专利名称：芳基稠合氮杂多元环化合物的制作方法
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本发明涉及芳基稠合氮杂多元环类化合物，更具体地如下式Ⅰ定义的化合物。式Ⅰ的化合物结合在神经烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点上且有效调节胆碱能功能。此类化合物适用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻(celiacsprue)、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹(progressivesupramuscular palsy)、化学品依赖性和癖嗜(例如对烟碱(和/或烟草产品)、醇、苯并二氮类、巴比妥类、阿片样物质类或可卡因依赖或成瘾)，头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为障碍、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫(包括癫痫失神小发作(petit mal absence epilepsy))、阿耳茨海默氏类的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病。
本发明的化合物还适合与抗抑郁药，例如三环类抗抑郁药或5-羟色胺重摄取抑制抗抑郁药(SRI)联合应用，用于治疗与AD、PD、休克、杭廷顿氏舞蹈病或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知衰退和抑郁；与毒蕈碱性激动剂联合应用于刺激中枢毒蕈碱性和烟碱性受体，以治疗如ALS、认知机能障碍、衰老相关性认知衰退、AD、PD、中风、杭廷顿氏舞蹈病和TBI；与神经营养因子如NGF联合应用以最大化胆碱能增强以治疗如ALS、认知机能障碍、衰老相关性认知衰退、AD、PD、中风、杭廷顿氏舞蹈病和TBI；或与减缓或阻止AD的药物如认识增强剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、分泌酶(secretase)抑制剂、taukinase抑制剂、神经元抗炎剂和雌激素类治疗剂联合应用。
其他可与神经元烟碱性受体位点结合的化合物参见美国专利申请08/963852(提交于1997年11月4日)和美国临时专利申请60/070245(提交于1997年12月31日)。上述两个专利申请皆属于本申请人，并且在此全文引入作为参考。
发明概述本发明涉及下式的芳基稠合氮杂多元环类化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳香环；和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，条件是任何两个所述杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7个氟原子任选取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，和其中上述各个芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基、被2-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起构成4-7元单环或10-14元双环，碳环，可以是饱和或不饱和，其中所述的单环中1-3个非稠合碳原子，和所述双环中不构成式Ⅰ所示苯并环部分的1-5个碳原子，可以被氮、氧或硫任选地和独立地置换，和其中所述单环和双环可以被一个或多个取代基任选取代，对于所述单环优选被0-2个取代基任选取代，对于所述双环优选被0-3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6个且其中任何烷基部分可以被1-7个氟原子任选取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中所定义；各个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与其所连接的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪(piperizine)、-N-(C1-C6)烷基哌嗪(piperizine)或硫代吗啉环，或是其中环硫被亚砜或砜置换的硫代吗啉环；和各个X独立地是(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3一定不是氢，(b)当R2和R3是氢时，R1不是甲基或氢；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中无氟原子可以连接在与杂原子相连的碳原子上；和所述化合物的药学上可接受的盐。
各个可作为R2和R3的杂芳基的实例可以是下列基团噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和以下基团 其中R9和R18之一是氢或(C1-C6)烷基，并且另一个是与式Ⅰ的苯并环相连的键。
本发明的化合物的实例是式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R3与式Ⅰ的苯并环一起构成选自如下的双环体系 其中R10和R17独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的总数不超过6且其中任何的烷基部分可以被1-7个氟原子、被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中的定义；
本发明的其它实施方案涉及式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R3连同与式Ⅰ的苯并环形成选自如下的双环或三环体系 其中R10和R17定义如上和m是0、1或2，和其中A环的一个碳原子可以被氧或-N(C1-C6)烷基任选地置换。
本发明的其它实施方案涉及式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中既无R2也无R3通过氧原子与式Ⅰ的苯并环相连。
本发明的其它实施方案涉及其中R1不是甲基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的具体化合物的实例如下所示11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-甲腈；11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-甲腈；
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-甲腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-基]-1-丙酮；6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04.8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,11,18-三氮杂五环[14.3.1.02,14.04,12.06,11]二十碳-2(14),3,5,12-四烯；7-乙基-6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-7-丙基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-乙基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-丁基-6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-异丁基-6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-丁基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；7-异丁基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,11,18-三氮杂五环[14.3.1.02,14.04,12.05,10]二十碳-2(14),3,10,12-四烯、5,6-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-乙基-6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-乙基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-甲基-5-丙基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-异丁基-6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-丙基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；5-异丁基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；
7-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；6-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；6,7-二甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02,11.04,9]十七碳-2(11),3,5,7,9-五烯；7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-乙基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；6-丙基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,5,8-四烯；5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-乙基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；6-丙基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(10),3,6,8-四烯；4,5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；和4,5-二氯-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯；本发明还涉及下式的化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；P是氢，甲基，COOR16，其中R16是烯丙基、2,2,2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定义；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3个卤素原子，优选1-3个氟原子或氯原子任选取代；苄基或叔丁氧基羰基(t-Boc)；和R14和R15独立地选自氢、羟基、硝基、氨基、-O(C1-C6)烷基或卤素；条件是当P是氢或甲基时，R14和R15不同时为氢。所述化合物在式Ⅰ化合物的合成中用作中间体。
除非另外指出，此处所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外指出，此处所用的术语“烷基”包括直链、支链或环状烷基，并且可以包括直链和环状烷基部分以及支链和环状部分。
此处所用术语“烷氧基”是指“烷基-O”，其中“烷基”定义如上。
此处所用的术语“亚烷基”是指具有两个有效键合位点的烷基(即-烷基-)，其中“烷基”定义如上。
除非另外指出，此处所用术语“一个或多个取代基”是指基于有效键合位点数量的1个-最大数目的可能的取代基。
此处所用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语所针对的病症或疾病的恶化，或预防所述病症或疾病，或所述病症或疾病的一种或多种症状。此处所用的术语“治疗”是指治疗行为，如同上文刚才的定义。
式Ⅰ的化合物可以具有旋光中心且因此存在不同的对映构型。本发明包括所有对映异构体、非对映异构体，和所述式Ⅰ化合物的其它立体异构体，以及外消旋体或其其它混合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的所有放射性标记形式，优选的式Ⅰ的放射性标记化合物是其中放射标记选自3H、11C、14C、18F、123I和125的那些。所述放射标记化合物在药代动力学研究和动物与人的结合试验中用作科研和诊断工具。
本发明涉及一种适用于在哺乳动物(包括人)中减轻烟瘾(nicotine addiction)或有助于停止或减少烟草使用的药物组合物，该组合物含有有效减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物(包括人)中减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的方法，该方法包括给该哺乳动物施用可以有效减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及选自如下病症或疾病的治疗方法，所述疾病选自炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹、化学品依赖性和癖嗜(例如对烟碱(和/或烟草产品)、醇、苯并二氮类、巴比妥类、阿片样物质类或可卡因依赖或成瘾)，头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫(包括癫痫失神小发作)、阿耳茨海默氏型的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病；所述方法包括给需此治疗的哺乳动物施用可以有效治疗所述病症或疾病量的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗选自如下疾病或病症的药物组合物，所述疾病选自炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹、化学品依赖性和癣嗜(例如对烟碱(和/或烟草产品)、醇、苯并二氮类、巴比妥类、阿片样物质类或可卡因依赖或成瘾)，头痛、休克、创伤性脑损伤(TBI)、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫(包括癫痫失神小发作)、阿耳茨海默氏型的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病；所述药物组合物含有一定量的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸加成盐。式Ⅰ化合物的药学上可接受酸加成盐的实例是盐酸、对-甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、二-对-甲苯甲酰基酒石酸和苦杏仁酸的盐。
