专利名称：新型氰基取代的二氢嘧啶化合物及其治疗疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物，因为这种新型化合物阻止有丝分裂，使其可用于治疗例如癌症等增殖性疾病。
背景技术：
细胞增殖和程序性细胞死亡在生物生长发育中具有重要作用。在例如癌症等增殖性疾病中，细胞增殖和/或程序性细胞死亡过程常常发生紊乱。例如，可能因为突变使细胞周期正调节蛋白过量表达或细胞周期负调节蛋白缺乏，导致癌细胞的细胞分裂增强。或者，可能因为过量表达凋亡负调节蛋白，使癌细胞不能程序性细胞死亡。所以，需要开发使癌细胞恢复关卡控制和程序性细胞死亡过程的新型化疗药物。
一种治疗人类癌症的方法是以细胞周期发展中的重要蛋白为打击目标。细胞周期为了从一个阶段进入下一个阶段，必须完成某些必要过程。细胞周期中存在多个迫使细胞过程和时相按正常顺序进行的关卡。一个关卡是在有丝分裂中期存在的纺锤体关卡。以有丝分裂重要功能蛋白为目标的多种小分子启动纺锤体关卡，从而抑制有丝分裂细胞。在抑制有丝分裂细胞的小分子中，在临床具有抗肿瘤活性的小分子还诱导凋亡(即程序性细胞死亡伴有的形态变化)。有效治疗癌症的药物可诱导关卡控制及其之后的程序性细胞死亡。
已知抑制有丝分裂和引起凋亡的大多数化合物以微管结合剂发挥作用。这些化合物改变微管动力不稳定性，间接改变有丝分裂纺锤体的功能/结构，从而抑制有丝分裂。因为其中大多数化合物以微管蛋白(所有微管的组分)为目标，它们也影响微管具有作用的正常细胞过程。所以，需要特异性针对增殖细胞相关蛋白如Eg5的小分子。
Eg5是几种驱动蛋白样运动蛋白之一，所述驱动蛋白样运动蛋白位于有丝分裂纺锤体而且已知其是双极性有丝分裂纺锤体形成和/或功能所必需的。最近有关于一种小分子干扰有丝分裂纺锤体双极性的报告(Mayer，T.U.等，1999，Science 286(5441)971-4)。更准确地说，这种小分子诱导形成异常有丝分裂纺锤体，其中单星形排列的微管从一对中央中心体发出，而染色体与微管远端连接。观测到单星形排列后，就称所述小分子为“monastrol”。这种单星排列现象以前曾在免疫性去除Eg5运动蛋白的有丝分裂细胞中观察到。
表现不同的单星排列现象有助于确定monastrol为潜在Eg5抑制剂。实际上，进而用体外检测证实monastrol抑制Eg5驱动性微管运动。此外，monastrol对相关驱动蛋白运动或细胞内高尔基体运动有关的运动没有明显影响。无论是免疫性去除Eg5或monastrol抑制Eg5而出现单星排列现象的细胞停止在细胞周期M期。然而不幸的是，无论哪种机制引起的有丝分裂停止均是暂时的。(Kapoor，2000.J.Cell.Biol.150(5)975-80)。单星排列现象和monastrol引起的细胞有丝分裂停止均是可逆的。细胞可以恢复形成正常的双极性有丝分裂纺锤体，完成有丝分裂，并且进入细胞周期和正常的细胞增殖。说明诱导短暂有丝分裂停止的Eg5小分子抑制剂不可能有效治疗癌细胞增生。尽管如此，发现monastrol引起有丝分裂停止引起人们的极大关注，因此，需要进一步研究鉴定能够用来以有效治疗人类癌症的方式调节Eg5运动蛋白的化合物。还需要探索这些化合物与其它抗肿瘤药物的联合应用。
发明概述本发明化合物阻止有丝分裂，因此，可以用于治疗增殖性疾病。例如，本发明化合物可用作抗增殖药物和抗癌药物。更具体地讲，本发明包括式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物，其中 R1选自氢、烷基和环烷基；R2和R3各自独立选自以下基团H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；或者R2和R3也可一起构成碳环或杂环；R4选自以下基团烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、氨基烷基、杂环烷基烷基、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5和CONR5R6；R5和R6各自独立选自以下基团H、烷基、环烷基、羟烷基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基，或者N-R5R6一起构成杂环烷基；Z选自O、S和NR8；R8选自H、CN、亚磺酰氨基、OR7、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基；R7选自H、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基。
一个优选实施方案中，R2为杂芳基，例如任选取代的噻吩、噁唑、异噁唑或呋喃。优选的取代基包括甲基、乙基、卤基、卤代烷基或芳基。
根据一个实施方案，R3为H；R2为任选取代的苯基，其中取代基选自以下基团烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤基、卤代烷基、硝基、氨基CO2R5、CONR5R6、链烯氧基、芳氧基，其中R5和R6独立为H或烷基。优选的取代基包括例如甲基、甲氧基、F、Cl、CF3、二甲基氨基和乙氧基甲基。
根据本发明一个实施方案，R1为烷基；R2选自芳基和杂芳基；R3为H；R4选自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6独立选自H、烷基、氨基烷基、羟烷基、苯基氨基和芳基烷基；Z选自O、S和NR8；R8选自H和CN。
一个优选实施方案中，R4选自烷基、芳基烷基、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5和CONR5R6。
根据一个实施方案，R4为CO2R5；Z为O；R5为乙基。
在另一实施方案中，R4为CONR5R6；Z为O；R5为H；R6为甲基、乙基、丙基、苯基、环丙基、羟基乙基、噻吩或2-丙烯。
本发明又一实施方案中，R4选自烷基和芳基烷基；Z为O。在另一实施方案中，R1为CH3；R2为芳基；R4为CO2R5；R5为烷基；Z为O。本发明又一实施方案中，R1为CH3；R2为芳基；R4为CONR5R6；R5为烷基；R6为H；Z为O。本发明再一实施方案中，R1为CH3；R2为杂芳基；R4为CO2R5或CONR5R6；R6为H；R5为乙基。
本发明还提供制备中间体和具有式I结构的化合物的方法。
本发明还提供通过调节Eg5运动蛋白治疗增殖性疾病(例如癌症)的方法，该方法包括给予需要所述治疗的哺乳动物类有效量的至少一种同上定义的式I化合物。
说明书本发明还提供以上定义的式I化合物、使用所述化合物的药用组合物以及使用所述化合物的方法。
下列各种术语的定义用于描述本发明化合物。各种术语无论是单独使用或者作为更大基团的一部分，对这些术语的定义适用于整个说明书(除非有其它限制性具体要求)。
除非有其它定义，本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷基”是指链烷(烃)衍生的包含1-12个碳原子的一价基团。烷基为任选取代的直链、支链或环状的饱和烃基。当被取代时，烷基可以被最多四个取代基(所定义的R)在任何有效的连接点上取代。当涉及某个烷基被烷基取代时，替换使用“支链烷基”。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基包括但不限于一种或多种以下基团芳基、卤基(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或巯基(-SH)。定义的烷基还可以包含一个或多个碳碳双键或一个或多个碳碳三键。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“链烯基”是指包含2-12个碳原子以及至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“链炔基”是指包含2-12个碳原子以及至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。
