或Ⅰb的化合物
其中，式Ⅰa中，W为N或C-CO-R，其中R为OH、O-(C1-6烷基)或NR3R4，其中R3和R4可为相同的或不同的，为H或(C1-6)烷基；或在式Ⅰb中，Az为含有一个或多个氮原子的氮杂芳基，例如喹啉、异喹啉、吲哚、咪唑并吡啶(例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶；以及在式Ⅰa和Ⅰb中，R1为C1-4)烷基，优选甲基；以及R2为苯基残基，例如式Ⅱ的苯基残基，
式中，R5和R6各自独立为H、硝基、卤素(例如氯)、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、氰基或苯氧基；或者R5和R6一起构成长度为3-5个原子的桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如-OCH2O-或亚丙基；或者R2为2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基残基，例如式Ⅲ残基
式中，R7和R8一起构成长度为3-5个原子的芳族桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如=N-O-N=。
最优选的是，R2选自3-硝基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氰基苯基、3-或3,4-卤代苯基(例如3-氯苯基或3-氯-4-氟苯基)、二氢化茚-5-基、苯并呋咱-5-基和1,3-苯并[d]二氧戊环-5-基。
因此，式Ⅰ的化合物包括游离形式或药用酸加成盐形式如盐酸盐的以下物质1．4-〔2-(甲氧基)-联苯-5-基〕吡啶2．4-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)联苯-5-基〕吡啶3．4-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-5-基〕吡啶4．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶5．4-〔4-(甲氧基)-3-(苯并呋咱-5-基)苯基〕吡啶6．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)联苯-5-基〕吡啶7．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)联苯-5-基〕吡啶8．4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚甲基二氧)联苯-5-基〕吡啶9．4-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶10．4-〔2-(甲氧基)-4′(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶11．4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)联苯-5-基〕吡啶12．4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺13．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯14．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯15．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯16．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯17．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸、2,2-二甲基丙酯18．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸19．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸20．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸21．3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸22．4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸23．4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸24．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺25．4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-甲酰胺26．4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺27．N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺28．6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶式Ⅰ的化合物适合用以下步骤来制备使式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X为卤素(优选溴)或离去基团，例如含锡或硼的基团(优选-B(OH)2),R1,W和Az为上述式Ⅰa和Ⅰb定义，与所需的活化芳基，例如芳基卤化物或芳基含硼酸(boronic acid)，例如式Ⅱa或Ⅲa的化合物反应，
式中，Y为卤素(优选溴)或离去基团，例如含锡或硼的基团(优选-B(OH)2),R基础上式Ⅱ和Ⅲ定义；以及回收生成的本发明化合物，例如游离形式或酸加成盐形式的式Ⅰa或Ⅰb化合物。优选的是，X或Y中一个为卤素，例如溴，而另一个为离去基，例如-B(OH)2。适合的反应条件可包括在以下一种或多种化合物存在下反应亲核试剂，例如三芳基膦(优选三邻甲苯基膦或三-2-呋喃基膦)；碱，例如碳酸钠；溶剂，例如甲苯、乙腈或DMF；和/或适合的催化剂，例如钯催化剂。适合的反应温度为室温至溶剂的沸点，例如20-150℃、优选70-90℃。
新型的中间体，特别是式Ⅰ′a和Ⅰ′b的化合物包括在本发明的范围内。式Ⅰ′a和Ⅰ′b的化合物例如可通过4-烷氧基含硼酸衍生物与适合的取代卤代芳族体系之间的Suzuki或Stille类型的偶联反应来制备，或者由4-卤代吡啶和相应的格利雅试剂来制备，例如通过4-溴吡啶与式R1O-C6H4-MgBr化合物(其中R1规定如上)在适合的催化剂例如镍催化剂存在下反应制得4-芳基吡啶，它然后再卤化，例如与Br2反应，制得式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物(其中X为卤素)，任选进一步与一种或多种烷基金属试剂(例如烷基锂，例如丁基锂)反应，随后再与含硼酸烷基酯(例如含硼酸三乙酯)反应，制得式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物，其中X为-B(OH)2。类似地式Ⅱa或IIb化合物可通过芳基卤化(例如溴化)来制备，任选随后用把卤素换成离去基(例如-B(OH)2)。
实施例实施例14-〔2-(甲氧基)联苯-5-基〕吡啶a)4-(4-甲氧基苯基)吡啶将4-溴苯甲醚(150g,0.80mol)和镁(20g,0.83mol)制备的4-甲氧基苯基溴化镁在干燥四氢呋喃(300ml)中的溶液过滤，冷却到-10℃，并在氢气下，在10℃下细心地加到双-(三苯基膦)氯化镍(Ⅱ)(1.5g,2.25mmol)和4-溴吡啶盐酸盐(65g,0.334mol)于干燥的四氢呋喃(300ml)的搅拌混合物中。加入50％格利雅试剂后，剧烈的放热反应开始，在随后的加入过程中，用冰-甲醇冷却浴将混合物的温度维持在50-60℃之间。加完后，将混合物在50℃下搅拌60分钟。在减压下蒸去溶剂得到残留物，用叔丁基甲基醚(500ml)处理残留物，并用盐酸萃取(3×300ml,5M)。洗涤合并的萃取物(叔丁基甲基醚)，碱化(NaOH水溶液)和用叔丁基甲基醚(4×300ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，并在减压下蒸去溶剂得到粗产物，使粗产物从叔丁基甲基醚-环己烷中重结晶进行纯化，得到4-(4-甲氧基苯基)吡啶无色结晶固体，熔点94-96℃。
