重量计"用来指以组合物的重量 计，例如组合物的重量百分比。除非本文另有规定，否则如本文中所用，在混合物（诸如亲 水组份、亲脂组份或表面活性剂的混合物）的情况下术语"以重量计"用来指混合物的各组 份以组合物的重量计的总重量。
[0280] 在另一方面，本发明提供治疗患有可用阿拉泊韦治疗的病症的个体的方法，其包 含向需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0281] 在另一方面，本发明提供阿拉泊韦在制备用于治疗患有可用阿拉泊韦治疗的病症 的个体的药物组合物中的用途。
[0282] 可在标准临床试验中及在标准动物模型中观察到本发明的所有药物组合物在例 如产生相等活性剂血液水平的活性剂剂量的已知适应症中的功效；例如对于75公斤哺乳 动物（例如成人）使用每日IOOmg至1200mg活性剂范围内的剂量。可在标准动物试验中 及在临床试验中（例如如上所述）观察到由组合物提供的增加的活性剂的生物可利用度。
[0283] 本发明的药物组合物尤其适用于治疗及预防患者的丙肝病毒感染或HCV诱发 的病症、多发性硬化、肌肉萎缩症、渥里克氏先天性肌肉萎缩症（Ullrich congenital muscular dystrophy)及局部缺血。
[0284] 以下非限制性实施例进一步说明本发明的各方面且为本发明的优选实施方案。
[0285] 实施例1
[0286] 此实施例（及实施例2至3)描述制备高药物载量阿拉泊韦（DEB025)(彡19重 量％ )的基于脂质的制剂的手段，且说明经由添加水来使DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解 度提高超过该制剂的目标药物载量的手段。
[0287] 如下制备表1 (制剂Al至A3)及表2 (制剂A至C)中所示的DEB025制剂的储备 溶液。在50°C下在水浴中加热固体或半固体赋形剂且在分配步骤前充分搅拌。在玻璃瓶 中称取一定量的各赋形剂，随后添加乙醇。在室温下搅拌赋形剂直至得到均质溶液。随后， 向含有制备好的运载体的玻璃瓶中添加足量DEB025无定形形式且在室温下用磁棒搅拌直 至原料药完全溶解（无可见药物颗粒的澄清淡黄色溶液）。接着将储备溶液等分试样至小 玻璃瓶中（2g)，随后添加少量DEB025乙醇溶剂化物（60mg至120mg)。对于不包含乙醇的 制剂，向小瓶中添加无定形形式的DEB025。将小瓶置于25°C下且用磁棒搅拌直至得到鉴别 为DEB025乙醇溶剂化物或DEB025无定形形式（对于不含乙醇的组合物）的过量固体药物 (至少24h)。向平衡后呈现澄清溶液的小瓶中添加额外量的DEB025乙醇溶剂化物或DEB025 无定形形式（60mg至120mg)。使这些小瓶再平衡直至观测到过量药物。最终，过滤来自这 些悬浮液的上清液且使用HPLC分析DEB025。
[0288] 表1-DEB025基于维生素 E TPGS的制剂的组成及在室温（21°C ±2°C )下DEB025/ DEB025乙醇溶剂化物的相应平衡溶解度。
[0290] 1平均土标准偏差（η = 2)
[0291] 表2-DEB025基于维生素 E TPGS的制剂的组成及在25°C下测量的DEB025乙醇溶 剂化物的平衡溶解度
[0292] CN 105125489 A I兄明书 21/27 页
[0294] 1平均土标准偏差（η = 2)
[0295] 通过将如图1中指定的浓度的水添加至2g表2中所列出的储备溶液的等分试样 中来评估水对DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度的影响。随后添加少量DEB025乙醇溶剂 化物（约IOmg)至小瓶中，且如上所述在25°C下测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度。
[0296] 实施例2
[0297] 将DEB025(无定形形式）与表3中所列的组合物（制剂DUD及E)配制，且在25°C 下测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度，作为水的函数（图2)。如实施例1中所述进行 配制及溶解度测量。
[0298] 表3-DEB025基于Cremophor RH40的制剂的组成及在25°C下测量的DEB025乙醇 溶剂化物的平衡溶解度
[0300] 实施例3