符号“C”后面的下标数字限定具体基团可以包含的碳原子数。例如“C1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。取决于上下文，“C1-6烷基”也可以指连接两个基团的C1-6亚烷基；其实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C2-6链烯基”是指含有至少一个碳碳双键以及2-6个碳原子的直链或支链的碳链；其实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。取决于上下文，“C2-6链烯基”也可以指连接两个基团的C2-6链烯二基；其实例包括乙烯-1，2-二基(次亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C2-6链炔基”是指含有至少一个碳碳三键以及2-6个碳原子的直链或支链的碳链；其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“环烷基”是指碳原子间没有交替双键或共振双键的3-15个碳原子的环状烷基。环烷基中可包含1-4个环。示例性的未取代环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。示例性的取代基包括一个或多个以下基团卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的上述烷基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基为下式基团-C(O)OR，其中R为直链或支链C1-6烷基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷基羰基”是指通过羰基连接的烷基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷基羰氧基”是指通过氧键连接的烷基羰基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“芳基烷基”是指连接上述烷基的芳族环。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“芳基”是指单环或双环芳族环，例如苯基、取代的苯基等以及稠合的基团(例如萘基、菲基等)。因此芳基包含至少一个含6个原子的环、最多5个所述环、最多22个原子并且在相邻碳原子或合适杂原子之间含有交替(共振)双键。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、链烯氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1或2)或巯基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“氨基”是指-NH2。“氨基”可以任选被一个或两个(相同或不同)取代基取代，例如以下取代基烷基、芳基、芳基烷基、链烯基、链炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或羧基。上述取代基可进一步被羧酸、本文限定的烷基或芳基的任何取代基取代。在某些实施方案中，氨基被羧基或羰基取代构成N-酰基或N-氨基甲酰基衍生物。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“碳环”是指3-7个碳原子的饱和或部分饱和的稳定单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。碳环可以被任选取代是指碳环可以在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自以下的基团取代烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤基、卤代烷基(优选三氟甲基)、链烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤基、低级烷基和低级烷氧基取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“环烷基”是指含3-9个碳原子、优选3-7个碳原子的完全饱和或部分不饱和的烃环。此外，环烷基可以被取代。取代的环烷基是指所述环含有1、2或3个、优选1个选自以下的取代基卤基、烷基、取代的烷基、链烯基、链炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2-烷基-、-C(＝O)烷基、酮基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、5或6元酮缩醇(即1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷)、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或者R′和R″一起构成杂环或杂芳环。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂芳基”是指取代和未取代的5-6元单环、9或10元双环以及11-14元三环芳族基团，其中至少一个环含有至少一个杂原子(O、S或N)。杂芳基包含杂原子的各环可以包含一个或两个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，前提是各环中杂原子总数为四个或四个以下并且各环含有至少一个碳原子。双环或三环构成的稠合环只可以包含碳原子并且可以为饱和、部分饱和或不饱和基团。氮原子和硫原子可以任选被氧化，氮原子还可以任选被季铵化。双环或三环杂芳基必须包含至少一个完整芳族环，而其它稠合环或环可以为芳族或非芳族环。杂芳基可以在任何环的任何有效氮原子或碳原子连接。杂芳环系可以包含0、1、2或3个选自以下的取代基卤基、烷基、取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯氧基、苯硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、杂芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或者R′和R″一起构成杂环或杂芳环。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、对氧萘酮基、氧杂萘邻酮基、苯并吡喃基、邻二氮杂萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂环烷基”是指环中一个碳原子被选自O、S或N的杂原子替代并且最多再有三个碳原子可以被所述杂原子替代的环烷基(非芳族基团)。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂环”是指包含碳原子以及选自氮、硫和/或氧的其它原子的5-7个环单元的饱和或部分不饱和的稳定单环环系。优选杂环基为5或6-元单环并且包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子。杂环可以任选被取代是指杂环可以在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自以下的基团取代烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤基、卤代烷基(优选三氟甲基)、链烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基可以任选被卤基、低级烷基和低级烷氧基取代。所述杂环的实例有异噁唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基和三唑基。杂环可以通过杂环中可获得稳定结构的碳原子或任何杂原子连接到母体结构。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂环基”是指包含碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子的饱和或部分不饱和的稳定单环、桥接单环、双环和螺环系。优选杂环基为碳原子和1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子组成的5或6-元单环或8-11元双环基团。本文涉及“杂环基”的术语“任选取代”是指杂环基可以在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自以下的基团取代烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤基、卤代烷基(优选三氟甲基)、链烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基可以任选被卤基、低级烷基和低级烷氧基取代。所述杂环基的实例有异噁唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基和三唑基。杂环基可以通过杂环基中可获得稳定结构的碳原子或任何杂原子连接到母体结构。
术语“杂原子”是指根据需要独立选择的O、S或N。应当注意如果任何杂原子不满足其化合价，则认为由氢原子满足其化合价。
术语“卤素”或“卤基”是指根据需求独立选择的氯、溴、氟或碘。
当一个官能团限定为“被保护”时，这就意味着所述官能团为其修饰形式以防止在被保护位置发生不需要的副反应。本领域熟练技术人员能够从现有技术的应用中选择适合本发明化合物的保护基团，参考标准文献例如Greene，T.W.等，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，N.Y.(1991)。
本文使用的术语“患者”包括所有的哺乳动物类。
本发明化合物与有机酸或无机酸的盐的合适实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和磷酸盐。还包括不适合药学用途但是可用于其它用途的盐，例如用于分离或提纯游离化合物I或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合形式或纯净形式，还是基本纯净形式都包括在本发明内。本发明化合物的定义包括其所有可能立体异构体及它们的混合物。尤其包括具有指定活性的外消旋形式和分离的旋光性异构体。外消旋形式可以用物理方法拆解，例如分馏结晶、分离或结晶非对映异构体衍生物或者手性柱色谱法分离。单独的旋光性异构体可以用外消旋体按照常规方法获得，例如与旋光性酸生成盐后结晶。