b)4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶将溴(26.0g,163mmol)加到4-(4-甲氧基苯基)吡啶(13.6g,73.5mmol)于乙酸(500ml)的搅拌溶液中，然后在60℃下加热72小时。然后在减压下将混合物蒸发至干，用氨水(400ml,6M)处理残留物，再用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤，并在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，95％叔丁基甲基醚/4.5％甲醇/0.5％氨水(25％))纯化残留物，然后从乙醚-环己烷中重结晶，得到4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶浅黄色结晶固体，熔点82-84℃。
c)4-〔2-(甲氧基)联苯-5-基〕吡啶将4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶(1.32g,5mmol)、苯基含硼酸(0.67g,5.5mmol)、三邻甲苯基膦(0.152g,0.50mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(0.056g,0.25mmol)、碳酸钠(1.06g,10mmol)和水(10ml)于二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌混合物在80℃下加热3小时。然后用水(100ml)处理混合物，并用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。洗涤合并的萃取物(饱和NaCl溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))纯化粗产物，得到4-〔4-甲氧基-3-(苯基)苯基〕吡啶碱。将该碱溶于乙醚(5ml)中，用甲醇HCl(过量)处理，在减压下蒸干，从异丙醇-乙醚中重结晶，得到4-〔2-甲氧基-(1,1-联苯)-5-基〕吡啶盐酸盐浅黄色结晶固体，熔点180-200℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):3.89(S,3H),7.35(d,J=8.7 Hz,1H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(dd,J=7.1 Hz,J=7.2 Hz,2H),7.58(d,J=7.1 Hz,2H),7.95(d,J=2.3 Hz,1H),8.08(dd,J=8.7 Hz,J=2.3 Hz,lH),8.2宽s,lH),8.36(d,J=6.0 Hz,2H)和8.83(d,J=6.0 Hz,2H).
实施例24-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)联苯-5-基〕吡啶该化合物用类似实施例1的方法，使用3-(硝基-苯基含硼酸代替苯基含硼酸来制备，得到标题化合物，熔点145-150℃。
实施例34-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-5-基〕吡啶该化合物用类似实施例1的方法，使用3-(三氟甲基)苯基含硼酸代替苯基含硼酸来制备，得到标题化合物盐酸盐，熔点103-106℃。
实施例44-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶a)二氢化茚基-5-含硼酸将正丁基锂于己烷的溶液(13.2ml,1.6M,21mmol)在-75℃下,在氩气氛下加到5-溴-二氢化茚(1.06g,4mmol)于干燥四氢呋喃(30ml)的搅拌溶液中。将混合物在-65℃下搅拌30分钟，然后用含硼酸三乙酯(3.07g,21mmol)处理，在-50℃下搅拌60分钟。将生成的混合物加热到0℃，然后用氯化铵饱和水溶液(60ml)处理，用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯于己烷中)纯化粗产物，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到二氢化茚-5-含硼酸无色结晶固体。
b)4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶使用实施例1c)描述的步骤，但使用二氢化茚-5-含硼酸代替苯基含硼酸来生产粗产物，用色谱法(硅胶，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))纯化粗产物，得到4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶碱。将该碱溶于丙酮(5ml)中，用甲醇HCl(过量)处理，在减压下蒸干并从异丙醇-乙醚中重结晶，得到4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶盐酸盐浅黄色结晶固体，熔点185-205℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):2.06(m,2H),2.91(m,4H),3.07(s,3H),7.27-7.32(m,2H),7.33(d,J=8.7 Hz,1H),7.41(s,1H),7.93(d,J=2.5 Hz,iH),8.07(dd,J=8.7 Hz,J=2.5 Hz,1H),8.42(d,J=6.0 Hz,2H)和8.86(d,J=6.0 Hz,2H).
实施例5:4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶a)4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸使用实施例1c)中描述的步骤，但使用5-溴苯并呋喃代替4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶来生产粗产物，通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶来纯化粗产物，得到4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸米黄色结晶固体，熔点＞300℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6+D2O):3.66(s,3H),7.84(d,J=9.1 Hz,1H),7.95(d,J=9.1 Hz,1H)，和8.37(s,1H).
b)4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶使用实施例1c)中描述的步骤，但使用4-(5-苯并呋咱基)苯基含硼酸代替苯基含硼酸来生产粗产物，用色谱法(硅胶，98％乙酸乙酯/1.8％乙醇/0.2％氨水(25％))纯化粗产物，并从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕吡啶米黄色结晶固体，熔点187-192℃。
实施例64-〔2-甲氧基-3′-氰基-(1,1′-联苯)-5-基〕吡啶a)2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基含硼酸将正丁基锂于己烷的溶液(1.7ml,2.5M,4.25mmol)在-85℃下，在氩气氛下加到4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶(实施例1b；1.06g,4mmol)和含硼酸三乙酯(0.62g,4.2mmol)于干燥四氢呋喃(20ml)的搅拌溶液中。将混合物在-80℃下搅拌15分钟，然后用氯化铵饱和水溶液(60ml)处理和用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶来纯化粗产物，得到2-甲氧基-5-(吡啶-4-基)苯基含硼酸米黄色结晶固体，熔点194-200℃，有以下物理特性1H-NMR(δDMSO-d6):3.88(s,3H),7.13(d,J=8.7 Hz,1H),7.68(d,J=6.1 Hz,2H),7.88(s,1H),7.85(dd,J=8.7 Hz,J=2.4 Hz,1H),7.97(d,J=2.4 Hz,1H)和8.60(d,J=6.1Hz.2H).
