整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀后，压片，即得氟苯尼考肠溶口腔崩解片。
[0060] 二、氟苯尼考肠溶口腔崩解片质量指标的测定
[0061] 对上述实施例1-7制备而得的氟苯尼考肠溶口腔崩解片进行包括外观性状、脆度 检查、硬度检查、崩解时限、片重差异、含量测定及体外溶出度等指标的测定，结果如下表1。
[0062] 表1氟苯尼考肠溶口腔崩解片特性及质量指标
[0064] 二、试验例
[0065] 试验例1 :螺杆结构装配
[0066] 取ll_16mm中试型恪融挤出机的螺杆传输元件（Feed Screw)、混合元件（Mixing Element)，按要求装配在两个螺杆上，按需要装备成三种不同类型的螺杆结构。如附图1所 示，1为装备有三个剪切捏合块（由0°和90°两种Mixing Element装配而成）的螺杆结 构；2为不含剪切捏合块的螺杆结构（全部为传输元件）；3为含单个剪切捏合块的螺杆结 构。
[0067] 本发明采用热熔挤出技术制备氟苯尼考肠溶固体分散体，筛选、比较了不同螺杆 结构制备的肠溶固体分散体的溶出（体外释放度）效果，螺杆元件的筛选和使用对氟苯尼 考的溶出效果很关键。优选单混合捏块的螺杆结构制成的肠溶固体散体，其在〇. lmol/L盐 酸溶液（模拟胃酸）中2h内释放小于10 %，在ρΗ6· 8磷酸缓冲液（模拟肠液）中45min内 释放超过75 %，符合肠溶制剂的研制要求。药物在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性 及药物在胃酸中不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效。
[0068] 试验例2 :差示扫描量热分析
[0069] 试验样品：实施例1-7的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体及所用 的肠溶载体材料。
[0070] 试验方法：精密称取l_3mg样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温 范围为30°C -200°C，以10°C /min的速度升温扫描。
[0071] 如图2所示为实施例1中涉及的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分散体 及所用的肠溶载体材料的差示扫描量热分析（DSC)图谱（图中，1为醋酸羟甲基丙基纤维素 琥珀酸酯，2为肠溶固体分散体，3为物理混合物，4为氟苯尼考药粉原料）。由图2可知，氟 苯尼考药粉原料和物理混合物在156°C均显示出较强的吸热峰，而经过融熔挤出后得到的 肠溶固体分散体在156°C的特征融熔峰全部消失，热重图谱主要保留肠溶载体材料醋酸羟 甲基丙基纤维素琥珀酸酯的特征性图谱。由此可见，氟苯尼考已经完全分散在醋酸羟甲基 丙基纤维素琥珀酸酯中，并且掩盖了氟苯尼考的特征峰。
[0072] 采用同样试验方法对实施例2-7的氟苯尼考药粉原料、物理混合物、肠溶固体分 散体及所用的肠溶载体材料进行差示扫描量热分析，结果与实施例1 一致。由此说明经热 熔挤出技术处理后氟苯尼考与肠溶载体材料能有机的混合在一起，形成肠溶固体分散体， 改变了原药的溶出特性。
[0073] 试验例3 :溶出度测定
[0074] 试验样品：实施例1-7的氟苯尼考肠溶固体分散体。
[0075] 试验方法：按中国兽药典2010年版（一部）附录100 "释放度测定"第二法，方法 2 (用于肠溶制剂）的方法来测定：
[0076] ①酸中释放量：量取0. lmol/L盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保 持37±0. 5°C，定量精密称取实施例1-7中肠溶固体分散体样品6份，投入转篮中，开动机器 以转速为l〇〇rpm运转，分别于以0. 5h、0. 75h、lh、1. 5h、2h取样，经0. 8um微孔水相滤膜过 滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于266nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对 照，按外标法计算氟苯尼考溶出百分数。
[0077] ②缓冲液中释放量：量取磷酸缓冲液（pH = 6. 8) 900ml，注入溶出杯中，加温使溶 液温度保持37±0. 5°C，定量精密称取实施例1-7中肠溶固体分散体样品6份，投入转篮中， 开动机器继续运转 45min，并分别于以 5min、10min、20min、30min、45min、lh、1. 5h、2h 取样， 立即经0. 8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于266nm波长处测定吸 光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算氟苯尼考溶出百分数。
[0078] 试验结果如表2、3所示。
[0079] 表2氟苯尼考肠溶固体分散体在0. lmol/L盐酸溶液中的溶出百分数
[0081] 表3氟苯尼考肠溶固体分散体在磷酸缓冲液（pH = 6. 8)中的溶出百分数
[0083] 由表1、2可知，本发明氟苯尼考肠溶固体分散体在0. lmol/L盐酸溶液中2h内的 溶出百分比不超过10 %，在磷酸缓冲液（pH = 6. 8)中45min的溶出百分比大于75%，符合 中国药典附录肠溶制剂项下释放度的要求，表明经过肠溶处理后肠溶固体分散体具备了肠 溶特性。
【主权项】