发明详述除非另外说明，下文反应路线和讨论中的R1至R18，m和P，和结构式Ⅰ如上述定义。
反应路线1
反应路线2
反应路线2续
反应路线3
反应路线3续
反应路线4
反应路线5
反应路线6
反应路线6续
反应路线7
反应路线7续
反应路线8
反应路线8A
反应路线9
反应路线10
反应路线11
反应路线11续
反应路线12
反应路线12续
反应路线13
反应路线1-13举例说明式Ⅰ化合物的合成方法。反应路线1-4举例说明了其中取代基R2和R3在环化生成式Ⅰ的三环核心之前相连的合成方法，这用其中R2和R3是氢的结构式ⅠA(反应路线1)或ⅠC(反应路线3)的游离碱表示。反应路线5-13举例说明了由含有上述核心的起始原料来制备式Ⅰ的化合物的方法。
如反应路线1所示，式Ⅱ的起始原料通过以下过程可以转化为式Ⅲ的化合物。将式Ⅱ的起始原料和约1当量的强碱如正丁基锂在溶剂如无水THF、醚或甲基叔丁基醚中在约-78℃至约-65℃下反应。该金属化作用在约10分钟至5小时内发生，当维持在低于-65℃的温度下时通常约在2小时内发生。随后用环戊-3-烯甲醛在同样的溶剂中以维持温度低于-65℃的速率处理由此制得的阴离子。此后通过将反应混合物加入含水酸性介质中来终止该反应且后处理。
随后，由此制得的式Ⅲ的化合物在三氟乙酸和还原剂如三甲基硅烷的作用下在苄基位置还原，生成具有式Ⅳ的相应化合物。该反应一般是在氯代烃溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在室温下进行约6至24小时，优选约18小时内。
通过用等量的四丁基碘化铵和三氯化硼在氯代烃溶剂，例如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中处理式Ⅳ的化合物，该化合物被转化为相应的式Ⅴ化合物。该反应一般是在温度为-78℃下起始，并且随后在室温下反应约2小时。
所得的式Ⅴ的化合物随后与三氟甲磺酸酐在氯代烃类溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在碱如吡啶或3-甲基吡啶的存在下反应，生成相应的式Ⅵ的三氟甲磺酸酯。通常，起始反应温度约为-78℃并且令该反应升至室温以完成该反应。
式Ⅵ的三氟甲磺酸酯随后在Heck环化条件下反应生成相应的式Ⅶ的化合物。可以应用或不应用溶剂来完成该反应。适用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和甲苯。约60℃至约130℃的温度范围是适宜的，并且该反应一般进行约1至48小时。优选该反应在约100℃的温度下进行约2-18小时。通过用钯类原料处理可以就地生成该反应中的催化剂，所述钯类原料例如醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)或还原的零氧化态的钯如炭载钯(Pd/C)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)。也可以采用类似的镍类催化剂。催化剂的用量是化学计量量的约0.1mol％。优选应用约2-10mol％的钯或镍催化剂。这些反应中经常应用的条件包括配体，如三苯基膦或三甲苯基膦；或双齿配体，如DPPF、DPPE、DPPB、DPPP(DPP=双-二苯基膦，F=二茂铁，E=乙基，P=丙烷，B=丁烷)；或任何不同的手性配体，如BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)或砷酸盐配体；或上述具有手性取向基团的配体的双齿混合物，例如噁唑啉类；然而配体的包合并不是所有情况中所必需的。如果将配体与钯或镍类原料联合使用，配体的用量一般是钯或镍类催化剂的约0.5至约4摩尔当量。
上述反应是在碱的存在下进行，通常是叔胺碱，例如三乙基胺或二异丙基乙基胺。其它碱例如碳酸盐或醋酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾)也可以提供适当的或理想的结果。在某些情况中，如试验实施例中所举实例，适宜将如上所述叔胺碱以和膦配体等当量的量与催化性醋酸盐或碳酸盐如醋酸钾联合应用。可以采用的附加添加剂是烷基卤化铵盐，例如四丁基氯化铵。这些条件是常规，和基于Jeffrey T.在《化学会志和化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1984,1287和《合成》1987,70所述内容。这些反应一般是在氮气或氩气的气氛下进行，但或可或不可地需要氧的存在。
式Ⅶ的化合物与四氧化锇和再氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)在不同和水中在室温下反应，生成相应的式Ⅷ的化合物。
利用以下方法可以将具有式Ⅷ的化合物随后转化为预期相应的式ⅠA的化合物。首先，在约0℃至约室温下，令式Ⅷ的化合物与高碘酸钠在氯化烃(优选二氯乙烷(DCE))和水的混合物中反应，或与四醋酸铅在氯化烃类溶剂中反应，生成二醛或烯糖中间体。此后，该反应的产物与苄胺(或氨)和三乙酰氧基硼氢化钠反应。脱去N-苄基生成预期的式ⅠA混合物。苄基的脱除可以利用所属领域技术人员熟知的方法来完成，例如，通过首先令游离碱任选地与1当量的酸如盐酸反应(形成相应的酸加成盐)，并且随后用氢和氢氧化钯在甲醇中约室温下反应。
另外，还原性胺化作用可以如下列方式就地进行。在含水THF或醇中用高碘酸钠完成对式Ⅷ所示二醇的氧化裂解，生成如上所述的二醛/烯糖中间体。用过量的苄胺(或氨)、氢氧化钯和氢在室温至约70℃的温度下处理该中间体，生成预期的式ⅠA的化合物。
如果所用的上述方法在化合物上残留下苄基，应脱除苄基生成预期的式ⅠA的化合物。苄基的脱除可以利用所属领域技术人员熟知的方法来完成，例如，通过首先令游离碱任选地与1当量的酸如盐酸反应(形成相应的酸加成盐)，并且随后用氢和氢氧化钯在甲醇中约室温下反应。
在上述还原性胺化步骤和本文全文中，除了苄胺，还可以采用例如氨、羟胺、烷氧基胺、甲胺、烯丙基胺和取代苄胺(例如二苯基甲基胺和2-和4-烷氧基取代苄胺)。它们可以作为游离碱或其盐使用，优选其醋酸盐，并且随后可以利用T.W.Greene和G.M.分别在“有机合成中的保护基”，1991,John Wiley & Sons,New York,NY中所述的方法来脱除。
上述和反应路线1中举例说明的方法是制备式Ⅰ化合物的优选方法，其中R2或R3易于反应生成芳炔或另一类型的副反应。
上述方法生成其中Z是CH2的式ⅠA的化合物。其中Z是(C=O)的式ⅠA化合物可以利用上述反应路线1例举的方法来生成，但除了将式Ⅲ的化合物在苄基位置氧化而不是还原，形成其中Z是(C=O)的式Ⅳ的化合物。这可以通过所属领域技术人员熟知的方法来完成，例如通过用Jones试剂(铬酸溶液)在醚或丙酮中于约0℃至约室温下处理。其中Z是CH2的式ⅠA的化合物可以以类似方式通过将其中Z是(C=O)的式Ⅳ的氧化化合物转化为其中Z是CF2的式Ⅳ的相应化合物，和随后继续采用反应路线1的反应顺序。上述转化作用可以利用所属领域技术人员熟知的方法来完成，例如，通过用Lawesson氏试剂来处理。应用Lawesson氏试剂的反应一般是在反应惰性溶剂如苯或甲苯(优选甲苯)中在约室温至约反应混合物的回流温度(优选约回流温度)下进行。
反应路线2举例说明式Ⅰ化合物的另一种制备方法。该方法是制备所述化合物的优选方法，其中R2和R3皆不易发生不利副反应。如反应路线2所示，用强碱如正丁基锂在约室温至约反应混合物的回流温度下、于溶剂如醚或正丁基甲基醚中处理式Ⅸ的化合物。该金属化作用在约1至5小时内发生，当该反应在回流温度下和醚中进行时一般是在约4小时内发生，随后在同样的溶剂中或在溶剂混合物(如含有四氢呋喃(THF))中将所得阴离子冷却至约-78℃。此后令该阴离子与环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺(X)在约-78℃下反应约半小时，加热至室温令该反应达到完全。此反应生成式Ⅺ的化合物。随后，将式Ⅺ的化合物溶解在二氯甲烷中并且用三氯化硼于约-78℃下处理。约20分钟后，将反应升至约0℃且后处理。此后，将所得式Ⅻ的酚通过上述制备式ⅩⅢ化合物的方法转化为三氟聚合物酯。所得酯可以在上述的Heck条件下转化为式ⅩⅣ的化合物。
利用标准Wolff-Kishner条件还原式ⅩⅣ的化合物，生成式ⅩⅤ的化合物。这些条件是所属领域技术人员熟知的条件，并且包括式Ⅳ的化合物与肼和氢氧化钾反应，该反应首先在约100℃下在溶剂(通常为乙二醇或二甘醇)中进行，并且随后升温至约180-200℃。也可以采用所属领域技术人员已知的与标准Wolff-Kishner还原作用等效的还原反应。通过类似于反应路线1中将式Ⅶ的化合物转化成为式ⅠA的方法，可以将式ⅩⅤ的化合物转化为式ⅠB的化合物。
与其将式ⅩⅣ中的酮还原，不如通过Lawesson氏试剂处理，或利用所属领域技术人员所熟知的能够有效完成该转化作用的其它方法，可以形成其中氧代基团被CF2所代替的相应化合物。
通过所属领域技术人员熟知的方法可以将甲醚转化为其相应酚。这可以通过将式ⅠB或ⅩⅦ的化合物暴露在氢溴酸下且将所得混合物加热至回流温度约1小时来完成。这种反应分别生成相应的式ⅠB’或ⅩⅦ’的酚。
另一种不同于反应路线1和2中所述方法的用于制备芳基阴离子的方法是应用卤素-金属交换条件。例如，如反应路线3所示，可以用烷基锂碱如正丁基锂，在约-78℃至20℃，通常为约-78℃下处理其中R19是溴或碘的式ⅩⅧ的化合物，生成下式的芳基阴离子 该反应制得的阴离子随后和醛，例如反应路线1所述的醛反应，或与适当的二取代酰胺，例如反应路线2中所述的二取代酰胺反应，生成式ⅩⅨ的化合物。(与其按照上文所述将式ⅩⅧ的化合物与烷基锂碱反应，不如首先利用标准方法将该化合物任选地转化为格氏试剂 MgR19)，并且按照上文所述方法令式ⅩⅧ’反应用于制备式ⅩⅨ的化合物)。
随即，可以利用上述式Ⅺ的化合物转化为那些式ⅠB的化合物(反应路线2)的方法和式Ⅳ的化合物转化为那些式ⅠA化合物(反应路线1)的方法将所得式ⅩⅨ的化合物转化为式ⅠC的化合物(反应路线3)。
本申请合成过程中所应用的芳香体系的邻位上阴离子的生成是在所属领域技术人员称作定向邻位金属化(DOM)的已知常规合成策略下完成。业已为此目的研究了多个被称作定向金属化基团(DMG类)的官能团，并且一些公开在Snieckus,V.《化学评论》(Chem.Rev.),1990,879中。只要适用，除该文献中的那些DMG以外的DMG也同样适合用来制备本发明的化合物和中间体。
另一种用于制备与式Ⅴ、Ⅻ或ⅩⅩ的化合物相类似的化合物的方法如反应路线4所示。在这种方法中，环戊-3-烯甲醛和酚与芳基硼酸和酸性催化剂如醋酸混合(在α位被卤素取代基任选取代以便调节该反应的酸度)，或与根据其性质可以在该反应的条件下生成无机酸的芳基二卤化物混合，混合是在溶剂如苯、甲苯、二噁烷或二氯甲烷中进行，优选苯。该反应的温度一般是回流温度，或是任何令该反应中所生成的水以确保该反应能够进行的速率被除去的标准方法的温度。常规方法是采用Dean-Stark分水器除去反应中生成的水。一般地，该反应进行3-48小时，常常为10-24小时，或直至收集到理论量的水分。此时，该反应无溶剂，随后处于上述用于还原苄羟基或醚的条件下，例如用三氟乙酸和还原剂如三乙基硅烷处理该中间体。该反应是在氯代烃类溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中在约室温下进行6-24小时，优选18小时。
上述反应生成其中Z是CH2的式Ⅳ’的化合物。可以利用上述制备其中Z是(C=O)或CF2的式Ⅳ化合物的方法(反应路线1)来制备其中Z是(C=O)和CF2的式Ⅳ’的相应化合物。
利用上述方法和反应路线1中用于制备式ⅠA化合物的方法可以将所得的式Ⅳ’的化合物(Z是(C=O)、CH2或CF2)转化为相应的式ⅠA’化合物。
反应路线5举例说明向本发明的化合物中引入取代基如溴和氧的方法。在所属领域技术人员已知的标准条件下，例如在氯代烃溶剂(如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷)中于约0℃至约室温下(优选在室温下)在碱如醋酸钠的存在下用溴处理式ⅩⅩⅣ的化合物，生成式ⅩⅩⅣA的相应化合物。由此所得的溴化物(ⅩⅩⅣA)随后可以通过上述卤素-金属交换法转化成为锂阴离子衍生物，该衍生物随即可以用多种亲电试剂如三烷基硼酸酯处理，一般是在-78℃至0℃下处理生成相应的式ⅩⅩⅣB的硼酸衍生物。
此后，利用Suzuki偶联化学在所属领域技术人员熟知的标准条件下将该化合物转化为多种衍生物。另外，通过与过氧化氢或N-甲基吗啉在溶剂如THF中反应，或通过其它所属领域技术人员已知的标准方法，可以将这些硼酸化合物转化为相应的酚类衍生物。通过上述方法脱去苄基保护基，生成预期的式ⅠC’化合物。
如上制备的酚和试验部分中的酚可以被转化为相应的三氟甲磺酸酯。通过所属领域技术人员熟知的钯和镍催化法，例如Heck、Suzuki和Stille偶联反应以及Heck羰基化作用，这些衍生物以及式ⅩⅩⅣA的溴化物可以用来提供多种其它取代基(即其它形式的R2和R3)如芳基、乙炔和乙烯基取代基，以及相应的羰基酯和酰胺。此外，利用不同的常规醚制备方法可以将酚烷基化。而且，可以用亲核试剂如格氏试剂处理酯以制备相应的叔醇。这些转化作用的实例如试验实施例所述。
反应路线6举例说明了某些反应路线7中所用的中间体的制备方法。如反应路线6所示，式ⅩⅩⅤ的起始原料与三氟乙酸酐在吡啶的存在下反应，形成式ⅩⅩⅥ的化合物。该反应通常是在二氯甲烷中在约0℃至约室温下进行。
其中Z不是(C=O)的式ⅩⅩⅥ化合物可以随后通过以下方法转化为式ⅩⅩⅩⅤ的硝基衍生物。将式ⅩⅩⅥ的化合物加入2个或多个当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和1至1.5个当量硝酸在氯代烃溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷中的混合物内。令所得混合物反应约5至24小时。上述反应均在约-78℃至约0℃下进行约2小时，并且随后在剩余的时间内加热至室温。
其中Z是(C=O)的式ⅩⅩⅩⅤ的化合物可以按照Kapur等人在《加拿大化学杂志》66,1988,2888-2893中所述方法将其中Z是CH2的类似化合物氧化来制得。
利用所属领域技术人员熟知的方法还原式ⅩⅩⅩⅤ的化合物，生成相应的苯胺。该还原反应可以在，例如应用氢和钯催化剂(如氢氧化钯)下完成，并且该反应是在甲醇或乙醇中在室温下进行。中间体苯胺随即通过上述式ⅩⅩⅥ化合物的制备方法转化为式ⅩⅩⅥA的三氟乙酰胺。
按照上述制备式ⅩⅩⅩⅤ化合物的方法，将式ⅩⅩⅦA的化合物一硝基化，生成相应的式ⅩⅩⅦA’的硝基衍生物。用含水碳酸氢盐在甲醇或THF中在约20℃至约70℃下处理式ⅩⅩⅦA’的硝基衍生物，随后按照上述方法还原硝基，生成相应的式ⅩⅩⅦB的化合物。