b)4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)联苯-5-基〕吡啶将3-溴苯腈(0.91g,5.0mmol)、2-甲氧基-5-(吡啶-4-基)苯基含硼酸(0.50g,2.3mmol)、三邻甲苯基膦(0.152g,0.50mmol)乙酸钯(Ⅱ)(0.056g,0.25mmol)、碳酸钠(1.59g,15mmol)和水(15ml)于二甲基甲酰胺(46ml)的搅拌溶液在80℃下加热5小时。然后用水(100ml)处理混合物，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化粗产物，得到4-〔4-甲氧基-3-(苯基)苯基〕吡啶碱。将该碱溶于乙醚(5ml)中，用甲醇HCl(过量)处理，在减压下蒸干并从乙醇-乙醚中重结晶，得到4-〔2-甲氧基-3′-氰基-联苯-5-基〕吡啶盐酸盐浅黄色结晶固体，熔点142-150℃。
按类似的方法，使用适合的芳基溴化物制备以下化合物实施例74-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)联苯-5-基〕吡啶盐酸盐，熔点156-210℃。
实施例84-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚甲二氧基)联苯-5-基〕吡啶，熔点168-171℃。
实施例94-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶盐酸盐，熔点184-204℃。
实施例10:4-〔2-(甲氧基)-4′-(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶盐酸盐，熔点173-218℃。
实施例11:4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)联苯-5-基〕吡啶盐酸盐，熔点115℃。
用类似的方法制备有苯甲酰胺或苯基羧基代替吡啶基的式Ⅰ化合物。
实施例12:4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺a)4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯将4-溴苯甲酸乙酯(23.6g,103mmol)、4-甲氧基苯基含硼酸(15.6g,103mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.0g,1.73mmol)和粉末氟化铯(30.0g,200mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(300ml)的搅拌混合物在85℃下加热3小时。然后用水(500ml)处理混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。洗涤合并的萃取物(饱和NaCl溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，5％乙酸乙酯/95％环己烷)纯化粗产物，得到4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯无色结晶固体，熔点103-104℃。
按类似的方法，使用适合的溴苯甲酸酯和芳基含硼酸来制备以下的化合物4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯。
4′-甲氧基-3-甲基-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯。
b)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯将溴(14.6g,91.3mmol)于四氯化碳(100ml)的溶液加到4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯(23.4g,91.3mmol)和硅胶(100g,粒度0.040-0.063mm,Merck 1.09385)于四氯化碳(350ml)的搅拌溶液中。将混合物在20℃下搅拌4小时后，过滤除去硅胶。用碳酸氢钠水溶液(200ml,1M)洗涤滤液，然后用硫代硫酸钠水溶液(50ml,2M)洗涤,干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸干，得到粗产物，使粗产物从乙醚-环己烷中重结晶，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯无色结晶固体，熔点114-115℃。
按类似的方法，使用适合的酯来制备以下化合物3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯，熔点88-90℃，3′-溴-4′-甲氧基-3-甲基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯，熔点84-87℃。
c)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸将3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯(28.8g,86mmol)和氢氧化钠水溶液(35ml,2M)于乙醇(690ml)的搅拌混合物在90℃下加热2小时。然后用盐酸(200ml,1.0M)酸化冷却的混合物，过滤出生成的沉淀并干燥，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸无色结晶固体。
d)3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸2,2-二甲基丙酯用草酰氯(11.0ml,126mmol)在20℃下处理3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸(19.2g,62.5mmol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)于甲苯(200ml)的搅拌混合物。然后将混合物在50℃下加热1小时，在减压下蒸干。将生成的粗酰氯溶于干燥四氢呋喃(250ml)，并滴加到叔丁酸锂于四氢呋喃的搅拌溶液中(在20℃下将32.5ml正丁基锂缓慢加到23.5ml干燥丁醇于200ml干燥四氢呋喃的溶液中制备的)。将混合物再搅拌2小时，然后用氯化铵饱和水溶液(400ml)处理，用叔丁基乙基醚(2×300ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅酸，20％乙酸乙酯于环己烷中)纯化粗产物，从叔丁基乙基醚-己烷中重结晶，得到3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸2，2-二甲基丙酯无色结晶固体。