应当理解的是本发明包括式I化合物的前体药物形式。前体药物的各种形式在本领域中众所周知。
所述前体药物衍生物的例子参见(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)；Methods in Enzymology，第42卷，pp.309-396，K.Widder等主编，(Academic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，主编Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Deliver Reviews，8，pp.1-38(1992)；(d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；(e)N.Kayeka等，Chem.Phar.Bull.，32，692(1984)。
总体上来说，本发明包括式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、其药学上接受的盐、前体药物和溶剂化物， R1为氢、烷基或环烷基。R2和R3各自独立为H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基或杂芳基烷基；或者，R2和R3可以一起构成碳环或杂环。R4为烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、CN、COR5、CO2R5或CONR5R6。R5和R6各自独立为H、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基。Z为O、S或NR8；R8为H、CN、亚磺酰氨基、OR7、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基。R7为H、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基或杂芳基烷基。
本发明的一个优选实施方案为同以上定义的式I化合物，其中R1为烷基；R2选自芳基和杂芳基；R3为H；R4选自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6独立选自H、烷基和芳基烷基；Z选自O、S和NR8；R8选自H和CN。
另一优选实施方案中，本发明包括同以上定义的式I化合物，其中R4选自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6。
再一优选实施方案中，本发明包括同以上定义的式I化合物，其中R4为CO2R5或CONR5R6，Z为O。
另一优选实施方案中，本发明包括同以上定义的式I化合物，其中R4选自烷基和芳基烷基，Z为O。
又一优选实施方案中，本发明包括同以上定义的式I化合物，其中R1为CH3；R2为芳基；R4为CO2R5；R5为烷基；Z为O。
再一优选实施方案中，本发明包括同以上定义的式I化合物，其中R1为CH3；R2为芳基；R4为CONR5R6；R5为烷基，R6为H；Z为O。
本发明进一步提供药用组合物，该组合物包含同以上定义的式I化合物和药学上可接受的载体。药用组合物还可任选包含至少一种其它配制为固定剂量的抗癌药物。
本发明还提供通过调节Eg5运动蛋白和/或诱导细胞凋亡治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物类有效量的至少一种同以上定义的式I化合物。在另一实施方案中，本发明还提供通过调节Eg5运动蛋白治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物类有效量的至少一种同以上定义的式I化合物以及(同时或序贯)至少一种其它抗癌药物。在优选实施方案中，所述增殖性疾病为癌症。
某些式I化合物通常可以根据以下流程和本领域熟练技术人员的知识制备。本发明的范围还包括式I化合物的溶剂化物(例如水合物)。溶剂化物的制备方法在本领域中众所周知。因此，本发明化合物可以为游离形式或水合物形式，可以按照以下流程的示例性方法制备。
流程I Z为S的式I化合物可以按照流程I制备。将酮或醛I(例如苯甲醛，R2为苯基，R3为H)与乙酰基乙酰胺III缩合获得为异构体混合物的Knoevenagel产物IV。将其与S-对甲氧基苯甲基硫脲反应获得被保护的二氢嘧啶硫酮V。用脱水剂例如Burgess试剂(甲氧基羰基磺酰胺基)三乙基氢氧化铵内盐将V中伯酰氨基脱水得到VI中的氰基取代基。通过与R4X反应引入N3取代基，其中R4为烷基或酰基，而X为离去基团，或者R4X为异氰酸酯或卤代甲酸酯。在水存在下用酸处理除去保护基团获得Z为S的式I化合物。
流程II Z为O、NH或NR8的式I化合物的制备可以从Knoevenagel产物IV与O-甲基异脲的反应开始获得O-甲基二氢嘧啶VIII。用脱水试剂例如Burgess试剂将伯酰胺转化为腈基。通过与R4X反应引入N3取代基，其中R4为烷基或酰基，而X为离去基团，或者R4X为异氰酸酯或卤代甲酸酯。在水存在下用酸处理除去甲基醚保护基团获得Z为O的式I化合物。或者，在醋酸铵或氨基化氰的乙醇溶液存在下用氢氧化铵处理式X化合物获得Z为NH或NR8的式I化合物式I化合物还可以通过Bignelli反应制备(D.J.Brown，ThePyrimidines，WileyNew York，1962，440)。
流程III固相合成 式I化合物可以按照流程III描述在固相载体制备。初始化合物XI表示用于固体载体合成的结合树脂的苄基醇，其制备使用●表示的Merrifield树脂和2-甲氧基-4-羟基苯甲醛，接着用还原剂例如NaBH4还原所得醛。用试剂例如六氯乙烷和三苯基膦的THF溶液将苄基醇转化为苄基氯生成式XII树脂。氯化物用硫脲置换生成异硫脲树脂XIII。在式R2COR3酮或式R2CHO存在下，将所得树脂用过量酮酰胺例如乙酰胺(III，R1为CH3)处理生成结合树脂的式XIV嘧啶硫酮。在碱存在下，用R4X引入N3取代基形成式XV的结构，其中X为离去基团，而R4为烷基或酰基，或者R4X为异氰酸酯或卤代甲酸酯。可以用试剂例如Burgess试剂将伯酰胺脱水形成腈基以获得式XVI化合物。用不同的条件可以将产物从树脂裂解生成式I化合物，其中Z由使用的裂解方法决定。在酸的水溶液中裂解将生成Z为O的式I化合物，而在无水酸性条件下裂解将生成Z为S的式I化合物。或者，在醋酸铵存在下处理结构为XVI的树脂将生成Z为NH的式I化合物，而用氨基化氰处理则获得Z为NHCN的式I化合物。
流程V 式XVIII化合物可以用3-氨基-3-烷基丙烯腈XVII按流程IV的示例性方法制备。式XVII化合物与酸的水溶液例如盐酸反应，接着用原甲酸三乙酯处理获得式XVIII化合物。在碱例如三乙胺存在下，式XVIII化合物与O-甲基异脲反应提供式XIX的嘧啶。式XIX嘧啶可以与有机金属类(例如Grignard试剂R3MgBr)在溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)中反应获得式XX嘧啶，它是R2为H的IX化合物。按照流程II类似方法，式XX可以转化为式XXII化合物，它是一种式I化合物，其中R4为乙氧基羰基，R2为H。
或者，Z＝O的式I化合物可以根据流程V制备。按照E.H.Hu等介绍的方法(J.Org.Chem，1998，63，3454-3457)，在脲、氯化亚铜和三氟化硼乙醚合物存在下，将式II羰基化合物与式III酰基乙酰胺缩合生成中间体XXIII。用三氟醋酸酐在吡啶在中脱水获得腈XXIV。通过与R4X反应引入N3取代基获得式I化合物，其中R4为烷基或酰基，而X为离去基团，或者R4X为异氰酸酯或卤代甲酸酯。用碱(例如氢化钠或LDA)在质子惰性的溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中完成脱质子化。
流程V 在另一个方法中，Z＝O的式I化合物可以按照流程VI制备。在脲和缩聚磷酸酯存在下，式II羰基化合物与式III酰基乙酰胺缩合直接生成腈XXIV。按照流程V介绍的方法引入N3取代基。R4为氨基羰基的式I化合物还可以如下获得首先生成反应性中间体例如式XXV的硝基苯基氨基甲酸酯，随后将其与胺反应。
流程VI 在所有上述流程中，2-酰基乙腈衍生物即R1COCH2CN可以替代式III化合物。
如在技术背景部分所述，Eg5是一种促进细胞周期有丝分裂中的纺锤体双极性形成的驱动蛋白样运动蛋白。更准确地说，Eg5的作用是在有丝分裂中使有丝分裂纺锤体微管排序成束。因此，Eg5通过细胞周期M期中纺锤体关卡参与调节细胞周期。尽管不希望受任何理论的束缚，但是还是认为本发明化合物用作Eg5抑制剂。理论上得出这样的结论的原因是本发明化合物诱导单极性单星排列的微管(单星现象)，而且已经证明当Eg5活性没有时，出现单星现象。不管其作用机制如何，已经证实本发明化合物破坏双极性纺锤体、纺锤体关卡启动、抑制有丝分裂、程序性细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖。此外，本发明化合物非短暂性抑制有丝分裂细胞周期停止，而是使细胞进入程序性细胞死亡。本发明化合物的效力非常强，在低-或μM以下浓度时就使体外人体细胞有丝分裂中止及凋亡。另外，与微管剂相比，本发明化合物不破坏微管的动力性不稳定性。因此，本发明化合物可以更特异性针对增殖细胞的有丝分裂纺锤体，可能产生不同于现有抗癌药物的毒性类型。