如反应路线7所示，式ⅩⅩⅦA’的化合物转化为其中三氟乙酰基保护基被t-Boc保护基取代的相应化合物(ⅩⅩⅧA)，这是通过首先令ⅩⅩⅦA’的化合物与碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐反应，并且随后将由上述反应中分离出的产物与二碳酸二叔丁基酯反应。采用碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐的反应通常是在含水醇、二噁烷或四氢呋喃(THF)中在约室温至约70℃下，优选约70℃下进行约1至约24小时。用二-叔丁基碳酸酯从上述反应中分离出非保护胺或所述胺的酸加成盐，反应的分离是适宜在溶剂如THF、二噁烷或二氯甲烷中在约0℃至约室温下进行。该反应可以在或可以不存在碱的存在下完成。当反应物是胺的盐时，优选应用碱。利用上述使式ⅩⅩⅦA’的化合物转化为相应的式ⅩⅩⅦB二氨基化合物的方法，可以将所得式ⅩⅩⅧA的化合物转化为相应的式ⅩⅩⅧB的二氨基化合物。
通过令式ⅩⅩⅧB的化合物与下式的化合物反应可以完成式ⅩⅩⅧB的化合物向预期的式ⅩⅩⅨ化合物的转化 其中R10是氢，被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基，其中所述芳基选自苯基和萘基的芳基-(C0-C3)烷基，或杂芳基-(C0-C3)烷基，其中所述杂芳基选自含有1-4个杂原子且杂原子选自氧、氮和硫的5-7元芳香环，并且其中上述各个芳基和杂芳基可以被1个或多个取代基，优选被0个至2个取代基任选取代，所述取代基独立地选自被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基，被1-7个氟原子和氰基任选取代的(C1-C6)烷氧基。该反应优选的溶剂是乙醇∶醋酸的10∶1混合液。反应温度为约40℃至约100℃。优选约60℃。其它适用的试剂包括醋酸、乙醇和异丙醇。
Segelstein等人在《(四面体通讯》，1993,34,1897中描述了由式ⅩⅩⅧB的化合物制备式ⅩⅩⅨ的化合物的其它方法。
由式ⅩⅩⅨ的化合物脱去t-Boc保护基生成相应的式ⅠD的化合物。保护基可以利用所属领域技术人员熟知的方法脱除。例如，式ⅩⅩⅨ的化合物可以用无水酸如盐酸、氢溴酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选存在于乙酸乙酯中的盐酸，在约0℃至约100℃，优选约室温至约70℃下处理约1-24小时。
式ⅩⅩⅨ的化合物通过与式R17Z的化合物反应可以转化为相应的式ⅠE的化合物，其中R17如上述R10的定义，同时Z是离去基团，例如卤素或磺酸盐(例如氯、溴、碘、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)，该反应是在碱如碱金属的氢化物、氢氧化物或碳酸盐(优选氢氧化钾)的存在下在极性溶剂如水、二甲基亚砜(DMSO)、THF或DMF(优选DMSO和水的混合物)中进行，和随后按照上述方法脱去保护基。与R17Z的反应一般是在约室温至约100℃的温度下进行，优选约50℃下进行约5小时。随后按照上述方法脱去保护基，生成预期的式ⅠE的化合物。
反应路线8举例说明另一种由式ⅩⅩⅧA’的化合物制备式ⅠE的化合物的方法。当其中R17是例如含芳基或杂芳基的基团时，或当R17无法按照反应路线7中所示通过烷基化或芳基取代法相连时，该方法是制备式ⅠE的化合物的优选方法。如反应路线8所示，式ⅩⅩⅧA’的化合物与适当的式R17NH2的化合物在极性溶剂如THF、DMF或DMSO(优选THF)中在约室温或约100℃(优选回流温度)下反应约4-18小时。该反应生成式ⅩⅩⅩ的化合物。随后利用所属领域技术人员熟知的方法，通过将硝基还原为氨基可以使所得式ⅩⅩⅩ的化合物转化为相应的式ⅩⅩⅪ的化合物。所示方法可以参见上述反应路线6中将式ⅩⅩⅦA’的化合物转化为式ⅩⅩⅦB的化合物的方法。此后，上述反应所得的式ⅩⅩⅪ的化合物通过与下式的化合物按照式ⅩⅩⅧB的化合物转化为式ⅩⅩⅨ的化合物的方法反应可以关闭咪唑环，由此形成相应的式ⅩⅩⅫ的化合物 (其中R10定义如上)。
脱去式ⅩⅩⅫ化合物的保护基，生成相应的式ⅠE的化合物。利用所属领域的已知方法可以完成该反应，例如按照上述由相应式ⅩⅩⅨ的化合物形成式ⅠD化合物的方法。
在反应路线的过程中用作起始原料的式ⅩⅩⅧA’化合物可以按照反应路线8A和下述方法来合成。利用上述方法，将其中R2是氟的适当式ⅠC的化合物(反应路线3)转化为式ⅠCTFA的三氟乙酰胺衍生物。随后按照上述方法或利用其它所属领域技术人员熟知的方法硝化该衍生物，生成式ICTFA’的相应硝基衍生物。用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐在甲醇或THF中脱去三氟乙酰氨基，随后按照上述方法用二碳酸二叔丁基酯保护，生成相应的式ⅩⅩⅧA’的化合物。
反应路线9举例说明一种式IF化合物的制备方法，其中R10和R17如上述定义。如反应路线9所示，式ⅩⅩⅧB的化合物与下述的化合物 (亚硫酸氢钠乙二酮加成物)在水或另一极性溶剂如THF,DMF或DMSO，优选水和水可溶混的溶剂如THF的混合物中反应1-4小时。反应温度从约40℃到约100℃，优选在大约回流温度。
或者，式ⅩⅩⅧB化合物可与下式化合物在极性溶剂如THF、水或乙酸(优选水和THF的化合物)中反应 (双缩合反应)。该反应一般是在约40℃至约100℃，优选在回流温度下进行约2-4小时。
上述两种方法也可以用来将其中t-Boc保护基被另一种保护基如TFA代替的相应化合物(即式ⅩⅩⅦB的化合物)转化为喹喔啉(quinoxoline)。
随后，利用上述令式ⅩⅩⅨ的化合物转化为一种式ⅠD的化合物的方法或上述脱去式ⅩⅩⅦA’的化合物的TFA基团的方法，通过将上述反应中形成的化合物脱保护可以生成式ⅠF的喹喔啉。
反应路线10举例说明了式Ⅰ化合物的制备方法，其中R2和R3一起与其相连的苯并环构成苯并噁唑环系。其中R1是氢的化合物在反应路线10中表示为化学式ⅠG。如反应路线10所示，其中Y是硝基或氟的式ICTFA’的化合物与醋酸钾或另一种碱金属或碱土金属的羧酸盐在溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、DMF或乙腈(优选DMSO)中反应。该反应一般进行约12-24小时。适用的反应温度是约70℃至约140℃。优选约100℃。
上述反应生成式ⅩⅩⅩⅣ的化合物，该化合物随后可以通过以下方法转化为具有式ⅠG的预期化合物。首先，用氢和钯或铂催化剂如氢氧化钯在加成中约0℃至约70℃下，优选在室温下还原式ⅩⅩⅩⅣ的化合物，形成相应的氨基衍生物。该反应的产物随后与其中R10是(C1-C6)烷基的式R10COCl的酰氯或式(R10CO)2O的酸酐，或与式R10C(OC2H5)3的化合物，在适当的惰性溶剂如十氢萘、氯苯或二甲苯中反应。优选二甲苯的混合物。该反应一般在约120-150℃，优选约140℃下进行。当用R10COCl作为反应物时，优选向反应混合物中加入化学计量量的三乙胺(TEA)或另一种有机叔胺碱和催化量的吡啶鎓对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)。当用R10C(OC2H5)3作为反应物时，优选向反应混合物中加入催化量的PPTS。
脱去三氟乙酰基氮保护基，生成预期的式IG的化合物。这可以利用所属领域技术人员熟知的方法实现，例如将被保护化合物与低级烷醇和碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐水溶液(碳酸钠水溶液)在约50℃至约100℃，优选约70℃下反应约2-6小时。
反应路线11举例说明式Ⅰ化合物的制备方法，其中R1是氢并且R2和R3与其相连的苯并环一起构成苯并噻唑环系。这些化合物如反应路线11所示且此后称作“式ⅠH的化合物”。参见反应路线11，式ⅩⅩⅤ’的化合物与三氟乙酸酐反应，形成其中环氮被三氟乙酰基保护的相应化合物，所得氮保护化合物随后与2当量的三氟甲磺酸和1当量的硝酸反应，形成式ⅩⅩⅩⅤ的相应化合物。其中苯并环上存在一个硝基取代基。该采用三氟乙酸的该反应一般是在吡啶的存在下进行。上述两个反应通常是在反应惰性溶剂如氯代烃溶剂(优选二氯甲烷)中在约0℃至约室温下(优选约室温)进行。
也可以利用其它所属领域技术人员熟知的硝化方法来实现上述转化。
可以按照上文所述方法将硝基还原为氨基，生成式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物。
式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物随后与其中Ⅹ是卤素的式R10COX或(R10CO)2O的羧酸卤化物或羧酸酐，和吡啶、TEA或另一种叔胺碱反应，形成式ⅩⅩⅩⅥ的化合物，该化合物此后可以通过与Lawesson氏试剂反应转化为具有式ⅩⅩⅩⅦ的目标化合物，如下所示
与其中X是卤素的R10COX或(R10CO)2O的反应通常在约0℃至约室温，优选约室温下进行。使用Lawesson氏试剂的反应一般在反应惰性溶剂如苯或甲苯(优选甲苯)中在约室温至约反应混合物的回流温度下(优选约回流温度)进行。
式ⅩⅩⅩⅦ的化合物通过与铁氰化钾和氢氧化钠在水和甲醇的混合物(NaOH/H2O/CH3OH)中在约50℃至约70℃下(优选约60℃)反应约1.5小时，可以完成苯并噻唑环的闭环和氮的脱保护，由此生成预期的式IH的化合物。
反应路线12和13举例说明了式Ⅰ化合物的制备方法，其中R1是氢，和R2和R3表示上述多种不同的取代基，但不形成环。
反应路线12举例说明式Ⅰ的化合物的制备方法，其中(a)R1是氢和R2是R7R8NO2S-；(b)R1和R2同时为氯；和(c)R1是氢和R2是R13C(=O)。这些化合物如反应路线12所示，分别为式ⅠJ、ⅠK和ⅠL的化合物。
如反应路线12所示，式ⅩⅩⅥ的化合物通过与两个或多个当量的卤代磺酸，优选氯代磺酸，在约0℃至约室温下反应可以制备式ⅠJ的化合物。由此形成的氯磺酸衍生物与具有式R7R8NH的胺反应，其中R7和R8如上述定义，催化脱去氮保护基，生成具有ⅠJ的预期化合物。
式ⅠK的化合物可以通过式ⅩⅩⅥ的化合物与三氯化碘在氯代烃溶剂中反应，随后脱去氮保护基来制备。采用三氯化碘的反应一般是在约室温下进行。在以类似方式，相似的单-或二溴化或单-或二碘化化合物可以通过式ⅩⅩⅥ化合物和N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在三氟甲磺酸溶剂中反应，随后按照上述方法脱去氮保护基来制备。
ⅩⅩⅥ的化合物与式R13COCl的酰卤或式(R13CO)2O的酸酐在可有可无的反应惰性溶剂如氯代烃溶剂(优选二氯甲烷)中在路易斯酸如氯化铝的存在下反应，反应温度是约0℃至约100℃，随后氮脱保护，生成式ⅠL的化合物。采用酰卤或酐的反应可以利用所属领域已知的其它路易斯酸或其它Friedel-Crafts酰化方法来完成。
如反应路线12所示和上文所述，此处所述的在式ⅩⅩⅥ的化合物上引入NO2、-SO2NR7R8、-COR13、I、Br或Cl的反应可以在任何其中R2是氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8的类似化合物上完成，生成其中R2和R3如上述式Ⅰ化合物中定义的式Ⅰ化合物。
利用所属领域技术人员熟知的Baeyer-Villiger法可以将与那些式ⅠL化合物相同但保留了氮保护基的化合物可以转化为相应的O-酰基取代化合物，即其中式ⅠL的-C(=O)R13被-O-C(=O)R13基团代替的那些化合物。所得化合物可以部分水解生成相应的羟基取代化合物，并且随后烷基化形成相应的烷氧基取代化合物。而且，所述O-酰基取代化合物可以用来制备易变取代的苯并异噁唑，这可以利用所属领域技术人员熟知的方法，例如依次弗里斯重排、肟的形成、酰化和用碱处理。所述方法包括用纯净的路易斯酸如氯化铝(AlCl3)或在溶剂如氯苯中处理式ⅩⅩⅩⅢ的化合物以进行弗里斯重排，重排是在约100℃至约200℃下，优选约170℃下进行约1-2小时，优选约2小时，生成式ⅩⅩⅩⅨ的化合物。令保护基断裂，生成相应的式ⅠS的化合物。另外，利用所属领域技术人员熟知的标准方法可以将式ⅩⅩⅩⅨ的化合物转化为其肟，例如用羟胺盐酸盐在醇(如甲醇)中在碱如乙酸钠的存在下于约20℃至约70℃(优选50℃)下处理约5-20小时。采用该利用熟知的方法酰化所述肟，例如用乙酸酐和吡啶处理，随后用碱如氢化钠处理分离出的酰基肟，在溶剂如DMF、NMP或DMSO中，生成相应的闭合苯并异噁唑。在如上所述的标准条件下裂解保护基，生成预期的式ⅠT的化合物。
反应路线13举例说明了式Ⅰ化合物的制备方法，其中(a)R1是氢和R2是氯；(b)R1是氢和R2是氰基；(c)R1氢和R2是氨基；和(d)R1是氢和R2是R13C(=O)N(H)-。这些化合物如反应路线13所示，分别为式ⅠM、ⅠN、ⅠP和ⅠQ的化合物。
由式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物通过和例如碱金属亚硝酸盐和无机强酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸)在水中生成重氮盐，随后与卤化铜盐如氯化亚铜(Ⅰ)反应可以制备式ⅠM的化合物。利用上述方法脱除氮保护，生成预期的式ⅠM的化合物。还可以采用其它为所属领域已知和应用的重氮盐制备方法。上述反应通常是在约0℃至约60℃的温度下，优选约60℃下反应约15分钟至1小时。
上述方法制备的重氮盐和碘化钾在水介质中反应，生成类似的碘化物衍生物。该反应一般是在约0℃至约室温下，优选约室温下进行。所得化合物或其类似的碳酸N-叔丁基酯保护体可以用来制备相应的氰基衍生物，这可以通过与氰化亚铜(Ⅰ)和氰化钠在DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO(优选NMP)中在约50℃至约180℃(优选约175℃)反应。按照上述方法脱去氮保护基，生成相应的式ⅠN的目标化合物。
通过所属领域技术人员熟知的钯和镍催化方法，例如Heek、Suzuki和Stille偶联反应以及Heck羰基化作用，上述碘化物、溴化物或重氮盐衍生物还可以用来提供多种其它取代基，如芳基、乙炔和乙烯基取代基，以及相应的羰基酯和酰胺。
脱除式ⅩⅩⅩⅤ’化合物的氮保护，得到式ⅠP的化合物。
利用上述方法，式ⅩⅩⅩⅤ’的化合物可以和具有式R13COCl或(R13CO)2O的酰基反应，随后脱除氮保护，生成式ⅠQ的化合物。以类似方式，用具有式R13SO2X的化合物处理保护的胺，其中X是氯或溴，随后脱去氮保护，生成相应的磺酰胺衍生物。
可用于本文其它方法的其它适当胺保护基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基团在本文所述条件下稳定，并且可以通过上文的Greene在“有机化学中的保护基”中所述的方法脱除。
其中R1不是氢的式Ⅰ的化合物可以按照上述方法制备，例如还原性氨化环形成法，通过该方法生成了反应路线3中的化合物ⅩⅩⅣ(R1=苄基)，和通过下文所述方法制备。其中R1是氢的式Ⅰ的化合物通过用当量量的醛(R1CHO)或酮(R1R1CO，其中两个R1相同或不同)和还原剂处理可以被转化为R1不是氢的相应化合物，所述还原剂优选是氢化物试剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，该处理是在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷中进行。在某些情况中需要在处理反应时加入酸，并且通常采用醋酸。该反应的温度一般是约0.5至24小时的室温。常用方法如《有机化学杂志》1996,61,3849所述。