e)4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺使用实施例1b)的步骤，但用4-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替4-(4-甲氧基苯基)吡啶来生产4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺米黄色结晶固体，熔点246-250℃。
f)4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺使用实施例5b)的步骤，但用4-(3-溴-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺代替4-(3-溴-4-甲氧基苯基)吡啶来生产粗产物，用色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化粗产物，从乙醇-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物米黄色结晶固体，熔点235-255℃。
实施例134′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯将3′-溴-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯(26.6g,79.3mmol)、3-硝基苯基含硼酸(21.2g,127mmol)、三邻甲苯基膦(2.51g,8.26mmol)乙酸钯(Ⅱ)(0.91g,4.05mmol)碳酸钾(21.9g,159mmol)和水(100ml)于二甲基甲酰胺(400ml)的搅拌混合物在60℃下加热2小时。然后用水(1000ml)处理混合物，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯于环己烷中)纯化粗产物，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯无色结晶固体，熔点106-108℃。
按类似的方法，用适合的溴苯甲酸酯和芳基含硼酸来制备以下化合物实施例144′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯，熔点87-89℃。
实施例154′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯，熔点88-90℃。
实施例16:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯，熔点。
实施例17:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸2,2-二甲基丙酯，熔点131-136℃。
实施例18:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸将4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯(1.88g,5mmol)和氢氧化钠水溶液(20ml,2M)于乙醇(30ml)的搅拌混合物在90℃下加热3小时。然后用盐酸(100ml,1.0M)酸化冷却的混合物。过滤出生成的沉淀并干燥，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸无色结晶固体，熔点270-274℃。
按类似的方法，用适合的酯来制备以下的化合物实施例19:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸，熔点223-228℃。
实施例20:4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸，熔点278-281℃。
实施例21:3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸，熔点＞300℃。
实施例22:4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸，熔点250-252℃。
实施例23:4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸，熔点280-285℃。
实施例24:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺将三甲基铝于甲苯的溶液(10ml,2.0M)在5℃、氢气下，在30分钟内加到氯化铵(1.07g,20mmol)于甲苯(20ml)的搅拌悬浮液中。将混合物在20℃下搅拌2小时，用4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯(1.65g,4.3mmol)于甲苯(40ml)的溶液处理，并在60℃下搅拌18小时。用盐酸(50ml,0.5M)洗涤冷却的混合物，随后用氯化钠饱和水溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，通过从乙酸乙酯-叔丁基乙基醚中重结晶来纯化粗产物，得到4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺无色结晶固体，熔点201-205℃。
按类似的方法，用适合的酯来制备以下化合物
实施例25:4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-甲酰胺，熔点118-120℃。
实施例26:4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺，熔点179-184℃。
实施例27:N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺使用实施例24中描述的步骤，但用甲胺盐酸盐代替氯化铵来生产粗产物，用色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯于环己烷中)纯化粗产物，并从四氢呋喃-环己烷中重结晶，得到N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺浅黄色结晶固体，熔点171-172℃。
代表性的咪唑并吡啶化合物制备如下。