本发明化合物具有各种药理特性；式I化合物特别诱导阻止有丝分裂，因此认为本发明化合物为Eg5抑制剂。从而，新型式I化合物可用于治疗各种增殖性疾病(包括但不限于Eg5运动蛋白相关性疾病)，例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性性疾病和心血管疾病。
更具体地讲，式I化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于下列癌症a)癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；b)淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；c)髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；d)间充质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；e)中枢和外周神经系统肿瘤，包括星型细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；f)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
一般来说，由于运动蛋白在调节细胞增殖中具有重要作用，所以各种抑制剂可用作可逆细胞抑制剂，所述细胞抑制剂可用于治疗以细胞增殖异常为特征的所有疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后血管再狭窄、肥大性疤痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
式I化合物诱导凋亡。凋亡反应异常可见于多种人类疾病。式I化合物作为凋亡调节剂可用于治疗癌症(包括但不限于上述类型癌症)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Bar病毒、仙台病毒和腺病毒)、阻止HIV感染患者的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓肌肉萎缩和脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、心肌梗死伴随的局部损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素性肝病或酒精性肝病、血液性疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统变性性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感型鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌性疼痛。
式I化合物可以调节细胞RNA和DNA合成水平。因此，这些化合物可用于治疗各种病毒感染(包括但不限于HIV、人类乳状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、仙台病毒和腺病毒)。
式I化合物可用于化学预防癌症。化学预防定义为通过阻止最初的诱变或阻止已有异常的癌前细胞而抑制侵袭性癌症的发生发展、或者抑制肿瘤复发。
式I化合物也可用于抑制肿瘤血管形成和转移。
本发明还可抑制其它运动蛋白，例如包括但不限于与以下组分相应的人类运动蛋白Xklp2、MKLP1、CHO1、chromokinesins、Nod、Cenp-E、MCAK、BimC家族成员和Kar3家族成员。此外，在本发明方法中使用的化合物也可用作其它驱动蛋白或驱动蛋白样蛋白的抑制剂，因此可有效治疗其它驱动蛋白或驱动蛋白样蛋白的相关性疾病。
本发明化合物也可以与已知的抗癌疗法联合应用(一起用药或序贯用药)，例如放射疗法或细胞抑制剂或细胞毒性药物，例如但不限于DNA活性药物(例如顺铂或阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如CPT-11或托泊替康)；微管药物(例如紫杉醇、多西他赛或埃坡霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药物(例如甲氨蝶呤)。
如果配制成固定剂量，这种混合产品可以使用下述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它活性药物或疗法。当不能配制成混合制剂时，式I化合物也可与已知抗癌药物或细胞毒性药物序贯应用。本发明不限制用药顺序；式I化合物可以在给予已知抗癌药物或细胞毒性药物之前、同时或之后给予。
各种检测方法本发明化合物药理特性可用许多药理方法证实。可用本发明化合物及其盐进行以下典型药理测定。式I化合物具有抗增殖活性。优选化合物的IC50值小于或等于10μM。
细胞培养用加有10％胎牛血清的RPMI-1640维持细胞系。
72小时增殖测定将细胞加入96孔板中，细胞密度为3,000-6,000细胞/孔(取决于使用的细胞系)。培养过夜。然后一式三份处理细胞，制备7个浓度的剂量反应曲线。DMSO最大浓度决不超过0.5％。细胞接触化合物72小时。用Promega的XTT或MTS测定细胞增殖。在该测定中使用的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病和结肠直肠人类癌症细胞系包括但不限于例如A2780S、SKBR3、MDA-MB-231、PC3、LX-1、K562、HT-29、WiDr、HCT-15和HCT116。72小时细胞增殖测定显示式I化合物具有活性，抑制一种或多种以上所列细胞系细胞增殖，IC50小于或等于约10μM。
集落生长测定使用标准集落测定检测对A2780卵巢癌细胞的集落生长抑制。简单地说，在6孔组织培养板(Falcon，Franklin Lakes，NJ)中接种200个细胞/孔，让细胞附着18小时。检测培养基为加有10％胎牛血清的RPMI-1640。然后一式二份处理细胞，制备6个浓度的剂量反应曲线。DMSO最大浓度决不超过0.5％。细胞接触化合物4、8或72小时。然后去除化合物，用2体积PBS洗涤细胞。然后更换为正常生长培养基。每3天更换新鲜的培养基为集落提供营养。在第10-14天用Optimax成像站计数集落数。利用非线性回归分析确定抑制50％或90％集落形成所需要的化合物浓度(分别为IC50或IC90)。变异系数(SD/平均值，n＝3)＝30％。接触细胞24小时时，集落形成测定显示式I化合物具有活性。
联合研究-集落生长测定检测式I的Eg5抑制剂与其它抗肿瘤药物联合应用的联合研究与标准集落生长测定基本相同，仅仅是化合物处理不同。联合研究中，用式I化合物和另一种抗肿瘤药物同时处理细胞。同时或序贯加药；加药顺序和处理时间长短(1-20小时)均不同。使用比较联合用药处理细胞存活率和单药处理细胞存活率的多元线，在等辐射热量分析和可加性包络的基础上进行数据评价。
细胞周期分析用流式细胞仪监测式I化合物处理细胞的细胞周期类型。简单地说，在标准6孔培养板接种A2780卵巢癌细胞，细胞密度为2×105/孔，让其生长17小时。然后使细胞接触不同浓度式I化合物2-24小时。接触化合物后，收获细胞，用碘化丙锭染色，测定DNA含量，还用合适免疫试剂对有丝分裂和凋亡蛋白生物标记染色，包括例如抗磷酸苏氨酸脯氨酸(anti-phospho-ThreonineProline)、抗M期磷酸蛋白2(MMP2)和抗p85PARP。细胞周期类型分析测定显示式I化合物具有活性，细胞有丝分裂和凋亡率明显增加。
免疫化学测定在4室载玻片上加入A2780卵巢癌细胞或PTK2更格卢鼠肾脏上皮细胞，细胞密度为200-2000细胞/孔，让其附着过夜。然后用100nM-50μM浓度的式I化合物处理细胞4-30小时，固定以及透化细胞，然后染色。染色剂包括例如碘化丙锭、DAPI、若丹明、毒伞素、抗α微管蛋白、抗β微管蛋白、抗γ微管蛋白和合适的荧光标记二抗。利用荧光和聚焦荧光显微镜显示细胞图像。式I化合物抑制双极纺锤体形成，诱导形成单星排列的微管。
本发明主题还包括上述用途的含至少一种以上定义的式I化合物或至少一种其药学上可接受的酸加成盐的药物，包括控制癌症、炎症和关节炎，以及应用以上定义的式I化合物制备药物的用途，所述药物对如前所述的增殖性疾病具有治疗作用，包括对癌症、炎症和/或关节炎具有治疗作用。
下述实施例和制备方法介绍制备以及应用本发明的方式和工艺，它们用于说明本发明而不是限制本发明。应当明确的是，存在其它属于后面的权利要求书限定的本发明宗旨和范围内的实施方案。
实施例15-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-硫代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步骤1将6.42g乙酰基乙酰胺、8.0g3-硝基苯甲醛、0.61ml醋酸以及0.21ml哌啶在30ml甲苯中的混合物加热回流。使用Dean Stark捕集器除去共沸产生的水。回流2h后，反应混合物冷却至室温，出现大量固体，将其用300ml EtOAc和25ml MeOH的溶液处理，然后滤出固体，用15ml EtOAc冲洗两次获得3.1g所需产物，收率25％。