还可以通过所属领域技术人员熟知的方法令其中R1是氢的相应化合物烷基化反应来制备其中R1不是氢的式Ⅰ的化合物。例如，用当量量或过量的R1X或R1OH的O-硫酸酯处理其中R1是氢的化合物，其中R1不是氢且Ⅹ是卤素，优选溴或碘。该反应一般是在纯净条件下或在极性溶剂如水、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行，该反应也常常在碱的存在下进行，所述碱例如但不限于碱金属碳酸盐。该反应的温度一般是长达约0.1至24小时的约20-120℃(优选约100℃)。
利用所属领域技术人员熟知的方法，通过R1是氢的相应化合物与式R1C(=O)X(其中X定义如上)的化合物反应转化为酰胺，随后用硼烷或氢化锂铝还原所得酰胺，也可以制得其中R1不是氢的式Ⅰ化合物。该还原步骤常常是在醚溶剂如乙醚或THF中在约20℃至约70℃下进行约1-20小时，生成预期的胺。
在上文讨论的各个反应中，或在反应路线1-13的举例说明中，对压力没有严格规定，除非另外指出。约0.5至约5个大气压的压力一般是可接受的，通常优选常压，即约1个大气压。
式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐(此后称作“活性化合物”)可以经口服、经皮(例如应用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、非肠道或局部途径给药。优选经皮和口服给药。虽然需要根据被治疗对象的体重和情况以及所选择的具体给药途径来变化，最理想的是，这些化合物以约0.25mg至约1500mg/天的剂量，优选以约0.25至约300mg/天的剂量给药，每天给药1次或分次给药。但是，首先采用约0.01mg至约10mg/kg体重/天的剂量水平。但是，剂量的变化取决于被治疗个体的体重和情况，他们对该药物的个体反应，以及所选择的药物制剂类型和给药时间和间隔时间。在某些情况中，低于上述剂量范围下限的剂量水平可以很适当，但在其它情况中柔软可以应用较大剂量而不会引起任何有害副作用，条件是这种大剂量首先在全天中被分成若干小的给药剂量。
活性化合物可以单独给药，或与药学上可接受载体或稀释剂一起通过任何上述若干途径联合给药。更具体地说，活性化合物可以以多种不同的剂型给药，例如，它们可以和不同的药学上可接受的惰性载体混合成为片剂、胶囊、透皮贴剂、锭剂、糖锭、硬糖、粉末、喷雾剂、霜剂、油膏、栓剂、凝胶、明胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、可注射溶液、酏剂、添加剂等的形式。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌含水介质和多种无毒有机溶剂。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。通常，活性化合物是以浓度水平为约5.0％至约70％(重量)的剂型存在。
为了口服给药，含有多种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与不同的崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐，酏剂制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、灭菌和阿拉伯胶联合使用。另外，片剂可以采用乳化剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。类似类型的固体组合物还可以在明胶胶囊中用作填充剂；此时优选的材料还包括乳糖或奶糖酏剂高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水悬浮液和/或酏剂时，活性组分可以和多种甜味剂或矫味剂、着色物质混合，如果需要，还可以联合应用乳化剂和/或助悬剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
为了非肠道给药，可以采用活性化合物存在于芝麻油或花生油中或存在于含水丙二醇中的溶液。如果必要，水溶液应被适当缓冲(优选pH大于8)，液体稀释剂首先提供等渗。这些含水溶液适合静脉内注射的目的。油溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射。提供所属领域技术人员熟知的标准药学技术易于在灭菌条件下完成所有上述溶液的制备。
也可以将活性化合物局部给药，并且这可以提供霜剂、贴剂、凝胶剂、冻胶、糊剂、软膏等的途径按照标准药学实践实现。
生物学实验所述活性化合物在抑制烟碱与特定受体位点结合中的有效性是通过以下方法来测定的，这方法是对Lippiello,P.M.和Femandes,K.G.(在L-[3H]烟碱与一类大鼠脑膜的高亲和性位点的结合，《分子药理学》(Molecular Pharm.),29,448-54(1966)中)和Anderson,D.J.和Americ,S.P.(在大鼠脑中烟碱受体结合的3H-金雀花碱、3H-烟碱和3H-甲基氨基甲酰基胆硷，《欧洲药理学杂志》253,261-67(1994))所述方法的改进。
方法将得自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分组圈养在悬挂的不锈钢丝笼中并且维持12小时光照/黑暗循环(7a.m.-7p.m.光照期)。动物随意接受标准Purina大鼠饲料和水。
断头处死大鼠。斩首后立刻取出大脑。对Lippiello&Femandez(分子药理学29,448-454,1986)所述方法进行某些改进，利用改进的方法由脑组织制备膜。取出全脑，用冰冷缓冲液漂洗，在0℃下于10个体积的缓冲液(w/v)中用设定在6档的Brinkmann PolytronTM匀浆30秒。所述缓冲液是由50mM Tris组成，其室温下的pH为7.5。通过离心沉降该匀浆(10分钟；50,000xg；0-4℃)。倾出上清液且用Polytron轻轻令膜重新悬浮丙在此离心(10分钟；50，000xg；0-4℃)。再次离心后，将膜重新悬浮在试验缓冲液中，浓度为1.0g/100ml。标准试验缓冲液的组成是50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2，并且其室温下的pH为7.4。
常规实验是在硼硅酸盐玻璃试管中进行。试验混合物一般在1.0mL的培养终体积中由0.9mg膜蛋白组成。制备三组试管，其中各组试管内分别含有50μL载体、空白或试验化合物溶液。向各个试管中加入200μL存在于试验缓冲液中的[3H]-烟碱，随后加入750μL的膜悬浮液。各个试管中的烟碱终浓度为0.9nM。空白试管中的金雀花碱的终浓度为1μM。所述载体是由含有每50ml水中30μL的1N醋酸的去离子水组成。将试验化合物和金雀花碱溶解在载体中。在向试管中加入膜悬浮液后通过涡旋启动实验。将样本在0-4℃的振摇冰水浴中温育。通过在真空下经Whatman GF/BTM玻璃纤维滤膜、利用BrandelTM多支管组织收集器进行快速过滤以终止上述温育。在初次过滤试验化合物后，滤膜用冰冷的缓冲液(每次5mL)洗涤2次。随后将滤膜置于计数瓶中且与20ml的ready SafyTM(Beckman)剧烈混合，随后定量分析放射性。在效率为40-50％的LKB Wallach RackbetaTM液体闪烁计数器中对样本计数。所有分析均一式三份。
计算对膜的特异性结合(C)是指只含有载体和膜的样本的总结合(A)与含有膜和金雀花碱的样本的非特异结合(B)之差，即特异性结合=(C)=(A)-(B)试验化合物存在下的特异性结合(E)是试验化合物存在下的总结合(D)和非特性结合(B)之差，即(E)=(D)-(B)。
抑制率％=(1-((E)/(C))×100被测定的本发明化合物在上述试验中表现出的IC50小于10μM。
下列试验实施例举例说明本发明，但不限制本发明的保护范围。
实施例15,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2,4,6-三烯盐酸盐A)环戊-3-烯基-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(对于在先金属化反应可以参见实施例6A。环戊-3-烯甲醛衍生自用氢化锂铝还原的环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺，其制备如实施例2A所述。对于还原条件，参见Garigipati,R.S.；Tschaen,D.M.；Weinreb,S.M.；美国化学会志杂志。1990,112,3475-3482)。
在-78℃的氮气氛下，将1,2-二氟-4-甲氧基-苯(10g,69.4mmol)在含有无水(anh.)THF(80ml)的干燥三颈圆底烧瓶(3NRB烧瓶)中搅拌。在5分钟内向其中加入正丁基锂(n-BuLi)(28ml,2.5M/己烷的溶液，70mmol)。在-70℃下搅拌4.5小时(h)后，在保持瓶内温度低于-70℃的同时，经滴液漏斗沿反应容器侧壁加入环戊-3-烯甲醛(5.7g,69.4mmol)在无水THF(30ml)中的溶液。搅拌半小时后，将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(饱和NH4Cl水溶液)(100ml)中，将该混合物搅拌并用乙酸乙酯(Et2O)(2×50ml)提取。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(6.64g,40％)。(薄层层析(TLC)20％乙酸乙酯/己烷，Rf0.16)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(ddd,J=9.0Hz,1H),6.58(m,1H),5.72(ddd,J=5.8,4.5,2.2 Hz,1H),5.62(ddd,J=5.8,4.5,2.2 Hz,1H),4.79(br d,J=9.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.20(br s,0H),2.87(m,1H),2.52(AB m,2H),1.99(AB m,2H).GCMS m/e 240(M+).
B)2-环戊-3-烯甲基-3,4-二氟-1-甲氧基-苯(有关实例参见Leeson,P.D.；Emmett,J.C.；Shah,V.P.；Showell,G.A.；Novelli,R.《医学化学杂志》1989,32,320-336)。
0℃下，环戊-3-烯基-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇(6.64g,27.7mmol)和三乙基硅烷(3.38g,29mmol)在二氯甲烷(40ml)中搅拌。向该溶液中加入三氟乙酸(17.3ml,29mmol)。室温下将混合物搅拌18小时。将混合物浓缩成油状物，将其溶解在己烷(100ml)中，用水(H2O)(2×50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(饱和NaHCO3水溶液)(50ml)洗涤，随后干燥(硫酸钠(Na2SO4))，过滤，浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(3.67g,59％)。(TLC己烷Rf0.38)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(ddd,J=9.3 Hz,1H),6.49(br d,J=9.3 Hz,1H),5.66(br s,2H),3.78(s,3H),2.72(dd,J=7.5,2.0 Hz,2H),2.57(m,1H),2.36(AB m,2H),2.06(AB dd,J=14.2,5.5 Hz,2H).GCMS m/e 224(M+).
C)2-环戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯酚在-78℃的氮气(N2)氛下，将2-环戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-1-甲氧基-苯(3.67g,16.38mmol)和n-Bu4NI(7.17g,19.4mmol)在干燥二氯甲烷(50ml)中搅拌。在2分钟内向其中加入三氯化硼(BCl3)(22ml,1M二氯甲烷溶液，22mmol)。5分钟后，将该溶液加热至室温(rt)且搅拌2小时。用水(100ml)终止该反应并搅拌1小时。分离各层，水层用二氯甲烷(CH2Cl2)(2×30ml)提取。合并的有机层用水(2×50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，经棉塞干燥，浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(3.30g,96％)。(TLC 50％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷Rf0.70)。1H NMR(CDCl3)δ6.85(ddd,J=9.0 Hz,1H),6.46(m,1H),5.68(br s,2H),4.76(br s,1H),2.71(d,J=8.0 Hz,2H),2.61(m,1H),2.39(AB m,2H),2.09(AB dd,J=14.0,5.4 Hz,2H).GSMSm/e 210(M+).
D)三氟-甲磺酸2-环戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯基酯(在先参考文献可参见Su,T.M.；Sliwinski,W.F.；Schleyer,P.v.R.《美国化学会志杂志》1969,91,5386)。
在-78℃的N2下，将2-环戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯酚(3.30g,15.7mmol)和吡啶(2.49g,31.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中搅拌并且用在20分钟内滴加的三氟甲磺酸酐(6.20g,22.0mmol)处理。将混合物在室温下加热1/2小时，随后倾入1N盐酸水溶液中并且振摇。分离各层，水层用二氯甲烷(2×30ml)提取。合并的有机层用水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，经棉塞干燥，浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(4.34g,81％)。(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.60)1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.03(2H),5.67(brs,2H),2.82(dd,J=7.5,2.0 Hz,2H),2.58(m,1H),2.40(dd,J=14.0,8.0 Hz,2H),2.05(dd,J=14.0,5.5 Hz,2H).GCMS m/e 342(M+).