实施例28:6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶a)5-(2-羟基苯基)苯并呋咱将5-溴苯并呋咱(11.94g,60mmol)、2-羟基苯基含硼酸(9.10g,66mmol)、三邻甲苯基膦(1.82g,6mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(0.672g,3mmol)、碳酸钾(12.4g,90mmol)和水(90ml)于二甲基甲酰胺(180ml)的搅拌混合物在80℃下，在氩气氛下加热30分钟。然后用水(300ml)洗涤混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。洗涤合并的萃取物(NaCl饱和水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，20％-100％乙酸乙酯于环己烷中)纯化粗产物，并从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到5-(2-羟基苯基)苯并呋咱浅黄色结晶固体，熔点166-169℃。
b)5-(3-溴-5-羟基苯基)苯并呋咱将5-(2-羟基苯基)苯并呋咱(11.2g,52.8mmol)和四丁基三溴化铵(25.5g,52.8mmol)于二氯甲烷(530ml)的搅拌混合物在18℃下搅拌18小时。在减压下蒸去溶剂，得到残留物，用水(300ml)处理残留物，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。洗涤合并的萃取物(NaCl饱和水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶来纯化粗产物，得到5-(3-溴-5-羟基苯基)苯并呋咱浅黄色结晶固体，熔点179-181℃。
c)5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱将5-(3-溴-5-羟基苯基)苯并呋咱(8.70g,30mmol)、碳酸钾(14.42g,90mmol)和甲基碘(2.83ml,45mmol)于二甲基甲酰胺(100ml)的搅拌混合物在18℃下搅拌16小时。然后用水(600ml)处理混合物，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。洗涤合并的萃取物(NaCl饱和水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，通过从叔丁基甲基醚-己烷中重结晶来纯化粗产物，得到5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱米黄色结晶固体，熔点135-137℃。
d)6-(三甲基甲锡烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶将6-溴咪唑并〔1,2-a〕吡啶(2.36g,12mmol)、六甲基二锡(5.0g,15.3mmol)、三苯基膦(496mg,1.89mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(270mg,0.47mmol)于甲苯(120ml)的搅拌混合物在118℃、氩气下加热6小时。然后用氟化钾水溶液(300ml,0.50M)处理混合物，用甲苯(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，过滤和在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，50％乙酸乙酯于环己烷中)纯化粗产物，得到6-(三甲基甲锡烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶无色油。
e)6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶将5-(3-溴-5-甲氧基苯基)苯并呋咱(2.44g,8mmol)、6-(三甲基甲锡烷基)咪唑并〔1,2-a〕吡啶(2.2g,7.9mmol)、三苯基膦(336mg,1.28mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(186mg,0.32mmol)于二甲基甲酰胺(60ml)的搅拌混合物在125℃、氩气下加热36小时。在减压下蒸去溶剂，得到粗产物，用色谱法(硅胶，95％乙酸乙酯/4.5％乙醇/0.5％氨水(25％))纯化粗产物，并从乙酸乙酯-叔丁基甲基醚中重结晶，得到6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶浅黄色结晶固体，熔点190-196℃。
如下所述，如上定义游离形式或药用酸加成盐形式的“本发明试剂”，特别是例如式Ⅰa或Ⅰb的“本发明试剂”具有药理学活性，用作药物，例如治疗用药物，用于治疗各种疾病和情况。
特别是，“本发明试剂”具有环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制活性，对4型同工酶选择性的抑制活性。
“本发明试剂”具有抗炎症、抗气道过度反应性和支气管扩张性质。它们还具有免疫抑制、TNFα分泌抑制和其他药理学活性，如可用以下例子按标准试验方法证明的。
A．PDE4抑制重组PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D同工酶抑制试验克隆和表达四种同工酶，人体PDE4A(如Sullivan等，细胞信号，1994,6:792-812所述)、鼠PDE4B(如Colicelli等，美国科学院报告集，1989,86:3599-3903所述)、人体PDE4C(如Engels等，FEBS通讯，1995,358:305-310所述)和人体PDE4D(如Baecker等，基因，1994,138:253-256所述)的PDE4 cDNA编码在缺少野生型酵母PDE基因的酿酒酵母菌株的pep4位被克隆到染色体外的酵母表达媒介(PDE4C、PDE4D)或综合的酵母表达媒介(PDE4A、PDE4B；单复制)。表达PDE4同工酶的酵母菌株在1l培养液中在30℃下生长，造粒和冷冻，一直到均化。
均化将造粒的酵母(5ml)悬浮在50ml缓冲液中(10mM三羟基甲基氨基甲烷、1mM乙二胺-四乙酸、各中1mg/ml亮肽素和胃酶抑素、175mg/ml苯基甲基磺酰氟、1mM二硫苏糖醇，用HCl使pH值为7.4)。离心分离后，将用缓冲液洗涤的15g玻璃球(425-600mm，酸洗，希格玛化学公司)加到颗粒中。将1ml缓冲液和60mg胆酰氨丙烷磺酸加到该悬浮液中，将悬浮液在4℃下剧烈搅拌4小时。酵母细胞破裂，正如用显微镜(相差光学显微镜)观测到的，作暗色细胞，大于30％(通常大于50％)破裂。将悬浮液转移到粗玻璃漏斗中，用吸滤法收集均化物，用总计15ml缓冲液洗涤玻璃球。通过离心分离(2000xg,10分钟，4℃)从细胞溶质中分离出细胞碎片。将颗粒再次悬浮在15ml缓冲液中，与细胞溶质-起测试PDE活性。
