所述的凝血酶水溶液，其中所述糖醇包含单糖衍 生的糖醇。
68. 根据权利要求67所述的凝血酶水溶液，其中所述单糖衍生的糖醇为甘露糖醇。
69. 根据权利要求68所述的凝血酶水溶液，其中所述甘露糖醇以约2% (w/v)的浓度 存在。
70. 根据权利要求60至69中任一项所述的凝血酶水溶液，其中所述凝血酶水溶液包 含单一的糖或糖醇。
71. 根据权利要求60至69中任一项所述的凝血酶水溶液，其缺乏糖或糖醇中的多于 一种。
72. 根据权利要求60至71中任一项所述的凝血酶水溶液，其缺乏聚乙二醇和组氨酸 中的至少一种。
73. 根据权利要求60至72中任一项所述的凝血酶水溶液，其具有在约5. 5至约9范 围内的pH。
74. -种用于冻干凝血酶水溶液的方法，所述方法包括： 提供根据权利要求60至73中任一项所述的凝血酶水溶液；以及 冻干所述凝血酶水溶液。
75. 根据权利要求74所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度不大 于约10mnin
76. 根据权利要求75所述的方法，其中所述高度为约8mm。
77. 根据权利要求75或76所述的方法，其中总冻干时间不长于约35小时。
78. 根据权利要求74所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度不大 于约20mm。
79. 根据权利要求78所述的方法，其中所述高度在约15至约19mm的范围内。
80. 根据权利要求79所述的方法，其中所述高度为约17mm。
81. 根据权利要求78至80中任一项所述的方法，其中总冻干时间不长于约68小时。
82. 根据权利要求74至81中任一项所述的方法，其中所述冻干是在冻干机搁板上进 行的并包括： i. 使所述凝血酶水溶液经受冷冻工序以产生冷冻的蛋白质溶液； ii. 使步骤i)的所述冷冻的凝血酶溶液经受初级干燥工序；以及 iii. 使步骤ii)的产物经受次级干燥工序。
83. 根据权利要求82所述的方法，其中所述冷冻工序包括将所述冻干机搁板维持在 约-45 °C至约-55 °C的冷冻温度。
84. 根据权利要求82或83所述的方法，其中所述冷冻工序是在约1个大气环境的压 力下进行的。
85. 根据权利要求83或85所述的方法，其中所述冷冻温度为约-50°C。
86. 根据权利要求83至85中任一项所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器 中的高度不大于约1〇_，并且其中将所述冻干机搁板在所述冷冻温度下维持不长于约5小 时。
87. 根据权利要求86所述的方法，其中所述高度为约8mm。
88. 根据权利要求83至85中任一项所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器 中的高度不大于约20mm，并且其中将所述冻干机搁板在所述冷冻温度下维持不长于约6小 时。
89. 根据权利要求88所述的方法，其中所述高度在约15至约19mm的范围内。
90. 根据权利要求89所述的方法，其中所述高度为约17mm。
91. 根据权利要求83至90中任一项所述的方法，其中将所述冻干机搁板的温度在不 长于约2. 5小时的时间段内带到所述冷冻温度。
92. 根据权利要求83至91中任一项所述的方法，其中所述初级干燥工序包括将所述 冻干机搁板维持在约-12°C至约-18°C的初级干燥温度和约100微巴至约160微巴的压力 下。
93. 根据权利要求92所述的方法，其中所述初级干燥温度为约-15°C。
94. 根据权利要求92或93所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度 不大于约10mm，并且其中将所述冷冻的凝血酶溶液在所述初级干燥温度和压力下维持不长 于约13小时。
95. 根据权利要求94所述的方法，其中所述高度为约8mm。
96. 根据权利要求94或95所述的方法，其中将所述冷冻的凝血酶溶液在所述初级干 燥温度和压力下维持约11至约13小时。
97. 根据权利要求92或93所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度 不大于约20mm，并且其中将所述冷冻的凝血酶溶液在所述初级干燥温度和所述压力下维持 不长于约31小时。
98. 根据权利要求97所述的方法，其中所述高度在约15至约19mm的范围内。
99. 根据权利要求98所述的方法，其中所述高度为约17mm。
100. 根据权利要求82至99中任一项所述的方法，其中所述次级干燥工序包括将所述 冻干机搁板维持在约20°C至约30°C的次级干燥温度和小于约50微巴的压力下。
101. 根据权利要求100所述的方法，其中所述压力小于20微巴。
102. 根据权利要求100或101所述的方法，其中所述次级干燥温度为约25°C。
103. 根据权利要求100至102中任一项所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容 器中的高度不大于约1〇_，并且其中将所述次级干燥温度和压力维持不长于约11小时。
104. 根据权利要求103所述的方法，其中所述高度为约8mm。