E)5,6-二氟三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯在氮气氛下，将三氟-甲磺酸2-环戊-3-烯基甲基-3,4-二氟-苯基酯(340mg,0.99mmol)溶解在DMF(5ml)中并用二异丙基乙基胺(0.26mL,1.5mmol)，醋酸钾(981mg,10.0mmol)和三-邻-甲苯基膦(12mg,0.04mmol)处理。将混合物搅拌并脱气(3个真空度/氮气净化循环)。随后用醋酸钯(5mg,0.02mmol)处理。20分钟后，将混合物在100℃下加热18小时，冷却并倾入盐水(50ml)中。所得混合物用己烷(4×25ml)提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(H2O)(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁(MgSO4))，过滤和在硅胶上层析，得到油状物(110mg,60％)。(TLC己烷，Rf0.58)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(ddd,J=6.6,8.1,8.3 Hz,1H),6.68(m,1H),6.17(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),5.77(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),3.29(br s,1H),2.96(br s,1H),2.84(AB dd,J=17.9,5.0 Hz,1H),2.54(AB d,J=17.9 Hz,1H),2.19(m,1H),1.77(d,J=10.5 Hz,1H).GCMS m/e 192(M+).
F)5,6-二氟-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯将5,6-二氟三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(714mg,3.72mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(553mg,4.10mmol)在丙酮(20ml)和水(3ml)中搅拌。向其中加入四氧化锇(OsO4)(0.2ml,2.5(重量)％的叔丁醇(t-BuOH)溶液，0.02mmol)。18小时后，将混合物浓缩为油状物，用最少量的二氯甲烷溶解，经硅胶垫(3×3mm)过滤，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。浓缩含产物的馏分，得到油状物(850mg,100％)。)TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf0.37)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(ddd,J=9.3,8.5,7.6 Hz,1H),6.78(m,1H),4.01(AB d,2H),3.06(brs,1H),2.92(AB dd,J=17.9,5.0 Hz,1H),2.75(brAB,J=17.9 Hz,1H),2.44(br s,1H),2.32(2-OH),2.26(m,1H),1.50(d,J=7.8 Hz,1H).GCMS m/e 226(M+).
G)5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐在帕尔氏瓶中，将5,6-二氟-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯(840mg,3.72mmol)在乙醇(EtOH)(30ml)和水(10ml)中搅拌。向该溶液中加入存在于水(5ml)中的高碘酸钠(NaIO4)(810mg,3.72mmol)。将所得乳白色分散体搅拌15分钟，随后用37％氢氧化铵(NH4OH)水溶液(25ml)和氢氧化钯(Pd(OH)2)(360mg,20％重量/C)处理并且在45psi的氢气下振摇。18小时后，经硅藻土垫过滤该混合物，用乙醇和3∶1的乙醇∶水混合液漂洗。将滤液浓缩为油状固体，将该固体溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液(2×2ml)洗涤。有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(330mg,42％)。(TLC 5％甲醇/二氯甲烷Rf0.36)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(ddd,J=8.1,8.5,10.0 Hz,1H),6.74(m,1H),3.02-2.93(4H),2.83-2.71(3H),2.09(br s,1H),1.98(br d,J=12.5 Hz,1H),1.82(br d,J=12.5Hz,1H).GSMS m/e 209(M+).APCl MS m/e 209.8[(M+1)+].
将产物溶解在甲醇(CH3OH)中并用3M盐酸(HCl)/EtOAc溶液(3ml)处理。浓缩所得浆液，溶解在最少量的甲醇中，用乙酸乙酯饱和，搅拌18小时。过滤出固体，得到白色固体(335mg,86％),熔点290-305℃。
实施例211-苄基-6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐A)环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(为了制备环戊-3-系甲酸，参见Depres,J-P.；Greene,A.E.《有机化学杂志》1984,49,928-931,和最新的合成途径参见a)Nugent,W.A.；Feldman,J.；Calabrese,J.C.《美国化学学会杂志》1995,117,8992-8998,和b)Marinez,L.E.；Nugent,W.A.；Jacobsen,E.N.《有机化学杂志》1996,61,7963-7966。对于酰胺形成的有关方法，参见Nitz,T.J.；Volkots,D.L.；Alous,D.J.；Oglesby,R.C.《有机化学杂志》1994,59,5828-5832)。
分次用羰基二咪唑(100g,617mmol)处理存在于二氯甲烷(1L)中的环戊-3-烯甲酸(65.6g,586mmol)。约45分钟后，所得溶液用N,O-二甲基羟胺(60.8g,623mmol)处理，将该混合物搅拌40小时。用1N盐酸水溶液(600ml)终止该反应，振摇并分离各层。用二氯甲烷(2×100ml)提取水层。合并的有机层用1N盐酸水溶液(100ml)、水(2×150ml)、50％饱和碳酸钠水溶液/盐水(200ml)洗涤，经棉垫干燥。滤液用乙酸乙酯稀释至～10％乙酸乙酯/二氯甲烷，经硅胶垫(10×10mm)过滤，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，除去基质颜色。浓缩得到液体(86g,95％)。(TLC 10％乙酸乙酯/二氯甲烷Rf0.56)。1H NMR(CDCl3)δ5.64(br s,2H),3.69(s,3H),3.47(m,1H),3.19(s,3H),2.61(m,4H).GSMS m/e 155(M+).
B)环戊-3-烯基-(2,6-二甲氧基-苯基)-甲酮(对于在先参考文献可以参见Koft,E.R.；Smith,A.B.Ⅲ.《美国化学学会杂志》1982,104,2659)在0℃和氮气氛下，将1,3-二甲氧基苯(31.9g,231mmol)在无水乙醚(200ml)中搅拌并且用正丁基锂(n-BuLi)(92.5ml,2.5M/己烷溶液，231mmol)处理5分钟。将该溶液回流4小时，随后冷却至-78℃。用在约1小时内滴加至该浆液中的环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(35.9g,231mmol)进行处理，随后将混合物搅拌18小时(冷却裕蒸发过夜)。将混合物倾入1N盐酸水溶液(200ml)并振摇。过滤各层，用乙醚(2×100ml)提取水层。有机层用水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，经硅胶塞过滤，浓缩成油状物(52.6g,98％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.25)。
1H NMR(CDCl3)δ7.24(t,J=8.4 Hz,1H),6.24(d,J=8.4 Hz,2H),5.63(br s,2H),3.76(s,8H),3.68(m,1H),2.75(m,2H),2.48(m,2H).GSMS m/e 232(M+).
C)环戊-3-烯基-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮(对于在先参考文献参见Nagaoka,H.；Schmid,g.；Lio,H.；Kishi,Y.《四面体通讯》1981,22,899)在-78℃和氮气氛下，将环戊-3-烯基-(2,6-二甲氧基-苯基)-甲酮(52.6g,226mmol)在二氯甲烷(200ml)中搅拌并且用三氯化硼(BCl3)(273ml,1M二氯甲烷溶液，273mmol)处理30分钟。令混合物升至室温，用另外的BCl3(41.0ml,1M二氯甲烷溶液，41.0mmol)处理。在将混合物搅拌20分钟后，将其缓慢倾入水(300ml)中并且搅拌30分钟。分离各层，用二氯甲烷(2×50ml)提取水层。合并的有机层用水(3×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，经棉塞干燥，经硅胶垫过滤以除去基质颜色。浓缩得到琥珀色油(46.0g,93％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.50)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(t,J=8.5 Hz,1H),6.57(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H),6.38(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H),5.66(br s,2H),4.31(m,1H),3.89(s,3H),2.80-2.63(4H).GSMS m/e 218(M+).
D)三氟-甲磺酸2-(环戊-3-系羰基)-3-甲氧基-苯基酯在-78℃氮气氛下，将环戊-3-烯基-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-甲酮(45.0g,206mmol)和吡啶(36.0g,453mmol)在二氯甲烷(250ml)中搅拌。在半小时内向其中滴加三氟甲磺酸酐(75.7g,268mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。将混合物加热至室温，搅拌1小时，随后倾入1N盐酸水溶液(250ml)中。振摇混合物，分离各层，有机层用1N盐酸水溶液(3×150ml)、水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，最后用盐水(100ml)洗涤。有机层经棉塞干燥，浓缩得到油状物，经硅胶塞侧线，用10％乙酸乙酯己烷洗脱，随后浓缩得到油状物(62.5g,87％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.14)1H NMR(CDCl3)δ7.41(t,J=8.5 Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,1.0 Hz,2H),5.64(br s,2H),3.86(s,3H),3.73(m,1H),2.70(m,2H),2.57(m,2H).GSMS m/e 350(M+).
E)6-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(对于在先参考文献可以参见Heck,R.F.《有机反应》(N.Y.)1982,27,345；和Cabri,W.；Candiani,I.Acc.Chem.Res.1995,28,2-7)。
在氮气氛下将三氟-甲磺酸2-(环戊-3-烯羰基)-3-甲氧基-苯基酯(45.0g,129mmol)溶解在DMF(100ml)中并且用三乙胺(19.5g,193mmol)、醋酸钾(1.89g,19.0mmol)和1,3-双(联苯基膦)丙烷(5.30g,12.9mmol)处理。搅拌该混合物并且脱气(3个真空度/N2净化循环)，随后用醋酸钯(1.16g,5.14mmol)处理。20分钟后，将混合物在130℃下加热1小时，冷却，倾入盐水(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到油状物(55g)。在硅胶上层析该油状物，得到产物，其为白色固体(12.0g,47％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.27)。1HNMR(CDCl3)δ7.29(t,J=8.0 Hz 1H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.73(d,J=-8.0 Hz,1H),6.83(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),6.15(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(br s,1H),3.39(br s,1H),2.56(AB m,2H).13C NMR 195.38,161.61,149.82,143.47,133.77,131.84,131.80,117.51,111.46,57.63,55.96,47.63,47.51.GSMS m/e 200(M+).mp 135-136℃.
F)6-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(作为探讨可以参见Fieser & fieser，《有机合成的试剂》(N.Y.)1967,I，第435页)将6-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(3.0g,15mmol)和粉碎的氢氧化钾(5.05g,90mmol)在乙二醇(40ml)中加热直至生成溶液。将混合物冷却至室温，用水合肼(3.0g,60mmol)处理并加热回流2小时。用蒸馏头取代回流冷凝器，收集120-190℃的馏出液。用水(100ml)稀释这些馏出液并且用所有水(4×40ml)稀释，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。有机层用水(4×30ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至油状物(2.68g,96％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.67)。1H NMR (CDCl3)δ7.18(t,J=8.0 Hz,1H),6.82(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),5.93(dd,J=5.0,3.0 Hz,1H),3.91(s,3H),3.45(dd,J=5.0,1.5 Hz,1H),3.11(br s,1H),2.88(AB dd,J=17.0,5.0 Hz,1H),2.58(AB d,J=17.0 Hz,1H),2.31(m,1H),1.96(d,J=9.5 Hz,1H).
G)6-甲氧基-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯在丙酮(20ml)和水(0.16ml)中搅拌6-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(1.5g,8.19mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.06g,9.03mmol)。向其中加入四氧化锇溶液(OsO4)(0.2ml,2.5(重量)％的叔丁醇(t-BuOH)溶液，0.02mmol)。2小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释该混合物并且用10％硫酸氢钠水溶液(30ml)、水(2×30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层用干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发成为油状物(1.79g,99％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.20)。
H)11-苄基-6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(对于用Pb(OAc4)氧化裂解的探讨可以参见fieser & Fieser，《有机合成试剂》(N,Y.)1967,I,549。对于还原性胺化条件和参考文献参见Abdel-Megid等人《有机化学杂志》1996,61,3849；和Mazzocchi等人《医学化学杂志》1979,22,455)。
0℃下，在二氯甲烷(70ml)中搅拌1-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-5,8-甲烷-苯并环庚-6,7-二醇(2.40g,11.0mmol)并用Pb(OAc4)(5.08g,11.5mmol)处理。2小时后，经硅藻土垫过滤该混合物且用二氯甲烷(10ml)漂洗。向搅拌的滤液中加入醋酸(AcOH)(1.97g,33.0mmol)和苄胺(1.23g,11.5mmol)。15分钟后，用三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(6.94g,33.0mmol)处理该混合物且搅拌18小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，搅拌半小时。过滤各层并且用二氯甲烷(2×50ml)提取。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(2×50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤有机层，经棉塞干燥，浓缩，在硅胶上层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物，该产物为油状物(1.45g,45％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.76)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(m,4H),6.89(m,2H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.41(AB d,J=14.2 Hz,1H),3.38(AB d,J=14.2 Hz,1H),2.87-2.70(m,5H),2.36-2.23(m,3H),1.85(br AB d,J=12.1 Hz,1H),1.77(br AB d,J=12.1 Hz,1H).将该油状物溶解在最少量甲醇(MeOH)中，搅拌，用乙醚饱和。18小时后，过滤出白色固体。1HNMR (CD3OD)δ7.44(m,5H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),6.85(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.15(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.84(s,3H),3.47(br d,J=12.3 Hz,1H),3.36-3.19(m,4H),2.98(AB dd,J=18.7,7.2 Hz,1H),2.85(AB d,J=18.7 Hz,1H),2.60(br s,1H),2.00(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.87(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 210-212 ℃实施例36-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐将11-苄基-6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(525mg,1.64mmol)、甲酸铵(2.07g,32.0mmol)和10％碳载氢氧化钯(Pd(OH)2/C)(200mg)在甲醇(30ml)中混合和回流2小时。经硅藻土热过滤该混合物，浓缩滤液，随后由甲醇(5×50ml)共沸，生成固体。自甲醇/乙醚中重结晶，得到白色固体(306mg,81％)。
1H NMR(游离碱,CDCl3)δ7.15(t,J=8.0 Hz,1H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(d,J=8.0 Hz,1H),3.82(s,3H),3.34(br d,J=13.0 Hz,1H),3.11-3.02(m,4H),2.94(AB d,J=18.3 Hz,1H),2.87(AB dd,J=18.3,6.5 Hz,1H),2.41(br s,1H),1.91(ABq,2H).GSMS m/e 203(M+).mp 272-274℃.