PDE试验试验方案基于Thompson等(Adv.Second MessengerPhosphoprotein Res.1979,10:69-92)描述的两步法和改进的96孔微滴板。简单地说，为了在试验中得到10-30％的总底物水解，用均化缓冲液(见上述)稀释酶。开始反应时，将25ml稀释的酶加到25ml底物(〔3H〕-cAMP,1.25mM,740Bq)和75ml抑制剂溶液(见下述)中。在37℃下30分钟后，在热水浴(65℃,5分钟)中停止反应。将板在冰上冷却，在37℃下用25ml 5′-核苷酸酶(蛇毒，oiophaghus汉纳，希格玛化学公司，0.1mg/ml水中)培养10分钟。通过顺序加入30％(体积)Dowex 1×2浆液(乙酸酯形式)于0.2％(体积)乙酸中的等分样(100+50+50ml,5分钟间隔)，从〔3H〕-腺苷中分离出未反应的底物。用离心法(150xg,5分钟)使Dowex造粒。使用自动移液设备(Hamilton Microlab 2200)将等分样上层清液转移到96孔固相闪烁板(LumaPlate,Canberra Packard)，干燥(在50℃下至少4小时)和计数(Canberra Packard TopCount)。
抑制剂在二甲亚砜(DMSO)中制备抑制剂原液，并用水DMSO稀释到涉及30-70％抑制范围的所选7个浓度。在整个试验中将DMSO的浓度保持在50ml/ml不变。
抑制参数的测定出现半极大值抑制的浓度(IC50)和剂量-反应曲线的斜率(Hil(系数)由浓度-抑制曲线通过符合这两个参数对数方程的非线性最小二乘方法测定。结果表示为观测到半极大值抑制的抑制剂浓度的十进制负对数(IC50)(以mol/l表示；pIC50)。评估了95％置倍区间，表示为pL和pU(分别为置倍区下限和上限的十进制负对数(。分析中排除在试验中引起可观测到沉淀的浓度。
在这一试验方法中“本发明试剂”主要抑制第4类PDE同工酶，对第1,2,3和7类有相当小的影响。在第4类PDE同工酶组内)即第4类PDE A至D(，与第4A、4B和4C PDE同工酶相比，“本发明试剂”通常对抑制第4D类PDE同工酶有选择性。
B．抗炎症活性甲酰基-Met LeuPhe(fMLP)抑制嗜曙红细胞活化在光泽精(25μM)存在下，用fMLP(1μM)激发纯化的人体嗜曙红细胞(104/孔，0.2ml HBSS)。用对数方程，由剂量-反应曲线测定氧化突发的抑制(测量化学发光的变化)。
在约0.001至5μM的浓度下，通常在低nM范围内，在试验方法A和B中，“本发明试剂”是活性的。
c．对过敏原引起的肺嗜曙红细胞增多的影响Brown Norway大鼠暴露到吸入的抗原(卵清蛋白，OA)中引起肺嗜曙红细胞增多，48小时后达最大值。除了嗜曙红细胞数目外，通过嗜曙红细胞粒酶嗜曙红细胞过氧化酶(EPO)的酶活性还可评价这些细胞的活化状态。在这些实验中，试验了“本发明试剂”对肺嗜曙红细胞累积的抑制。
将卵清蛋白(10μg/ml)在混合器中与氢氧化铝(10mg/ml)混合(在冰上，1小时)，并将B.百日咳疫苗(0.25ml/鼠腹膜内)皮下注射入雄Brown Norway鼠(约200g)内。以后15至21天重复注射OA和辅剂。在28天，将致敏的动物限制在塑料管中，并用鼻暴露系数将它们在OA气溶胶(3.2mg/ml)中暴露1小时。48小时后用苯巴比妥(250mg/kg腹膜内)杀死动物。用3等分样(4ml)Hank溶液(HBSS×10,100ml；EDTA 100mM,100ml；HEPES 1M,10ml；1L水)灌洗肺，回收的细胞被混合，涂敷，空气干燥和染色，以区分细胞类型。细胞在油浸液(X1000)下鉴定和计数。最低500个细胞/涂片被计数，每类细胞的总和被计算。
在OA激发前1小时至激发后24小时将试验物气管内给药。
在未处理的动物中，OA的激发在激发后24小时引起BAL液中所有类型细胞都增加。与未处理的对照组相比，“本发明试剂”以约0.01至10mg/kg剂量给药使BAL中的嗜曙红细胞数以剂量相关方式下降。其他白血球(巨噬细胞、中性白细胞)的细胞数也下降。
至于它们的抗炎症活性，它们对气道超反应性的影响以及有关PDE同工酶抑制，特别是作为选择的Ⅳ型抑制剂的全貌，“本发明试剂”适用于治疗特别是预防性治疗阻塞或炎症的气道疾病。例如长期间连续和有规则给药，“本发明试剂”适用于提供对支气管收缩复发或阻塞或炎症气道疾病产生的其他症状的提前预防或控制、改善或逆转这种疾病的基本状况。
至少它们的支气管收缩活性，“本发明试剂”用作支气管收缩药，例如用于治疗慢性或急性支气管收缩，例如用于阻塞或炎症气道疾病的症状治疗。
在整个发明说明书和权利要求书，与阻塞或炎症气道疾病有关的术语“治疗”因此应理解为包括治疗的预防法和症状法。
根据上述，本发明还提供A．一种方法a)用于治疗气道的过度反应性，b)用于进行支气管扩张，特别是c)用于治疗阻塞或炎症气道疾病，该法包括给所述的受治疗者有效数量的“本发明试剂”。
本发明适用的阻塞或炎症气道疾病包括哮喘、尘肺、慢性阻塞气道或肺疾病(COAD或COPD)以及成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及对其他药物治疗例如阿司匹林或β-主动肌治疗引起的气道过度反应性恶化。
本发明适用于治疗无论什么类型或起源的哮喘，包括内在性哮喘，特别是外源性哮喘。它可适用于治疗过敏性(特应性的/IgE-媒介的)哮喘。它敢适用于治疗非特应性哮喘，例如包括支气管炎、实行引发和占有的哮喘、以下细菌感染引发的哮喘和其他非特应性哮喘。它还可适用于治疗喘鸣婴儿综合症(婴儿，初发哮喘)。
本发明适用于治疗无论什么类型或起源的尘肺，例如包括铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅棉、烟屑肺和棉屑肺。
本发明适用于治疗包括慢性支气管炎、肺气肿或与此有关的呼吸困难在内的COPD或COAD。
本发明适用于治疗无论什么类型或起源的支气管炎，例如包括急性的、花生仁吸入性的、卡他性的、慢性的、格鲁布型的或痨病样的支气管炎等。
至于它们作为TNF-α释放选择性抑制剂的活性，“本发明试剂‘还适用于降低或抑制TNF-α释放，例如治疗包括TNF-α释放或TNF-α释放起媒介作用的疾病或情况，例如包括不希望的过多或无调节的TNF-α释放的病态的病原学疾病，特别是治疗恶病质或内病毒休克和治疗爱滋病〔参看Sharief等，炎症的介体，1,323-338(1992)〕。
本发明的方法适用于治疗无论什么起源的病态TNF-α释放或TNF-α血清水平有关的恶病质，包括例如细菌、病毒或寄生、感染引起的恶病质或治疗体液或其他器官例如肾功能缺乏或变坏。例如它适用于治疗癌症、疟疾和Vermal恶病质，由垂体、甲状腺或胸腺机能障碍引起的恶病质以及尿毒症恶病质。它特别适用于治疗爱滋病有关的恶病质，即与HIV感染有关的感病质。