105. 根据权利要求108或109所述的方法，其中所述次级干燥阶段为约9. 5至约11 小时。
106. 根据权利要求100至103中任一项所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容 器中的高度不大于约20mm，并且其中将所述次级干燥温度和压力维持不长于约15小时。
107. 根据权利要求106所述的方法，其中所述高度在约15至约19mm的范围内。
108. 根据权利要求107所述的方法，其中所述高度为约17mm。
109. 根据权利要求106至108中任一项所述的方法，还包括在步骤iii)之前，将所述 冻干机搁板维持在约5至约15°C的中间干燥温度。
110. 根据权利要求109所述的方法，其中所述中间干燥温度为约10°C。
111. 根据权利要求109或110中任一项所述的方法，其中将所述冻干机搁板维持在所 述中间干燥温度是在120微巴的压力下进行的。
112. 根据权利要求109至111中任一项所述的方法，其中将所述中间干燥温度维持不 长于约13小时。
113. 根据权利要求74所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度不大 于约10mm，并且其中所述冻干是在冻干机搁板上进行的并包括： a)将所述冻干机搁板的温度在约1. 5至约2. 5小时范围内的时间段内带到约-50°C的 冷冻温度； b) 将所述冻干机搁板在所述冷冻温度下维持约4至约6小时范围内的时间段以产生 冷冻的凝血酶溶液； c) 将步骤b)的所述冻干机搁板的温度在约50至约90分钟范围内的时间段内增加到 约-15°C的初级干燥温度； d) 将所述初级干燥温度维持约11至约13小时范围内的时间段； e) 将步骤d)的所述冻干机搁板的温度在约60至约90分钟范围内的时间段增加到约 25°C的次级干燥温度；以及 f) 将所述次级干燥温度维持约9. 5至约11小时范围内的时间段。
114. 根据权利要求113所述的方法，其中所述高度为约8mm。
115. 根据权利要求74所述的方法，其中所述凝血酶水溶液在冻干容器中的高度不大 于约20mm，并且其中所述冻干是在冻干机搁板上进行的并包括： a) 将所述冻干机搁板的温度在约1. 5至约2. 5小时范围内的时间段内带到约-50°C的 冷冻温度； b) 将所述冷冻温度维持约4至约6小时范围内的时间段以产生冷冻的凝血酶溶液； c) 将步骤b)的所述冻干机搁板的温度在约30至约70分钟范围内的时间段内增加到 约-15°C的初级干燥温度； d) 将所述初级干燥温度维持约30至约32小时范围内的时间段； e) 将步骤d)的所述冻干机搁板的温度在约40至约80分钟范围内的时间段增加到约 25°C的次级干燥温度；以及 f) 将所述次级干燥温度维持约13至约17小时范围内的时间段。
116. 根据权利要求115所述的方法，其中所述高度在约15至约19mm的范围内。
117. 根据权利要求116所述的方法，其中所述高度为约17mm。
118. 根据权利要求113至117中任一项所述的方法，其中步骤a)和b)是在大气压力 下进行的。
119. 一种固体凝血酶组合物，可根据权利要求1至59或74至118中任一项所述的方 法获得。
120. 根据权利要求119所述的固体凝血酶组合物，其具有不大于约3% (重量/重量） 的水含量和至少95%的凝血酶活性恢复率。
121. 根据权利要求120所述的固体凝血酶组合物，其具有不大于约1. 5% (重量/重 量）的水含量和至少98%的凝血酶活性恢复率。
122. 根据权利要求119至121中任一项所述的固体组合物，其可在非冷冻贮藏条件下 稳定至少2年。
123. 根据权利要求122所述的固体组合物，其可在室温下稳定至少2年。
124. 根据权利要求119至123中任一项所述的固体组合物，包含约19. 5%至约78%(占 总组合物的重量百分比)的甘露糖醇、约1%至约20% (占总组合物的重量百分比)的乙酸钠、 约2%至约53% (占总组合物的重量百分比）的白蛋白、约2. 5%至约31% (占总组合物的重 量百分比）的氯化钙和约6%至约45% (占总组合物的重量百分比）的氯化钠。
125. 根据权利要求124所述的固体组合物，包含约22%至约66% (占总组合物的重量 百分比）的甘露糖醇、约1. 5%至约10% (占总组合物的重量百分比）的乙酸钠、约2. 5%至约 43% (占总组合物的重量百分比）的白蛋白、约4%至约17% (占总组合物的重量百分比）的 氯化钙和约9. 5%至约25% (占总组合物的重量百分比）的氯化钠。
【专利摘要】本发明提供了用于冻干凝血酶水溶液的方法、用于此类冻干方法的凝血酶溶液，以及通过此类方法产生的固体凝血酶组合物。
【IPC分类】A61K9-19, A61K38-48
【公开号】CN104822387
【申请号】CN201380063192
【发明人】R.梅德勒, O.贝亚伊夫, L.巴, I.努尔
【申请人】奥姆里克斯生物药品有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年11月28日
【公告号】CA2892083A1, EP2925347A1, US20140154773, WO2014087394A1