实施例411-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7).3,5-三烯-6-醇在48％氢溴酸(HBr)水溶液(5ml)中回流6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(55mg,0.23mmol)。1小时后，将溶液冷却并且倾入1N氢氧化钠水溶液中调至pH 10，用乙酸乙酯(3×40ml)提取产物。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩成为白色固体，由乙酸乙酯/己烷中重结晶(20mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(t,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.53(d,J=8.0Hz,1H),3.27(m,1H),3.11(m,2H),3.02(m,2H),2.77(m,1H),2.57(m,1H),2.33(br s,1H),1.90(m,2H).mp 106-108℃.
实施例56-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐在-78℃下，将3-氟甲氧基苯(15.8g,125mmol)在无水THF(100ml)中搅拌并且用n-BuLi(50mL,2.5M己烷溶液，125mmol)处理5分钟。在-70℃以下搅拌4小时后，在～1/4小时内滴加环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基酰胺(18.4g,119mmol)用于处理该混合物。在-70℃下将该混合物搅拌1小时，随后在～1小时内升至室温。将混合物倾入1N盐酸水溶液(200ml)中并且振摇。过滤各层，水层用乙酸乙酯(3×100ml)提取。有机层用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，经硅胶塞过滤，浓缩得到油状物(21.0g,76％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.43)。GCMS m/e 220(M+)。通过实施例2C-G和实施例1G的方法将该原料转化为标题化合物。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.20)。1H NMR(CD3OD)δ724(m,1H),7.01(m,2H),3.36(d,J=13.0 Hz,1H),3.33-3.10(m,5H),2.90(d,J=18.5 Hz,1H),2.60(m,1H),2.13(AB d,J=13.0Hz,1H),1.97(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 240-241℃.
实施例611-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐A)环戊-3-烯基-(2,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(对于卤素-金属交换的讨论，参见Parham,W.E.；Bradsher,C.K.Acc.Chem.Res.1982,15,300)在氮气和-78℃下，将2-溴-1,4-二甲氧基-苯(42.2g,195mmol)在乙醚(Et2O)(200ml)中搅拌。加入THF(50ml)溶解所得沉淀。在10分钟内向所得溶液中加入n-BuLi(78mL,2.5M的己烷溶液，195mmol)。搅拌10分钟后，该黄色溶液用存在于乙醚(50ml)中的环戊-3-烯甲酸甲氧基-甲基-酰胺(29.15g,188mmol)处理10分钟，随后将该混合物搅拌18小时(冷却裕蒸发过夜)。将混合物倾入10％盐酸水溶液(400ml)中并且振摇。过滤各层，水层用乙醚(3×50ml)提取。有机层用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，经硅胶塞过滤，浓缩得到油状物(43.0g,99％)。(在分离试验中，适宜用THF代替上述反应的乙醚)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.39)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(d,J=3.0 Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,1H),5.64(br s,2H),4.11(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.66(m,4H).
B)环戊-3-烯基-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮按照实施例2C所述方法将环戊-3-烯基-(2,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(40.0g,172mmol)转化为标题混合物，产物为油状物(39.5g，粗品)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.50)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(m,1H),7.10(m,1H),6.93(br d,J=9.0 Hz,1H),5.69(br s,2H),4.06m,1H),3.79(s,3H),2.76(m,4H).GCMS m/e 218(M+).
C)三氟-甲磺酸-2-(环戊-3-烯羰基)-4-甲氧基-苯基酯在-78℃氮气氛下，将环戊-3-烯基-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲酮(39.5g,172mmol)和吡啶(28.7g,362mmol)在二氯甲烷(300ml)中搅拌。在半小时内向其中滴加三氟甲磺酸酐(63.8g,226mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。令混合物加热至室温并且搅拌1小时，倾入1N盐酸水溶液(250ml)。振摇该混合物，过滤各层，有机层用1N盐水水溶液(3×150ml)、水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，并且最后用盐水(100ml)洗涤。有机层经棉塞干燥，浓缩得到油状物，经硅胶塞层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，浓缩后得到油状物(55.7g,2步的收率93％)。GCMS m/e 350(M+).
D)5-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮在氮气下，将三氟-甲磺酸2-(环戊-3-烯羰基)-4-甲氧基-苯基酯(19.09g,54.5mmol)溶解在DMF(100ml)中并且用二异丙基乙基胺(10.6g,82.0mmol)、醋酸钾(1.07g,11.0mmol)和1,3-双(联苯基膦)丙烷(2.25g,5.46mmol)处理。搅拌该混合物并且脱气(3个真空度/N2净化循环)，随后用醋酸钯(0.49g,2.18mmol)处理。20分钟后，将混合物在120℃下加热18小时，冷却，倾入盐水(300ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和在硅胶上层析，得到油状物(10.4g,95％)。(洗脱W/7％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(d,J=2.8 Hz,1H),7.03(d,J=8.0 Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,2.8 Hz,1H),6.72(dd,J=5.2,3.0 Hz,1H),6.06(dd,J=5.2,3.2 Hz,1H),3.77(s,3H),3.60(dd,J=4.3,3.2 Hz,1H),3.44(dd,J=5.0,3.4 Hz,1H),2.65(AB m,1H),2.56(br AB d,J=10.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)196.11,158.87,145.90,140.34,130.295,129.94,126.14,119.42,111.90,55.61,55.48,49.08,45.97. GCMS m/e 200 M+).
E)5-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯将5-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯-8-酮(6.41g,47mmol)和粉碎的氢氧化钾(KOH)(6.17g,110mmol)在乙二醇(50ml)中加热直至生成溶液。将混合物冷却至室温，用水合肼(6ml,190mmol)处理且加热回流2小时。用蒸馏头代替回流冷凝器，收集120-190℃的馏出液。用水(100ml)稀释这些馏出液并且用所有水(4×40ml)稀释，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。有机层用水(4×30ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到油状物(8.2g,94％)。(TLC25％乙酸乙酯/己烷Rf0.68)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.88(m,2H),6.25(dd,J=5.1,2.5 Hz,1H),5.79(dd,J=5.1,2.4 Hz,1H),3.77(s,3H),3.31(br s,1H),3.01-2.94(2H),2.56(d,J=16.5 Hz,1H),2.22(m,1H),1.85(d,J=10.0 Hz,1H).GCMSm/e 186(m+).
F)5-甲氧基-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯按照实施例2G所述方法，将5-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(6.66g,35.7mmol)转化为标题化合物，该产物为油状物(7.86g,100％)。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷 Rf0.44)。1H NMR(CDCl3)δ6.95(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.56(br s,1H),4.00(s,3H),3.77(m,3H),3.04-2.99(m,2H),2.69(d,J=13.0 Hz,1H),2.41(brs,1H),2.33(brs,1H),2.22(m,1H),1.52(d,J=11.5 Hz,1H).
G)11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐0℃下，用5-甲氧基-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-三烯(18.0g,79.0mmol)在二氯甲烷中搅拌并且用四醋酸铅(Pb(OAc)4)(35.0g,79.0mmol)处理。30分钟后，经硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷(50ml)漂洗。向搅拌的滤液中加热AcOH(23.7g,395mmol)和苄胺(8.50g,79.0mmol)。15分钟后，用NaBH(OAc)3(50.2g,237mmol)处理该混合物并且搅拌18小时。将混合物倾入饱和碳酸钠水溶液(100ml)中搅拌1/2小时。分离各层并且用二氯甲烷(2×100ml)提取。有机层用饱和碳酸钠水溶液(2×50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经棉塞干燥，浓缩，得到油状物。在硅胶上层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物，该产物为油状物(9.48g,41％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.69)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(m,3H),6.92(m,3H),6.71(br s,1H),6.67(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),3.83(s,3H),3.99(s,2H),3.07(AB dd,J=17.5,7.0 Hz,1H), 2.85(br s,1H),2.83(m,1H),2.79(AB d,J=17.5 Hz,1H),2.70(br d,J=10.5 Hz,1H),2.35(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.27(dd,J=10.2,2.0 Hz,1H),2.15(br s,1H),1.86(AB d,J=12.3 Hz,1H),1.78(AB d,J=12.3 Hz,1H).GCMS m/e 293(M+).将该原料溶解在过量的1N盐酸甲醇溶液中，浓缩。将固体溶解在最少量甲醇中，搅拌，用乙醚饱和。搅拌18小时后，过滤出白色固体(900mg,58％)。1H NMR(CD3OD)δ7.40(m,5H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),6.73(m,2H),4.28(AB d,J=13.5 Hz,1H),4.16(AB d,J=13.5 Hz,1H),3.76(s,3H),3.48(br d,J=12.0Hz,1H),3.35-3.20(m,5H),2.98(AB d,J=18.4 Hz,1H),2.54(br s,1H),2.01(AB d,J=12.0Hz,1H),1.89(AB d,J=12.0 Hz,1H).mp 233-234℃.
实施例711-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇盐酸盐在48％HBr(5ml)回流11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(203mg,0.62mmol)。1小时后，冷却该溶液并且倾入氢氧化铵水溶液中，pH调至～9。用乙酸乙酯(3×40ml)提取该产物。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷(NH3)Rf0.37)。将该原料溶解在过量的1N盐酸甲醇溶液，浓缩。由甲醇/乙醚重结晶，得到固体(154mg,80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m,5H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),6.60(m,2H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.15(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.47(d,J=12.2Hz,1H),3.33-3.15(5H),2.86(d,J=18.0 Hz,1H),2.52(br s,1H),1.99(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.88(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 251-253℃.
实施例85-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇盐酸盐按照实施例3所述方法，将11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(206mg,0.63mmol)转化为标题化合物，该产物为白色固体(122mg,81％)。(TLC 10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.48)。1H NMR(CD3OD)δ7.08(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(m,2H),3.76(s,3H),3.31-3.12(m,6H),2.98(AB d,J=18.4 Hz,1H),2.43(br s,1H),2.10(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.0Hz,1H).GSMS m/e 203(M+).mp 253.5-256℃.
实施例911-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇盐酸盐在48％HBr(5ml)回流5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(187mg,0.78mmol)。1小时后，冷却该溶液并且倾入氢氧化铵水溶液中，pH调至～9。用乙酸乙酯(3×40ml)提取该产物。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到固体。(TLC10％甲醇/二氯甲烷(NH3)Rf0.13)。将该原料溶解在过量的1N盐酸甲醇溶液中，浓缩。由甲醇/乙醚重结晶，得到固体(70mg,40％)。1H NMR(CD3OD)δ6.99(d,J=8.0 Hz,1H),6.63(m,2H),3.48-3.11(6H),2.83(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(br s,1H),2.08(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.93(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 295-298℃.
实施例1011-苄基-5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(参见在先参考文献Langlois,B.R.J.FluorineChem.1988,41,247-262.)
在一球形瓶氟利昂(HCF2Cl)存在下，于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)中回流搅拌11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(572mg,2.05mmol)。向其中滴加3N KOH，以保持pH～12。通过TLC监测原料消耗2小时。冷却反应，用H2O(40ml)稀释并用EtOAc萃取。有机层用饱和Na2CO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物(620mg,92％)。GCMSm/e 329(M+)。
实施例115-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐将11-苄基-5-二氟甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(620mg,1.88mmol)转化为实施例3描述的标题化合物。按实施例9的方法制备HCl盐，得到白色粉末状产物(280mg,54％)。1HNMR(CDCl3)δ7.42(m,5H),7.01(d,J=9.0 Hz,1H),6.92(m,2H),6.48(t,J=74 Hz,1H),3.37(d,J=13.0 Hz,1H),3.18-3.04(6H),2.39(br s,1H),1.95(brs,2H).GCMS m/e 239(M+).mp 230-234℃.