本发明的方法也适用于治疗败血症休克，例如细菌感染引起的休克疾病，例如毒性休克或内病毒休克。在这方面，应注意，本发明提供了一种治疗败血症休克的方法以及败血症症状或休克引起的疾病，例如ARDS。本发明的方法还适用于其他严重的急性炎症情况，例如严重灼伤、脑膜炎和肺炎。
本发明的方法还适用于治疗HIV感染引起的疾病，例如爱滋病，例如提前改善或控制这样的疾病。
至于有关抑制PDE同工酶和/或TNFα释放抑制以及免疫抑制活性的全貌，“本发明试剂”还适合作免疫抑制剂，例如用于治疗自免疫疾病，特别是用于治疗其中包含炎症过程的自免疫疾病或它有炎症成分或属原学，或者适合作治疗炎症疾病的抗炎症剂，特别是治疗其中涉及自免疫反应的炎症疾病或者有自免疫成分或病原学的炎症疾病。
本发明适用的疾病的例子包括自免疫血液学疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肺炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症、自发性口炎性腹泻、自免疫发炎肠疾病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌眼病、格雷夫斯病、肉样瘤病、牙槽炎、慢性过度反应性肺炎、多发性硬化、主胆管硬变、青少年糖尿病(Ⅰ型糖尿病)眼色素层炎(前的和后的)、干性角膜结膜炎、流行性角膜结膜炎、间质性肺纤维变性、关节病性牛皮癣和肾小球性肾炎(有肾病变综合症和没有肾病变综合症，例如包括自发的肾病变综合症或最低程度肾病变)，以及炎症和/或过多增生皮肤疾病，例如特应性皮炎牛皮癣、天疱疮，特别是接触性牛皮癣，例如过敏接触性牛皮癣。
“本发明试剂”特别适用于治疗关节炎，以及其他风湿性或炎症疾病，特别是治疗类风湿性关节炎。
作为免疫抑制剂，“本发明试剂”还适用于防止移植排斥，例如维持同种异体器官移植等，例如有关肾、肝、肺、心、心肺、肠、骨髓、皮肤或角膜移植。
至于它们的抗炎症活性，特别是关于抑制嗜曙红细胞活化，“本发明试剂”还适用于治疗曙红细胞有关的紊乱，例如嗜曙红细胞增多，特别是与嗜曙红细胞有关的气道紊乱(例如肺组织的病态嗜曙红细胞浸润)，包括嗜曙红细胞过多，因为它影响气道和/或肺，例如吕弗勒综合症、嗜曙红细胞肺炎、寄生(特别是后生动物门)侵扰(包括热带嗜曙红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多动脉炎结(包括Chrug-Strauss综合症)、嗜曙红细胞肉芽瘤引起的或伴随的与嗜曙红细胞有关的气道紊乱以及由药物反应引起的与嗜曙红细胞有关的气道紊乱。
至于与抑制PDE同工酶有关的全貌，特别是作为选择的LV型抑制剂的全貌，“本发明试剂”还适合作IV型PDE抑制剂，例如用于治疗与组织钙缺乏有关的疾病，特别是涉及钙缺乏的骨和关节退化疾病，特别是骨质疏松。在这方面，它们还适用于治疗过敏性炎症疾病，例如鼻炎、结膜炎、特应性皮炎、荨麻疹和胃肠变应性；用作血管舒张药，例如用于治疗咽峡炎、高血压、充血性血脏衰竭和多梗塞疾呆，以及用于治疗其他疾病，其中表现出PDE IV抑制，例如削弱的认别功能表征的抑制、疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和突然发作。
至于它们与免疫抑制和/或抗炎症药物增效相互作用的能力，“本发明试剂”还适用作共治疗剂，与这样的药物一起使用，例如作为这些药物治疗活性的增效剂，或者作为减少这些药物的剂量或可能的副作用的手段。“本发明试剂”适合与它共同给药的药物例如包括环肽、环肽脂或大环内酯免疫抑制药或抗炎症药，例如属于环孢菌素类的药物，例如环孢菌素A或G、药物tacrolimus(也称为FK506)、子囊霉素和雷怕霉素及其各种已知的同族化合物和衍生物，以及糖皮质炎甾醇药。这样的共治疗适合的疾病例如包括任何需要免疫抑制或抗炎症药治疗的疾病或情况，例如如上所述的疾病。特别是，“本发明试剂”适合用于上述的共治疗，例如适用于免疫抑制、抗炎症或抗哮喘治疗，例如达到节省环孢菌素(例如环孢菌素A)、大环内酯或甾类化合物的效果。
根据上述，本发明还提供B．一种方法a)用于降低或抑制TNF-α释放，b)用于抑制PDE IV同工酶活性，c)进行免疫抑制，d)用于治疗炎症疾病，或e)用于治疗如上所述任何特定的疾病。该法包括给所述的受治疗者有效数量的“本发明试剂”。
本发明还提供C．一种用作药物的“本发明试剂”，例如用于上述的任何方法或任何疾病和情况的治疗，例如在上述A或B定义。
当然，在实施本发明中使用的剂量例如随要治疗的特定疾病或情况变化，特别是随使用的“本发明试剂”、给药方式和所需的治疗变化。但是，一般来说，按约0.01至2.0mg/kg剂量口服给药可对上述疾病的治疗得到令人满意的结果。在较大的哺乳动物中，例如人类，所述的每日口服给药剂量因此在约0.75至150mg范围内，每日1次或分剂量2-4次或以持续释放形式给药。因此，口服给药的单位剂量形式适合含约0.2-75或150mg，例如0.2或2.0至50、75或100mg“本发明试剂”，与药用稀释剂或载体一起给药。
对于用于慢性或阻塞性气道疾病例如哮喘来说，“本发明试剂”也可通过吸入途径给药。同样，使用的剂量例如可随特定的疾病或情况、所用的特定“本发明试剂”，特定的给药方式(例如干粉吸入等)以及所需的效果而变化。但是，一般来说，所示的每日吸入剂量为约2.5至约130.0μg/kg/日，例如约13.0至约60.0μg/kg/日。对于较大的哺乳动物例如人类来说，所示的吸入给药的每日剂量，例如治疗哮喘的剂量将在约0.2至约10.0mg，例如约1至约5mg范围内变化，每日可方便地一次给药2次或3次给药。因此，每次给药的适合剂量为约200μg至约3.3mg，给药至多每日三次，每次给药宜由干粉吸送设备给药2-8次喷入。
“本发明试剂”也可用任何其他适合的途径给药，例如用灌输，例如用于治疗内毒素休克；通过鼻给药，例如用于治疗鼻炎；通过眼给药，例如用于治疗眼的自免疫疾病；通过皮肤给药，即皮肤表面，例如用于治疗皮肤病或牛皮癣；或通过直肠给药，例如通过灌肠或栓剂给药，例如用于治疗发炎的肠疾病。对于这样一些途径应用的适合剂量通常比口服给药所需的剂量低约10至100倍。
含有“本发明试剂”的药物组合物可用传统的稀释剂或赋形剂以及盖仑技术中已知的技术来制备，例如，口服剂量形式可包括片剂、胶囊等。皮肤给药的配方可为乳油、软膏、凝胶或皮表输送系统例如膏药形式，除了惰性稀释剂或载体外，还可适当含有增强皮肤渗透剂，正如本专业中已知的。
吸入给药的组合物可包括气溶剂或其他可雾化的配方以及可吸入的干粉配方(它可含有稀释剂或不含稀释剂)，可用本专业已知的任何适合的干粉吸入系统给药。为了制备吸入用干粉，“本发明试剂”适合使用药用酸加成盐形式。所述的盐形式适用喷气或陶瓷磨研磨，得到可吸入的细分散粉末，例如粒度约2-3μ的粉末。至少90％的材料的平均粒度适宜小于7.8μ、更优选小于4.8μ。为了确保得到适合于以干粉形式吸入给药的适合的均匀的颗粒产品，将预先与适合的可吸入载体介质例如乳糖混合的有效成分在降低条件下进行研磨可能是优选的。