B.步骤2将200mg实施例1步骤1的产物、198mg 2-(4-甲氧基苄基)-2-硫代假脲盐酸盐、84mg醋酸钠在3.6ml DMF中的混合物在85℃加热15h，然后冷却至室温。所得反应混合物用制备型HPLC提纯(色谱柱YMC S5 ODS 20×100mm)，将所需部分浓缩至干。加入饱和碳酸氢钠(50ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc萃取液用30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩获得126.1mg所需产物，收率36％。
C.步骤3
将实施例1步骤2的化合物(86.5mg)和Burgess试剂(150mg)在7.0ml无水THF中的混合物在室温下搅拌1h，真空浓缩，然后用制备型HPLC提纯(色谱柱YMC S5 ODS 20×100mm)获得80.8mg所需产物，收率87％。
D.步骤4实施例1步骤3的化合物(60mg)和吡啶(0.1ml)的0.6ml二氯甲烷溶液中加入17μL氯甲酸乙酯，搅拌2.5h后，再加入22μL氯甲酸乙酯，将反应混合物搅拌2h，然后加入0.3ml三氟醋酸，将所得混合物再搅拌1h，真空浓缩，用DMF、甲醇和少量二氯甲烷稀释，过滤，然后用制备型HPLC提纯(色谱柱YMC S5 ODS 20×100mm)获得22.5mg产物，收率42.7％。MS(M-H)+＝345。HPLC RT＝2.85min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例25-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步骤1将10.92g碳酸氢钠滴加到7.83g实施例1步骤1的化合物和7.48g O-甲基硫酸氢异脲的DMF(100ml)溶液中，产生气体。将反应混合物搅拌2h，然后在65℃加热过夜，冷却至室温，用800ml EtOAc稀释，用水(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩。所得残余物用醋酸乙酯-二氯甲烷-己烷研磨获得5.48g所需固体产物(56％)。
B.步骤2将实施例2步骤1化合物(209mg)和Burgess试剂(274.5mg)在二氯甲烷(5ml)和THF(10ml)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用150ml EtOAc稀释，然后用饱和碳酸氢钠(2×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。所得残余物用硅胶色谱法提纯获得136mg(69.4％)所需产物。
C.步骤3在0℃、氩气氛下，将1.23ml吡啶加入到2.075g实施例2步骤2化合物的二氯甲烷(30ml)溶液，然后缓慢加入0.87ml氯甲酸乙酯。将反应混合物升至室温，搅拌3h，用饱和碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)的混合物稀释，用EtOAc萃取三次，合并各层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，用硅胶色谱法提纯获得2.57g(98％)所需产物。
D.步骤4将2.5ml TFA加入到1.44g实施例2步骤3化合物的CH3CN(25ml)和水(2.5ml)溶液，将反应混合物搅拌2h，出现大量白色固体。滤出固体，用CH3CN(3×20ml)和己烷(2×20ml)冲洗，风干获得860mg(62.2％)所需产物。真空浓缩滤液，固体用CH3CN重结晶再获得320mg(23.2％)产物。MS(M-H)+＝329。HPLC RT＝2.53min(YMC S5ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例35-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺A.步骤1实施例2步骤2化合物(100mg；0.37mmol)和吡啶(0.74mmol；18μL)的二氯乙烷(40mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(81mg；0.40mmol)，在室温下搅拌所得溶液1.5h。反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得白色泡沫物。用色谱法提纯(SiO220％ EtOAc/己烷)获得无色泡沫状所需化合物(99mg；62％)B.步骤2在室温下，向实施例3步骤1化合物(12mg；27μmol)的THF(0.1mL)溶液一次性加入2M乙胺的THF溶液(15μL；30mmol)，将所得黄色溶液搅拌30min。用甲醇(1.8mL)稀释反应混合物获得黄色固体，抽滤收集固体，用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(20mg；22％)。
与上述实施例2的方法相比较，在此方法中2-甲氧基在分离和提纯时水解获得二氢嘧啶酮环，而不需要用TFA处理(实施例2，步骤4)。
实施例45-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(1-氧代丁基)-(2H)-嘧啶A.步骤1将23.7μL丁酰氯加入到52mg实施例2步骤2化合物和0.15ml吡啶的0.6ml无水二氯甲烷溶液，将反应混合物搅拌1h，然后加入24μL丁酰氯，将反应物搅拌1.5h，用制备型HPLC提纯(色谱柱YMC S5 ODS 20×100mm)获得30mg所需产物。
B.步骤2将30mg实施例4步骤1化合物的0.2ml水溶液和0.2ml TFA的1.2ml CH3CN溶液搅拌1.5h，再次加入0.1ml TFA，又搅拌2.5h。真空浓缩反应混合物，用制备型HPLC提纯(色谱柱YMC S5 ODS 20×100mm)获得11.8mg所需产物。MS(M-H)+＝327。HPLC RT＝3.06min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)
实施例5对映立体的5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(对映异构体A)将53mg实施例2步骤4化合物溶于无水乙醇，用Chiralcel OD-HS5(4.6×250mm)柱进行制备型手性分离，获得20mg对映异构体A和27 mg对映异构体B。MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT＝10.44min(Chiralcel OD-H，S5，柱4.6×250mm，10％甲醇/10％乙醇/庚烷，1.0ml/min，在220nm监测，94.7％ee)实施例6对映立体的5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(对映异构体B)MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT＝12.92min(Chiralcel OD-H，S5，柱4.6×250mm，10％甲醇/10％乙醇/庚烷，1.0ml/min，在220nm监测，99.64％ee)实施例75-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯将12mg实施例1步骤4化合物的乙醇溶液用100mg氯化锡(II)处理，在氩气氛下加热回流90min，冷却反应物，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层用H2O洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将其用己烷和乙醚研磨获得8mg粗制产物，再进一步用制备型HPLC提纯获得3mg所需产物的TFA盐。MS(M+H)+＝301。HPLC RT＝1.685min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例85-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-N，N-二甲基)氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯将12mg实施例7化合物的CH3CN(1ml)溶液力入低聚甲醛(40mg)、氰基硼氢化钠(30mg)，接着加入2滴醋酸。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。所得残余物用制备型HPLC提纯获得3.2mg所需产物的TFA盐。MS(M+H)+＝329。HPLC RT＝1.76min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例9至15按照实施例2的方法并在步骤1中用适当的苯甲醛替代物。