实施例1211-苄基-5-乙基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(参见综述Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1.)在N2条件下，在0℃，于THF(2.5ml)中搅拌11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(208mg,0.75mmol)、乙醇(69mg,1.49mmol)和三苯基膦(391mg,1.49mmol)。向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(259mg,1.49mmol)。18小时后，浓缩反应，用Et2O(20ml)稀释并用1％的磷酸水溶液萃取(3×20ml)。用Et2O(10ml)萃取合并的水层，然后用1N的NaOH溶液进行碱化至pH为10。产物用EtOAc萃取(3×20ml)，合并的有机层用1N的NaOH溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物(170mg,74％)。(TLC 17％EtOAc/己烷(NH3)Rf0.76)1H NMR(CDCl3)δ7.12(m,3H),6.91(m,2H),6.86(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(br s,1H),6.63(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),4.03(q,2H),3.37(br s,2H),3.03(dd,J=17.0,7.0 Hz,1H),2.82-2.68(4H),2.18(2H),2.12(br s,1H),1.83(AB d,J=12.0 Hz,1H),1.75(AB d,J=12.0 Hz,1H),1.43(t,J=7.0 Hz,3H).GCMS m/e 307(M+).将该物料溶解在1N的过量HCl MeOH中并进行浓缩。从CH2Cl2/Et2O中重结晶，得到固状物(185mg,97％)。mp 200-203℃。
实施例135-乙基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐在甲醇(MeOH)(5ml)中合并11-苄基-5-乙基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(160mg,mmol)、甲酸铵(220mg,3.49mmol)和10％Pd(OH)2/C(100mg)，加热回流15分钟。将混合物冷却、过滤、浓缩、用饱和Na2CO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取(3×20ml)。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物(94mg,83％)。(TLC 50％EtOAc/己烷(NH3)Rf0.20)1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.66(2H),3.97(m,2H),3.08(dd,J=18.0,6.0 Hz,1H),2.94(m,3H),2.76-2.65(3H),1.96(m,2H),1.88(d,J=11.0 Hz,1H),1.38(t,J=7.0 Hz,3H).将该物料溶解在过量1N的HCl MeOH中并进行浓缩。从CH2Cl2/Et2O中重结晶，得到固体(74mg,68％)。mp 243-245℃。
实施例145-异丙氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐将11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(208mg,0.75mmol)和异丙醇(90mg,1.49mmol)转化为实施例12描述的标题化合物(中间体苄基化合物的TLC,17％EtOAc/己烷Rf0.78)。GCMS m/e 321(M+)。去保护并转化为实施例13描述的盐，得到固状产物(83mg，总计42％)。(标题化合物的TLC,TLC 50％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.10)。1H NMR(CDCl3)δ1H NMR(CDCl3)δ6.89(d,J=9.0 Hz,1H),6.66(2H),4.51(m,1H),3.08(dd,J=18.0,6.5 Hz,1H),2.98(m,3H),2.78-2.68(3H),1.96(m,2H),1.87(d,J=11.0 Hz,1H),1.32(t,J=5.5 Hz,6H).mp 211-213℃.
实施例1511-苄基-4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐A)2-环戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酚(参见在先参考文献a)Nagata,W.；Okada,K.；Aoki,T.Synthesis 1979,365-368；b)Lau,C.K.；Williams,H.W.R.；Tardiff,S.；Dufresne,C.；Scheigetz,J.；Belanger,P,C.Can.J.Chem.1989,67,1384-1387.)将3-甲氧基苯酚(5.12g,42.0mmol)、环戊-3-烯甲酰醛(8.00g,83.0mmol)、苯基硼酸(5.58g,46mmol)和1,1,1-三氯乙酸(2.04g,12.5mmol)在苯(150ml)中回流18小时。(TLC 5％CH2Cl2/己烷Rf0.47)。将混合物浓缩至油状，将其在0℃下在CH2Cl2(100ml)中搅拌，依次用三乙硅烷(8.87g,76.0mmol)和三氟乙酸(36.3g,318mmol)处理。将混合物搅拌1小时，然后加热回流24小时。浓缩混合物，将其溶解在CH2Cl2(200ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)洗涤。经棉絮塞干燥合并后的有机层，浓缩并进行硅胶色谱分离，得到油状物(3.85g,45％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.35)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(d,J=8.0 Hz,1H),6.42(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.67(br s,2H),3.75(s,3H),2.58(m,3H),2.40(m,2H),2.08(m,2H).GCMS m/e204(M+).
B)三氟-甲磺酸2-环戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酯采用实施例1D的方法，将2-环戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酚(3.85g,19.0mmol)转化为标题化合物(4.92g,77％)。(TLC 10％CH2Cl2/己烷Rf0.52)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(d,J=8.0 Hz,1H),6.86(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),6.79 (d,J=2.5 Hz,1H),5.67(br s,2H),3.79(s,3H),2.70(d,J=7.5 Hz,2H),2.59(m,1H),2.43(m,2H),2.03(m,2H).
C)4-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯在氮气氛下，将三氟-甲磺酸2-环戊-3-烯基甲基-5-甲氧基-苯酯(2.00g,5.95mmol)溶解在DMF(10ml)中，用三乙胺(0.91g,8.92mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.37g,0.89mmol)处理。将该混合物搅拌并除气(真空/N2吹洗循环3次)，然后用乙酸钯(93mg,0.42mmol)处理。搅拌20分钟后，将混合物加热至100℃18小时，冷却并注入盐水(30ml)中。用EtOAc(4×10ml)萃取混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(10ml)、H2O(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物。将油状物进行硅胶色谱分离(2％CH2Cl2/己烷)，得到油状产物(1.05g,95％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.52)。1H NMR(CDCl3)δ6.94(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(dd,J=8.0,2.8 Hz,1H),6.59(d,J=2.8 Hz,1H),6.23(dd,J=5.5,2.8 Hz,1H),5.79(dd,J=5.5,2.6 Hz,1H),3.77(s,3H),3.28(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.49(d,J=15.5 Hz,1H),2.19(m,1H),1.85(d,J=10.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)156.94,144.07,138.95,131.24,131.21,126.34,111.73,111.45,55.22,45.10,40.18,38.47,29.49.GCMS m/e 186(M+).
D)11-苄基-4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐根据实施例2G中的方法，将4-甲氧基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(1.0g,5.37mmol)转化为4-甲氧基-10,11-二羟基三环[7.2.1.02,7]十二碳-2(7),3,5,10-四烯(0.95g,80％)(TLC 50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.46)。采用实施例2H中的方法，最后从Et2O/己烷中重结晶，从而将所得物料转化为标题化合物(650mg，46％)。(TLC50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.67).1H NMR(CD3OD)δ7.42(m,5H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H), 6.67(d,J=2.5 Hz,1H),4.27(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.17(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.72(s,3H),3.48(br d,J=12.5 Hz,1H),3.34-3.16(m,5H),2.86(AB d,J=18.0 Hz,1H),2.55(br s,1H),2.00(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.90(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp245-246℃.
实施例164-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例3中的方法，将11-苄基-4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(525mg,1.60mmol)转化为标题化合物，得到白色固体产物(336mg,88％)。(TLC 40％EtOAc/CH2Cl2(NH3) Rf0.22)。1H NMR(CD3OD)δ7.11(d,J=8.5 Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),6.75(d,J=2.5 Hz,1H),3.76(s,3H),3.34-3.16(m,6H),2.86(AB d,J=17.7 Hz,1H),2.45(m,1H),2.11(AB d,J=13.5 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.5 Hz,1H).13C NMR(CDCl3)158.47,136.58,130.15,127.71,114.11,112.61,54.32,49.99,49.47,32.16,31.97,27.15,25.70.mp 259-261℃.
实施例1711-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-4-醇在48％HBr(2ml)中回流4-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(120mg,0.50mmol)。1小时后，冷却溶液，将其注入1N的NaOH水溶液中，调节其pH值为10。产物用EtOAc萃取(3×40ml)。用盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，从Et2O/己烷中重结晶，得到白色固体(40mg,42％)。(TLC 50％EtOAc/CH2Cl2Rf0.15)。1H NMR(CDCl3)δ6.96(d,J=8.0 Hz,1H),6.60(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.46(d,J=2.5 Hz,1H),3.31(m,1H),3.03(dd,J=17.0,6.0 Hz,1H),2.95(m,2H,NH),2.73(m,3H),1.99(m,2H),1.87(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 215-217℃.
实施例1811-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐按实施例15的方法，由苯酚(525mg,1.60mmol)制得标题化合物。(TLC 10％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.76)。1H NMR(CD3OD)δ7.42(m,5H),7.22(m,2H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),4.28(AB d,J=13.0 Hz,1H),4.18(AB d,J=13.0 Hz,1H),3.51(d,J=12.8 Hz,1H),3.36 (d,J=13.2 Hz,1H),3.34-3.23(m,4H),2.95(d,J=12.2 Hz,1H),2.58(m,1H),2.03(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.92(AB d,J=13.0 Hz,1H). mp 125-127℃.
实施例1911-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐按照实施例3的方法，将11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(150mg,0.50mmol)转化为标题化合物。(TLC 20％EtOAc/己烷(NH3) Rf0.20)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.17(m,4H),3.37-3.18(m,6H),2.92(d,J=18.2 Hz,1H),2.48(m,1H),2.13(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.97(AB d,J=13.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3)δ136.08,135.67,129.43,128.78,127.30,126.42,49.90,49.05,32.67,31.86,27.15,25.60. mp 227-228℃.
实施例204-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐A)1-(11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-2,2,2-三氟乙酮在0℃下于CH2Cl2(10ml)中搅拌11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(1.22g,7.08mmol)，依次用三乙胺(0.94g,10.6mmol)和TFAA(1.90ml,14.2mmol)处理。1小时后，将溶液注入0.5N的HCl(200ml)中，分层。水层用CH2Cl2(3×50ml)，合并的有机层用0.5N HCl(50ml)、H2O(2×50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。溶液经棉絮塞干燥，然后用～3％EtOAc稀释，经2英寸的硅胶填充物过滤，用～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱。浓缩得到透明油状物(1.90g,99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.02(4H),4.67(d,J=13.0 Hz,1/2H),4.42(d,J=13.0 Hz,1/2H),4.03(d,J=13.0 Hz,1/2H),3.81(d,J=13.0 Hz,1/2H),3.44(d,J=13.0 Hz,1H),329-2.99(3H),(d,J=18.0 Hz,1H),2.37(br s,1/2H),2.30(br s,1/2H),2.04(AB d,2H).GCMS m/e 269(M+).
B)～硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐根据Coon等人在J.Org.Chem.,1973,25,4243中描述的方法，按如下步骤制备标题化合物。向在0℃下搅拌的三氟甲磺酸(0.94ml,10.6mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中缓慢加入硝酸(0.60ml,14.1mmol)，得到白色沉淀物。10分钟后，将得到的混合物冷却至-78℃，用在CH2Cl2(15ml)中的1-(11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.9g,7.06mmol)滴加处理5分钟。在-78℃下搅拌反应2小时，然后升温至0℃1/2小时。将反应混合物注入搅拌的冰(50g)中。分层，用CH2Cl2(3×30ml)反萃取水层。合并有机层，用水(3×30ml)洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤合并后的有机层，然后经棉絮塞干燥并浓缩，得到含有4种产物(TLC)的黄色固体(1.58g)。使固体在Et2O中成为淤浆，过滤得到固体产物(900mg,41％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.21)。滤液进行硅胶色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到3种物料。Rf0.32(50mg,2％),Rf0.21(如上述固体)和Rf0.13(50mg,2％)。GCMS m/e 314(M+)。
C)4-硝基-11-氯杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐通过H-3和H-1之间的4％NOE,NOE(核欧沃豪斯效应)试验说明了主要产物(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.21)是2,2,2-三氟-1-(4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮。在MeOH(20ml)中搅拌该固体产物(780mg,2.48mmol)并用碳酸钠(650mg,4.96mmol)的水(10ml)溶液处理。将搅拌的混合物加热升温至70℃6小时，浓缩至固态，用水稀释，用CH2Cl2(3×40ml)萃取。将产物萃取到1N的盐酸水溶液(3×40ml)中，用乙酸乙酯洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液中和至pH值为～10。产物用CH2Cl2(3×40ml)萃取，经棉絮塞干燥，浓缩，得到油状物。将该油状物溶解在甲醇中，用3N的HCl EtOAc(4ml)处理并浓缩，然后溶解在最少量的CH2Cl2中，用己烷使溶液达到饱和，搅拌18小时。过滤收集产物(145mg,23％)。1H NMR(DMSOd-δ)d 8.12(d,J=2.5 Hz,1H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H).3.25(m,3H),3.08(m,3H),2.88(m,2H),2.27(m,1H),1.99(d,J=11.0 Hz,1H).GCMSm/e 218(M+).mp 215-220℃.
实施例215-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例20C的方法，将上文得到的另一个间位取代的异构体2,2,2-三氟-1-(5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.13)转化为标题化合物。1H NMR游离碱(CDCl3)δ8.01(d,J=2.0 Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),3.16(dd,J=18.0,6.5 Hz,1H),3.10-2.97 (4H),2.89(d,J=18.0 Hz,1H),2.79(d,J=12.0 Hz,1H),2.12(m,1H),2.02(d,J=12.5 Hz,1H),1.88(d,J=12.5 Hz,1H).转化为实施例20C中描述的盐，得到固体产物，mp 245-255℃。
实施例223-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例20C的方法，将上文分离出的残余异构体产物2,2,2-三氟-1-(3-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-11-基)-乙酮(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.32)(50mg)转化为标题化合物，得到25mg产物(64％)。通过C-3和H-1之间的HMQC(异核多级相关性)确定该硝基异构体的区域化学。1H NMR(DMSOd-8)δ7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H),3.71-3.15(m,6H),2.95(d,J=18.5 Hz,1H),2.40(br s,1H),2.04(d,J=12.5 Hz,1H),1.70(d,J=12.5 Hz,1H).