根据上述，“本发明试剂”还提供一种含有“本发明试剂”和药用稀释剂或载体的药物组合物，例如用于上面定义任何方法。
权利要求
1．一种用作药物的游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物。
2．一种含有游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物的药物组合物。
3．游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物用于制备治疗或预防炎症的药物的应用。
4．一种治疗或预防炎症的方法，该法包括将有效数量的游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰基氧化合物给所需这种治疗的受治疗者给药。
5．一种游离形式或药用酸加成盐形式的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基或-芳基羰氧基化合物，条件是当芳基羰氧基残基为苯基-4-羧酸或苯基-4-甲基羧酸酯或氮杂芳基残基为5-甲基噻唑-2-基时，3-芳基残基为未取代的苯基，或者当氮杂芳基残基为未取代的2-喹啉或甲基或苯基在3位取代的和/或羧基在4位取代的2-喹啉时，3-芳基残基不为未取代的苯基或2-甲氧基苯-1-基。
6．一种权利要求1或5的(4-氧-3-(芳基)苯基)-氮杂芳基化合物。
7．一种权利要求1或5的(4-氧-3-(芳基)苯基)-芳基羰氧基化合物。
8．一种权利要求1、5、6或7的游离形式或药用酸加成盐形式的式Ⅰa或Ⅰb的化合物
其中，在式Ⅰa中，W为N或C-CO-R，其中R为OH、O-(C1-6)烷基或NR3R4，其中R3和R4或可为相同的或不同的，为H或(C1-C6)烷基，或式Ⅰb中，Az为含有1个或多个氮原子的氮杂芳基，例如喹啉、异喹啉、吲哚、咪唑并吡啶，例如咪唑并〔1,2-a〕吡啶，以及在式Ⅰa和Ⅰb中，R1为C1-4烷基，优选甲基；以及R2为苯基残基，例如式Ⅱ的苯基残基，
式中，R5和R6各自独立为H、硝基、卤素(例如氯)、三氟甲基、C1-4烷氧基、氰基或苯氧基；或R5和R6一起构成长度有3-5个原子的桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如-OCH2O-或亚丙基；或R2为2,5-环己二烯-3,4-亚基-1-基残基，例如式Ⅲ的残基
式中，R7和R8一起构成长度有3-5个原子的芳族桥基，其中桥原子选自S、O、N和C，例如=N-O-N=。
9．一种选自以下游离形式或药用酸加成盐形式的化合物4-〔2-(甲氧基)-联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(硝基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚丙基)联苯〕吡啶4-〔4-(甲氧基)-3-(苯并呋咱-5-基)苯基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氰基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′,4′-(亚甲二氧基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-4′(苯氧基)联苯-5-基〕吡啶4-〔2-(甲氧基)-3′-(氯)-4′-(氟)联苯-5-基〕吡啶4′-甲氧基-3′-(苯并呋咱-5-基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸乙酯4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸乙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸、2,2-二甲基丙酯3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-羧酸4′-甲氧基-3-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸3′-(5-苯并呋咱基)-4′-甲氧基-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-氯苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-氰基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-羧酸4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-3-甲酰胺4′-甲氧基-3-甲基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺N-甲基-4′-甲氧基-3′-(3-硝基苯基)-〔1,1′-联苯〕-4-甲酰胺6-〔4-甲氧基-3-(5-苯并呋咱基)苯基〕咪唑并〔1,2-a〕吡啶定。
10．根据权利要求1或5-9中任一项的化合物制备方法，包括使式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X为卤素或离去基团，R1、W和Az如权利要求8定义，与式Ⅱa或Ⅲa的活化芳基化合物反应，
式中，Y为卤素(优选溴)或离去基团，例如含锡或硼的基团(优选-B(OH)2,R如权利要求8定义；和以游离形式或药用酸加成盐形式回收生成的化合物。
11．一种式Ⅰ′a或Ⅰ′b的化合物
式中，X为卤素(优选溴)或离去基团，例如含锡或硼的基团(优选-B(OH)2),R1、W和Az如权利要求8定义。
12．一种方法a)用于降低或抑制TNF-α释放，b)用于抑制PDE4同工酶活性，c)进行免疫抑制，d)用于治疗炎症疾病，或e)用于治疗上述任何特定情况或疾病，该法包括按受治疗者的需要给所述的受治疗者有效数量的“本发明试剂”。
全文摘要
游离形式或酸加成盐形式的(4－氧－3－芳基)苯基－氮杂芳基或－芳基羰氧基化合物用作治疗和预防炎症,特别是气道的炎症或阻塞疾病的药物,例如治疗或预防哮喘的药物。优选的化合物为新型的联苯吡啶、联苯苯甲酰胺和联苯苯基羰基化合物。该化合物为PDE4同工酶活性的选择性抑制剂,也起降低或抑制TNF－α释放。
文档编号A61K31/4409GK1216980SQ97192856
公开日1999年5月19日 申请日期1997年3月7日 优先权日1996年3月8日
发明者P·W·曼利 申请人:诺瓦提斯公司