实施例95-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在2.84min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M+H]+＝354。
实施例105-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2，3-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI100％，在3.2min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M-H]-＝352。
实施例115-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI100％，在2.42min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M+H]+＝316。
实施例125-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI87％，在3.26min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M-H]-＝352。
实施例135-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI100％，在3.197min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M-H]-＝352。
实施例145-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氰基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI93％，在2.32min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M+H]+＝311。
实施例155-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯
HPLC-HI100％，在2.55min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)。MS[M+H]+＝316。
实施例165-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步骤1在0℃、30分钟内将3-氨基丁烯腈(41g，0.5mol)的乙醚(500ml)混浊溶液滴加到15％HCl溶液(115ml)，同时剧烈搅拌，将反应混合物在0℃搅拌15min。然后分离出水溶液，用乙醚(2×125ml)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。原甲酸三乙酯(83ml)装在配置加液漏斗和蒸馏装置的500ml三颈烧瓶中，在60℃-65℃的油浴中加热，滴加上述乙醚溶液，加入速率等于蒸馏速率。当乙醚溶液加入一半时，再次将83ml原甲酸三乙酯加入到反应物，油浴温度缓慢升至100℃，然后将反应混合物搅拌5h。在150-155℃/2mm Hg蒸馏获得26.6g(38％)所需红色固体产物。
B.步骤2O-甲基硫酸异脲(9.9g，80mmol)、实施例16步骤1化合物(7.4g，53mmol)和乙醇(90ml)的混合物中加入Et3N(11ml，80mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，然后在66℃搅拌3h，浓缩除去乙醇。加入EtOAc(80ml)和水(80ml)，分离出水层，用EtOAc(2×80ml)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩获得褐色固体，将其溶于EtOAc，通过硅胶垫过滤，用EtOAc/庚烷(1/1)洗涤消除黑色，浓缩合并的滤液。由此获得的固体用庚烷/EtOAc重结晶获得黄色晶体5.18g，收率65％。
C.步骤3在0℃、氩气氛下，将对甲苯基溴化镁的乙醚(1M，1ml，1mmol)溶液滴加到实施例16步骤2化合物(75mg，0.5mmol)的THF(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，在-78℃再次加入3mlGrignard试剂，将反应物缓慢升至室温，搅拌2min。加入饱和氯化铵(5ml)和水(5ml)，混合物用EtOAc(2×15ml)萃取，干燥合并的有机层，浓缩，用硅胶色谱法提纯获得45.6mg所需产物，收率91％。
D.步骤4实施例16步骤3化合物(109mg，0.45mmol)的溶液中加入吡啶(0.2ml，2.5mmol)的无水二氯甲烷(5ml)，接着加入氯甲酸乙酯(0.1ml，1.05mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入甲醇，将所得混合物搅拌15min，浓缩，用硅胶柱色谱法处理获得100mg无色油状所需产物(71％)。
E.步骤5将实施例15步骤4化合物(100mg，0.32mmol)、水(0.7ml)、CH3CN(0.5ml)和TFA(7ml)的混合物在室温下搅拌2h。然后将溶液浓缩除去CH3CN，加入饱和碳酸氢钠使混合物为碱性，滤出白色固体，用水洗涤，干燥获得所需产物(64mg)。干燥粗制产物，用乙醇/水重结晶又获得20mg所需白色固体产物。MS(M+H)+＝300。HPLCRT＝3.40min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)
实施例175-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-环己基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯在-44℃、氩气氛下，向实施例16步骤2化合物(30mg，0.2mmol)的THF(1.2ml)溶液中加入环己基氯化镁(2M的乙醚溶液，1.0ml，2mmol)，反应物缓慢升至室温，搅拌10min。加入饱和氯化铵，所得混合物用EtOAc萃取几次，干燥合并的有机层，通过硅胶垫过滤，浓缩获得黄色油状物。将油状物溶于二氯甲烷(2ml)，然后加入吡啶(80μL，0.9mmol)和氯甲酸乙酯(50μL，0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌30min，加入水(25μL)和EtOAc后再搅拌10min，混合物用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，浓缩获得黄色油状物。将油状物溶于CH3CN(2ml)，加入水(0.3ml)和TFA(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc，分离出水层，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，用硅胶色谱法提纯获得35mg黄色泡沫状所需产物(60％)。MS(M+H)+＝392。HPLC RT＝3.60min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例185-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-苯基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯在-78℃、氩气氛下，向实施例16步骤2化合物(55mg，0.37mmol)的无水THF(2ml)溶液滴加苯基溴化镁(2M的THF溶液，2ml，4mmol)。力入完毕后，将反应物缓慢升至室温，搅拌约10min，直到初始原料消失。加入饱和氯化铵溶液和水，混合物用EtOAc萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，用硅胶色谱法提纯获得固体中间体。将固体溶于二氯甲烷(5ml)，加入吡啶(0.15ml，1.8mmol)和氯甲酸乙酯(0.1ml，1mmol)，将反应物混合物在室温下搅拌0.5h。用50μL水猝灭反应物，用5ml EtOAc稀释，用硫酸钠干燥所得混合物，通过硅胶柱过滤获得油状物中间体。将油状物溶于CH3CN(5ml)，加入水(0.5ml)和TFA(0.4ml)，将反应混合物搅拌1.5h，真空浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液中和混合物，然后滤出沉淀，风干。用醋酸乙酯/庚烷重结晶获得70mg固体产物，收率66％。MS(M+H)+＝286。HPLC RT＝1.28min。(Phenom-Prime S5 C18 4.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm监测)用适当的芳基卤化镁替代物按照实施例18的方法制备实施例19-24。