1. 一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，先将氟苯尼考与肠溶载体按重量比 1 :2~4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量O~10%的增塑剂，进行肠溶处理制成肠 溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与辅料混合均匀后制备而得；所述辅料包括水溶性 填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。2. 根据权利要求1所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，由以下重量份数 比的成分混合均匀后制备而得：肠溶固体分散体45~65份、水溶性填充剂20~45份、崩 解剂5~20份、矫味剂1~3份、润滑剂0. 5~2份。3. 根据权利要求1或2任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述水溶 性填充剂选自包括乳糖、糖醇类中的一种或一种以上组合；所述崩解剂选自包括交联聚乙 烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代基羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中 的一种或一种以上组合；所述矫味剂选自包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或一种 以上组合；所述润湿剂选自包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上组合。4. 根据权利要求3所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述糖醇类包括 甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鲜醇。5. 根据权利要求1、2、4任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述肠 溶载体选自包括醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或Eudragit LlOO中的一种或一种以上组合；所述增塑剂选自包括邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇中的一种 或一种以上组合。6. 根据权利要求5所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述肠溶处理是 采用挤出机经熔融挤出工艺制备得肠溶固体分散体。7. 根据权利要求1、2、4、6任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述 氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂为片剂。8. 根据权利要求7所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂，其特征在于，所述氟苯尼考肠 溶口腔崩解制剂的用量为每单位剂量90~120mg。9. 如权利要求1~8任一所述的氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤： (1) 肠溶固体分散体的制备：将氟苯尼考、肠溶载体分别粉碎、过筛，然后加入或不加 入增塑剂，混合均匀，得物理混合物；将物理混合物加入挤出机内，经挤出机熔融、剪切和输 送，得挤出物；待挤出物冷却后，粉碎、过筛，即得； (2) 氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备：将肠溶固体分散体与包括水溶性填充剂、崩解 剂、矫味剂和润滑剂的辅料混合均匀，压片，即得。10. 根据权利要求9所述氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂的制备方法，其特征在于，所述挤 出机为螺杆直径11~16mm的双螺杆挤出机；所述挤出机的双螺杆挤出元件为单混合捏块 的螺杆元件，熔融挤出温度为130~160°C，螺杆转速为50~150rpm/min。
【专利摘要】本发明公开了一种氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂及其制备方法，属于兽用抗生素制剂技术领域。该制剂是先将氟苯尼考与肠溶载体按重量比1：2～4混合，再加入氟苯尼考与肠溶载体总重量0～10%的增塑剂，进行肠溶处理制成肠溶固体分散体，然后将肠溶固体分散体与包括水溶性填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂等辅料混合均匀后制备而得。与现有技术相比，本发明氟苯尼考肠溶口腔崩解制剂在胃中少量释放，减少了药物对胃的刺激性及药物在胃酸中不稳定的缺点，药物主要在肠道溶解和释放，延长药效，同时具有口感良好、崩解迅速、溶出快、服用方便，提高患畜顺应性等优点。而且，制备工艺技术先进，操作简单，安全无污染，适于工业化大规模生产。
【IPC分类】A61K9/14, A61K47/32, A61K31/165, A61P31/04, A61K47/10, A61K9/20, A61K47/38
【公开号】CN105232485
【申请号】CN201510761431
【发明人】何家康, 梁正敏, 聂海英, 彭健波, 徐杨峰
【申请人】广西大学
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年11月10日