实施例2311-苄基-5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐按实施例6描述的方法，由2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯制备标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.15(m,3H),6.94-6.76(m,5H),3.40(AB d,2H),3.06(dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.87-2.73(3H),2.69(d,J=10.5 Hz,1H),2.37(d,J=10.5 Hz,1H),2.28(d,J=10.5 Hz,1H),2.17(br s,1H),1.83(AB d,2H).GCMS m/e 281(M+).mp 202-203℃.
实施例245-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐按实施例3描述的方法，将11-苄基-5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐(310mg,0.94mmol)转化为标题化合物，得到白色固体产物(140mg,65％)。1H NMR(CD3OD)δ7.22(m,1H),6.93(m,2H),3.38-3.14(6H),2.93(d,J=18.5 Hz,1H),2.45(m,1H),2.17(AB d,J=13.0 Hz,1H),1.94(AB d,J=13.0 Hz,1H).mp 286-287℃.
实施例255,7-二氧杂-14-氨杂-四环[10.3.1.02,10.04,8]十六碳-2(7),3,8-三烯盐酸盐采用实施例3和6描述的方法，将5-溴-6-甲氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(制备方法参见Getahun Z.；Jurd,L.；Chu,P.S.；Lin,C.M.；Hamel,E.J.Med.Chem.1992,35,1058-1067)转化为标题化合物，得到白色固体产物(110mg)。
1H NMR(CD3OD)δ6.65(s,2H),5.88(s,2H),3.33-3.12(6H),2.81(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(m,1H),2.09(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.90(AB d,J=12.5 Hz,1H).GCMS m/e 217(M+).APCl MS m/e 218.1[(M+1)+].mp 241-243℃.
实施例2611-苄基-6-溴-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯在0℃下，在CH2Cl2(10ml)和AcOH(5ml)中搅拌11-苄基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(3.00g,10.2mmol)，用在CH2Cl2(10ml)和AcOH(5ml)中的溴(3.21g,20mmol)处理。18小时后，用20％的碳酸氢钠水溶液(100ml)终止反应。产物用CH2Cl2(3×40ml)萃取，并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤。合并的有机层经棉絮塞干燥，浓缩，进行硅胶色谱分离，得到油状物(1.05g,28％)。(TLC 30％EtOAc/己烷 Rf0.48)。
1H NMR(CDCl3)δ7.13(m,3H),6.91(m,3H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),3.90(s,3H),3.36(s,2H),2.86-2.79(4H),2.67(br d,J=9.0 Hz,1H),2.31(br s,1H),2.28(br s,1H),2.22(br s,1H),1.78(AB d,J=13.0 Hz,2H).GCMS m/e373,371(M+).
实施例2711-苄基-6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯在-78℃下，在无水THF(10ml)中搅拌11-苄基-6-溴-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(1.05g,2.70mmol)，用正丁基锂(1.08ml,2.5M的己烷溶液，2.70mmol)滴加处理1分钟。10分钟后，加入硼酸三异丙酯(559g,2.79mmol)，将混合物升温至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)终止反应。产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到油状物(640mg,67％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.18)。将该物料(640mg,1.81mmol)在THF(10ml)中与30％的过氧化氢水溶液(205mg,1.81mmol)一起搅拌。18小时后，用20％的NaHSO3水溶液(10ml)终止反应。用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释混合物，产物用CH2Cl2(3×40ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤，经棉絮塞干燥，浓缩，进行硅胶色谱分离，得到油状物(36mg,64％)。(TLC 40％EtOAc/己烷Rf0.44)。1H NMR(CDCl3)δ7.14(3H),6.95(2H),6.67(d,J=8.0 Hz,1H),6.52(d,J=8.0 Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(AB d,2H),2.88-2.63(5H),2.34-2.22(3H),1.79(AB d,2H).GCMS m/e 309(M+).
实施例286-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例3描述的方法，将11-苄基-6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(58mg,0.18mmol)转化为标题化合物，然后，转化为实施例9中描述的盐，得到白色固体产物(15mg,32％)。(TLC 10％MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf0.26)。1H NMR(CD3OD)δ6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),3.82(s,3H),3.29(3H),3.13(m,2H),3.00(dd,J=18.0,6.0 Hz,1H),2.85(d,J=18.0 Hz,1H),2.42(m,1H),2.09(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.82(AB d,J=12.5 Hz,1H).mp 285-290℃.
实施例29三氟-甲磺酸-11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯采用实施例1D的方法，将11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-醇(850mg,3.03mmol)转化为标题化合物(1.18g,94％)。(TLC 30％EtOAc/己烷Rf0.47)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(3H),6.97(3H),6.78(2H),3.40(AB d,J=14.0 Hz,1H),3.30(AB d,J=14.0 Hz,1H),3.05(AB dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.89-2.79(3H),2.62(d,J=10.0 Hz,1H),2.40(d,J=10.5 Hz,1H),2.28(d,J=12.0 Hz,1H),2.17(brs,1H),1.83(AB d,2H).APCl MS m/e 412.1[(M+1)+].
实施例305-(4-三氟甲基苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐A)11-苄基-5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯(有关的论述可参见Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483.)在10/1的乙醇/水(5ml)中合并三氟甲磺酸11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯(258mg,0.63mmol)、乙酸钾(493mg,5.02mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(141mg,0.94mmol)。将混合物脱气(真空/N2循环3次)，用四(三苯基膦)合钯(0)(36.0mg,0.032mmol)处理，升温至90℃18小时。冷却反应，用水稀释并用乙醚(3×50ml)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到油状物(60mg,23％)。(TLC 己烷 Rf0.16)。1H NMR (CDCl3)δ7.73(d,J=8.5 Hz,2H),7.68(d,J=8.5 Hz,2H),7.38(d,J=2.0 Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.10(4H),6.88(m,2H),3.40(s,2H),3.14(dd,J=17.5,7.0 Hz,1H),2.94-2.87(3H),2.76(d,J=10.5 Hz,1H),2.40(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.33(dd,J=10.5,2.0 Hz,1H),2.22(br s,1H),1.91(AB d,J=12.5 Hz,1H),1.83(AB d,J=12.5 Hz,1H).GCMS m/e 407(M)+.
B)5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例3的方法，将11-苄基-5-(4-三氟甲基苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯转化为标题化合物。(TLC 50％EtOAc/己烷Rf0.81)。1H NMR(CDCl3)δ7.62(m,4H),7.15-6.98(3H)3.50-2.97(6H),2.92(d,J=18.0 Hz,1H),2.38(br s,1H),2.02(AB d,2H).
实施例315-(4-甲氧基苯基)-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐采用实施例30的方法，将三氟甲磺酸11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯和4-甲氧基苯基硼酸转化为标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.38(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),6.97(d,J=8.0 Hz,2H),3.81(s,3H),3.48-3.08(6H),2.95(d,J=18.0 Hz,1H),2.30(br s,1H),2.10(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5 Hz,1H).
实施例3211-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯盐酸盐(参见Dolle,R.E.；Schmidt,S.J.；Kruse,L.I.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904-905)将三氟甲磺酸11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯(1.0g,2.26mmol)溶解在DMSO(15ml)和甲醇(2ml)中，用三乙胺(505mg,4.99mmol)、乙酸钾(22.0mg,0.23mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(94.0g,0.23mmol)处理。将该混合物搅拌并除气(真空/N2吹洗循环3次)，然后用乙酸钯(51mg,0.23mmol)处理。在气球压力下，用一氧化碳气体(CO(g))吹洗体系，搅拌20分钟，升温至100℃3小时，冷却，然后注入盐水(50ml)中。得到的混合物用乙酸乙酯(4×40ml)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到油状物11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯，将其进行硅胶色谱分离，得到油状物(280mg,38％)。(TLC 10％EtOAc/己烷Rf0.21)。APCI MS m/e322.2[(M+1)+]。按实施例3的方法，将该油状物转化为标题化合物。(TLC 10％CH2Cl2/MeOH (NH3) Rf0.21)。1H NMR(CD3OD)δ7.87(d,J=2.0 Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),3.87(s,3H),3.49-3.12(6H),2.97(d,J=18.5 Hz,1H),2.52(br s,1H),2.18(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5Hz,1H).mp 255-256℃.
实施例332-(11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基)丙-2-醇盐酸盐在氮气下，于-78℃，在无水THF(15ml)中搅拌11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-羧酸甲酯(180g,0.62mmol)，用过量的溴化甲基镁(～1ml,3M的THF溶液)进行处理。将所得混合物升温至室温，用饱和氯化铵水溶液(25ml)终止反应。产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过量并蒸发，得到油状物(100mg,50％)。GCMS m/e 321(M+)。按实施例3的方法，将该物料转化为标题化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.32(OH),7.24(s,1H),7.16(d,J=8.0 Hz,1H),7.08(m,1H),3.50-3.12(6H),2.91(d,J=18.5 Hz,1H),2.47(br,s,1H),2.11(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.97(AB d,J=11.5 Hz,1H),1.15(s,6H).mp 80-81℃.
实施例345-吡啶-3-基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯盐酸盐按实施例30的方法，将三氟甲磺酸11-苄基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-基酯和二乙基-吡啶-3-基-硼烷转化为标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ9.14(br s,1H),8.78(m,2H),8.08(m,1H),7.69(d,J=2.0 Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),3.43-3.18(6H),3.05(d,J=18.5Hz,1H),2.56(br s,1H),2.18(AB d,J=11.5 Hz,1H),2.02(AB d,J=11.5Hz,1H),GCMS m/e 250(M+). mp 240-242℃.
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳香环，和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，条件是任何两个所述杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7个氟原子任选取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，和其中上述各个芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基，优选0-2个取代基任选取代，所述取代基独立地选自被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基、被2-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起构成4-7元单环或10-14元双环，碳环，其可以是饱和或不饱和，其中所述的单环中1-3个非稠合碳原子，和所述双环中不构成式Ⅰ所示苯并环部分的1-5个碳原子，可以被氮、氧或硫任选地和独立地置换，和其中所述单环和双环可以被一个或多个取代基任选取代，对于该单环优选被0-2个取代基任选取代，对于所述双环优选被0-3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6个且其中任何烷基部分可以被1-7个氟原子任选取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中所定义；各个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与其所连接的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环，或是其中环硫被亚砜或砜置换的硫代吗啉环；和各个X独立地是(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3一定不是氢，(b)当R2和R3是氢时，R1不是甲基或氢；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中没有氟原子可以连接在与杂原子相连的碳原子上；或所述化合物的药学上可接受的盐。
2．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与式Ⅰ的苯并环共同构成选自如下的双环体系 其中R10和R17独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
3．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3不与式Ⅰ的苯并环构成双环或三环体系。
4．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3之一或两者是-C(=O)R13，其中R13是(C1-C6)烷基。
5．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3中的一个是-COR13，其中R13是(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基，任选地被1-7个氟原子取代。
6．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3之一是CF3、氟、氰基或C2F5。
7．一种用于在哺乳动物中减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的药物组合物，该组合物含有有效减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的量的式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体。
8．一种用于在哺乳动物中减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的方法，该方法包括给该哺乳动物施用可以有效减轻烟瘾或有助于停止或减少烟草使用的量的式Ⅰ化合物。
9．一种用于治疗选自下列疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自炎性肠病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹、化学品依赖性和癣嗜、头痛、中风、TBI、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫，包括癫痫失神小发作、阿耳茨海默氏型的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病，所述组合物含有有效治疗上述疾病或病症量的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
10．一种用于治疗选自下列疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性肠病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹、化学品依赖性和癖嗜、头痛、中风、TBI、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫，包括癫痫失神小发作、阿耳茨海默氏型的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病，所述方法包括给需此治疗的哺乳动物施用有效治疗上述疾病或病症量的如权利要求1所述的化合物。
11．下式的化合物 其中Z是CH2、CF3或C(=O)；P是氢，甲基，COOR16，其中R16是(C1-C6)烷基、烯丙基或2,2,2-三氯乙基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定义；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3个卤素原子，优选1-3个氟原子或氯原子任选取代；苄基或叔丁氧基羰基(t-Boc)；和R14和R15独立地选自羟基、硝基、氨基、-O(C1-C6)烷基或卤素；条件是当P是氢或甲基时，R14和R16不同时为氢。
12．下式的化合物 其中Z是CH2、CF3或C(=O)；R2和R3如权利要求2定义；和P1是COOR16，其中R16是烯丙基、2,2,2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(=O)NR5R6，其中R5和R6如上述式Ⅰ定义；-C(=O)H、-C(=O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可以被1-3个卤素原子，优选1-3个氟原子或氯原子任选取代；苄基或叔丁氧基羰基(t-Boc)，或三氟乙酰基。
全文摘要
本发明请求保护式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61P25/28GK1298394SQ99805454
公开日2001年6月6日 申请日期1999年4月8日 优先权日1998年4月29日
发明者J·W·科 申请人:辉瑞产品公司