[0301] 将DEB025 (无定形形式）与表4中所列的组合物（制剂F至H)配制，且在25°C下 测量DEB025乙醇溶剂化物的平衡溶解度，作为水的函数（图3)。如实施例1中所述进行配 制及溶解度测量。
[0302] 表4-含有PEG400的DEB025制剂的组成及在25°C下测量的DEB025乙醇溶剂化物 的平衡溶解度
[0305] 1平均土标准偏差（η = 3)
[0306] 实施例4
[0307] 此实施例（及实施例5)说明意欲囊封于200mg软明胶胶囊中的DEB025的制剂。 如实施例1中所述制备填充溶液制剂。在表5中所列的最终浓度（重量％)的水及甘油 (用于制造软明胶胶囊的常见增塑剂）存在下在20°C下测量模拟最终胶囊的DEB025乙醇 溶剂化物于填充溶液中的平衡溶解度。
[0308] 表5-200mg DEB025软明胶制剂的组成及在20°C下测量的DEB025乙醇溶剂化物的 平衡溶解度
[0309] CN 105125489 A 说明书 23/27 页
[0310] 1平均土标准偏差（η = 3至6)
[0311] 实施例5
[0312] 此实施例说明意欲囊封于200mg软明胶胶囊中的含有PEG400的DEB025(19重 量％)的高药物载量制剂。如实施例1中所述制备填充溶液制剂。如实施例4中所述在 20°C下测量模拟最终胶囊的DEB025乙醇溶剂化物于填充溶液中的平衡溶解度。表6-200mg 含有PEG400的DEB025软明胶制剂的组成及在20°C下测量的DEB025乙醇溶剂化物的平衡 溶解度
[0314] 1平均土标准偏差（n = 3) ; 2n = 2
[0315] 实施例6
[0316] 此实施例说明意欲囊封于软明胶胶囊中或填充至瓶中的具有减少乙醇含量 (< 5% )的DEB025的制剂（表6至8)。如实施例1中所述制备填充溶液制剂。如实施 例1中所述在21°C ±2°C下测量DEB025乙醇溶剂化物或无定形DEB025(对于不含乙醇的 制剂）在制剂中的平衡溶解度。
[0317] 表6-具有减少乙醇含量（5% )的DEB025制剂的组成及在室温（21°C ±2°C )下 的饱和溶解度
[0320] 1平均土标准偏差（η = 2);
[0321] 表7-具有减少乙醇含量（彡5% )的DEB025制剂的组成及在室温（21°C ±2°C ) 下的饱和溶解度
[0322] CN 105125489 A 说明书 25/27 页
[0323] 1平均土标准偏差（η = 2)
[0324] 表8-具有减少乙醇含量（彡5% )的DEB025制剂的组成及在室温（21°C ±2°C ) 下的饱和溶解度
[0327] 1平均土标准偏差（η = 2)
[0328] 实施例7
[0329] 此实施例提供包含约20% DEB025的制剂，且其意欲作为溶液（制剂0)、作为用于 囊封于软明胶胶囊中的中间体（制剂Ρ)、作为于软明胶胶囊中的最终组合物（制剂Q)。
[0330] 已如下进行IOg 20 %制剂DEB025 (制剂0)的填充的制造方法：
[0331] -溶解2g Debio 025于2g乙醇中，将其置于超音波浴中直至完全溶解。
[0332] -添加2. 5g聚乙二醇癸酸甘油辛酰基酯(Labrasol·?)。
[0333] -添加 (λ 5g中链三甘油酯（Labrafac电WU 349)。
[0334] -添加 I. 5g脱水山梨糖醇油酸酯（Montane? 80)。
[0335] -添加 I. 5g预先加热的α生育酚PEG 丁二酸酯（TPGS)。
[0336] -用手或用漩涡将其混合约30秒。
[0337] 表9 -作为液体溶液、囊封前及囊封后的加工中间体的DEB025制剂的组成
[0339] 对于制剂0,在200mL水中稀释200mg之后，其液滴大小稳定持续2小时（t0308nm PI 0.08, t2h:291nm PI 0.06)。仪器：Zetasizer 3000。
[0340] 实施例8
[0341] 此实施例说明描述为液体溶液的10%及30% DEB025的制剂（制剂R及S)。
[0342] 表10-呈10%及30% DEB025液体溶液形式的DEB025制剂的组成
[0343] CN 105125489 A I兄明书 27/27 页
[0344] 实施例9
[0345] 此实施例说明在20°C下水、甘油及乙醇及其可能的相互作用对DEB025乙醇溶剂 化物于制剂Al (实施例1中所列的组合物）中的平衡溶解度的影响。