实施例195-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝300。HPLC RT＝1.41min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm监测)实施例205-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝320。HPLCRT＝1.43min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm监测)实施例215-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLCRT＝1.29min。(Phenom-Prime S5 C18 4.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm监测)。实施例225-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝320。HPLC RT＝1.44min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm监测)
实施例235-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLCRT＝3.21min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例245-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLC RT＝3.05min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm监测)实施例256-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯A.步骤14-(3，5-双-三氟甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。
将3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(2.42g，10.0mmol)、乙酰基乙酰胺(1.01g，10.0mmol)、脲(0.90g，15.0mmol)、氯化铜(0.1g，1.0mmol)、三氟化硼乙醚合物(0.09mL)、AcOH(0.04mL)和THF(20mL)的混合物在65℃加热18h，冷却至室温。真空过滤收集所得沉淀，用THF洗涤，风干获得乳白色固体标题化合物(1.33g，36％)。
B.步骤24-(3，5-双-三氟甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈在0℃，在10分钟内向步骤1化合物(1.10g，3.0mmol)和吡啶(12mL)的混合物缓慢加入三氟醋酸酐(1.3mL，9.0mmol)。反应混合物变为澄清褐色溶液，搅拌18h，然后倾入水中。真空过滤收集所得乳白色沉淀，用水洗涤，风干获得浅褐色固体标题化合物(1.06g，100％)。
C.步骤36-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯步骤2化合物(60.0mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入LDA(0.15mL，0.30mmol，2.0M的己烷溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌15min，升至-25℃搅拌15min，再次冷却至-78℃，用注射器加入氯甲酸乙酯(20μL，0.20mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min，逐步升至室温，搅拌1h，用甲醇猝灭，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯(甲醇/水)；合并产物部分，真空浓缩获得乳白色固体标题化合物(28.4mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.64(s，1H)，8.19(s，1H)，7.93(s，2H)，6.15(s，1H)，4.17(m，2H)，2.10(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)444(M+Na)+。
实施例266-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯A.步骤14-己基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈在氩气氛下，将缩聚磷酸酯(1.15g，3.89mmol，0.30eq)加入到包含脲(1.17g，19.4mmol)、戊醛(1.38ml，12.9mmol)和乙酰基乙酰胺(1.31g，12.9mmol)的THF(15mL)溶液的封闭管中，在75℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，加入缩聚磷酸酯(8.80g，29.8mmol)，将反应混合物在85℃加热4h。反应混合物冷却至室温，倾在冰上。水溶液用1N氢氧化钠中和，用氯仿(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩获得标题化合物(0.940g，97％)HRMS192.1143(M-H)-。产物直接用于下一步无需再提纯。
B.步骤26-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯在-78℃，将LDA(0.585mL，1.17mmol，2.0M的己烷溶液)滴加到步骤1化合物(0.150g，0.777mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃搅拌反应混合物20min，一次性加入氯甲酸乙酯(0.111mL，1.17mmol)。让反应混合物升至室温，搅拌16h。反应混合物用饱和氯化铵(35ml)猝灭，溶液用氯仿(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(洗脱2/1醋酸乙酯/己烷)获得固体标题化合物(0.110g，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(t，3H，J＝6.79)，1.21-1.33(m，7H)，1.54-1.65(m，2H)，2.04(s，3H)，4.17-4.23(m，2H)，4.68(t，1H，J＝6.42)，10.33(s，1H)。MS264(M-H)-。HRMS 266.1506(M+H)+。
实施例275-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-甲基甲酰胺A.步骤15-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸4-硝基苯基酯在-78℃向6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈(0.43g，1.7mmol，按照实施例26步骤1的方法制备，收率77％)的THF(15mL)悬浮液加入LDA(1.25mL，2.5mmol，2.0M的己烷溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌15min，升至-25℃搅拌15min，再次冷却至-78℃，一次性加入氯甲酸4-硝基苯基酯(0.50g，2.5mmol)。在-78℃搅拌反应混合物15min，逐步升至室温，用水猝灭，用醋酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(洗脱液50％至70％醋酸乙酯-己烷)获得浅黄色固体标题化合物(0.38g，53％)。
B.步骤25-氰基4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-甲基甲酰胺步骤1化合物(12.5mg，0.03mmol)的THF(1mL)溶液中加入甲胺(4.1μL，0.033mmol，8M的乙醇溶液)。将反应混合物搅拌2h，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯(甲醇/水)。合并产物部分，真空浓缩，冷冻干燥获得无色固体标题化合物(8.2mg，87％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.22(m，1H)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.76(m，1H)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，6.30(s，1H)，2.82(s，3H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)338(M+Na)+。