[0346] 进行由3个变量（水、甘油及乙醇）组成的23完全因子实验设计（DoE)，各自在2 个水平（高及低）下测试，4个点用作中心点，总共12轮操作。表9列出在DoE中测试的各 参数的水平且图4展示对平均溶解度的影响的相应Pareto图。
[0347] 表11-在DoE中测试的参数水平
【主权项】
1. 一种用于口服的药物组合物，其包含以该组合物的重量计约15%至约20%的量的 阿拉泊韦，以及以该组合物的重量计约2%至约15%的量的水。2. 如权利要求1的药物组合物，其包含亲脂组份、表面活性剂及亲水组份，且其中该水 的量以该组合物的重量计为约4%至约15%。3. 如权利要求1或2的组合物，其中该水的量以该组合物的重量计为约4%至约5%。4. 如权利要求1至3中任一项的组合物，其中阿拉泊韦的量以该组合物的重量计为约 19%至约 20%。5. 如权利要求1的用于口服的药物组合物，其呈预浓缩物形式，其包含： 1) 以该组合物的重量计约15%至约20%的量的阿拉泊韦， 2) 亲脂组份， 3) 表面活性剂， 4) 聚乙二醇，及 5) 以该组合物的重量计约2%至约15%的量的水。6. 如权利要求1至4中任一项的用于口服的药物组合物，其呈预浓缩物形式，其包含： 1) 以该组合物的重量计约19%至约20%的量的阿拉泊韦， 2) 亲脂组份， 3) 表面活性剂， 4) 乙醇，及 5) 以该组合物的重量计约4%至约5%的量的水。7. 如权利要求2至6中任一项的组合物，其中该亲水组份选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬 酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇，优选选自：乙醇、聚乙二醇及丙二醇。8. 如权利要求2至7中任一项的组合物，其中该亲脂组份选自：中链三甘油酯、玉米油 单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸，优选选自：中 链三甘油酯及脱水山梨糖醇单油酸酯。9. 如权利要求2至8中任一项的组合物，其中该表面活性剂选自：羟基硬脂酸聚乙二 醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯，优 选选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯及维生素E聚乙二 醇丁二酸酯。10. -种用于口服的药物组合物，其包含： 1) 以该组合物的重量计约5%至约15%的量的阿拉泊韦； 2) 亲脂组份，其选自：中链三甘油酯、玉米油单/二/三甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚乙二醇甘油亚油酰基酯及油酸； 3) 表面活性剂，其选自：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油 酯、维生素E聚乙二醇丁二酸酯及辛酸甘油酯； 4) 亲水组份，其选自：乙醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二乙二醇单乙醚及丙二醇。11. 如权利要求1至10中任一项的组合物，其呈单位剂型。12. 如权利要求11的组合物，其含有约50mg至约400mg阿拉泊韦，优选约IOOmg或约 200mg阿拉泊韦。13. -种胶囊，其包含如权利要求1至12中任一项的组合物。14. 如权利要求13的胶囊，其中该胶囊为软明胶胶囊、硬明胶胶囊或基于HPMC的胶囊 或 Vegicap015. 如权利要求1至10中任一项的组合物，其为可饮用溶液。
【专利摘要】本发明提供包含阿拉泊韦(alisporivir)的基于脂质的药物组合物。
【IPC分类】A61K9/107, A61K47/10, A61K47/44, A61K47/14, A61K47/22, A61K38/13, A61K47/34, A61K9/48
【公开号】CN105125489
【申请号】CN201510548088
【发明人】E·贡萨尔维斯, K·拉普, B·舒特, F·斯托维瑟, B·特鲁普, S·查保特, J·索伦斯
【申请人】诺华股份有限公司, 德彪国际公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2011年12月12日
【公告号】CA2819167A1, CN103282022A, EP2651396A2, US20140005123, WO2012080176A2, WO2012080176A3