实施例285-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺在氩气氛、室温下下，6-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈(100mg，0.47mmol，按照实施例26步骤1以65％收率获得)的4ml四氢呋喃溶液中加入油状游离氢化钠(17mg，0.70mmol)。搅拌10min后，加入异氰酸乙酯(50mg，0.70mmol)。反应混合物用醋酸乙酯稀释，用稀柠檬酸、水和饱和盐水洗涤。真空浓缩经干燥的(无水硫酸镁)有机萃取液，产物用快速硅胶色谱法提纯(洗脱液醋酸乙酯/己烷3∶2)获得100mg(75％)白色固体标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(brs，1H)；8.79(t，J＝5.4Hz，1H)；7.22-7.48(m，5H)；6.09(s，1H)；3.10-3.25(m，2H)；2.08(s，3H)；1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS(ES+)285(M+H)+。
实施例295-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯用3，5-7氯苯甲醛按照实施例2中介绍的方法获得标题化合物，总收率3％。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.59(s，1H)，7.66(t，1H，J＝1.6Hz)，7.31(d，2H，J＝1.6Hz)，5.90(s，1H)，4.26(m，2H)，3.54(m，2H)，3.25(s，3H)，2.11(s，3H)。LC/MS(ES+)384(M+H)+。
实施例305-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照实施例2的改进方法获得标题化合物，总收率3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(s，1H)，7.60(m，2H)，7.53(m，2H)，6.37(s，1H)，3.30(m，2H)，2.08(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
实施例315-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二氯苯甲醛按照实施例2的改进方法获得标题化合物，总收率5％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.76(t，1H，J＝5.3Hz)，7.63(t，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝1.8Hz)，6.10(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
实施例323-丁酰基-4-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈用3，5-二氯苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得标题化合物，总收率7％。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.63(s，1H)，7.63(t，1H，J＝1.6Hz)，7.26(d，2H，J＝1.6Hz)，6.04(s，1H)，2.95(m，1H)，2.74(m，1H)，1.54(m，2H)，2.11(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例335-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-二甲基氨基-乙基)甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得标题化合物，总收率8％。
1H-NMR(MeOH-d4，400 MHz)δ7.64(m，1H)，7.59(m，3H)，6.25(s，1H)，3.43(m，1H)，3.38(m，1H)，2.56(t，1H，J＝6.2Hz)，2.32(s，6H)，2.15(d，3H，J＝0.9Hz)；LC/MS(ES+)396(M+H)+。
实施例345-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-硫代甲酸S-乙酯用3-三氟甲基苯甲醛按照实施例2的改进方法获得标题化合物，总收率3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，3H)，6.24(s，1H)，2.87(m，2H)，2.26(d，3H，J＝0.9Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)392(M+Na)+。
实施例355-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-羟基-乙基)甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照实施例2的改进方法获得标题化合物，总收率15％。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.58(m，3H)，6.25(s，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，2H)，2.15(s，3H)。LC/MS(ES+)369(M+H)+。
实施例364-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈用3，5-二氯苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得标题化合物，总收率5％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.78(s，1H)，7.96(d，1H，J＝4.8Hz)，7.72(d，1H，J＝3.1Hz)，7.64(t，1H，J＝1.8Hz)，7.36(d，2H，J＝1.8Hz)，7.17(m，1H)，5.92(s，1H)，2.82(s，3H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)415(M+Na)+。
实施例375-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二氟苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得中间体IX。按照实施例3的方法获得标题化合物(收率28％)。
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δ6.77(m，2H)，6.67(m，1H)，6.21(s，1H)，3.27(m，2H)，2.15(s，3H)，1.12(t，3H，J＝10.4Hz)。LC/MS(ES+)321(M+H)+。
实施例385-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3，5-二氟苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得标题化合物，最后两个步骤的收率为36％。
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δ8.26(s，1H)，6.83(m，2H)，6.73(m，1H)，5.80(s，1H)，4.27(m，2H)，2.15(s，3H)，1.26(t，3H，J＝10.4Hz)。LC/MS(ES+)322(M+H)+。
实施例394-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈用3，5-二氟苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得中间体IX。按照实施例3的方法获得标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.01(m，3H)，5.62(s，1H)，5.48(s，1H)，3.37(m，2H)，3.24(m，2H)，2.14(s，3H)，1.84(m，4)，1.28(m，4H)。LC/MS(ES+)361(M+H)+。
实施例404-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈用3，5-二氟苯甲醛按照实施例2介绍的方法获得中间体IX。按照实施例3的方法获得标题化合物(收率18％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.9Hz)，7.82(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67(t，2H，J＝7.9Hz)，5.77(s，1H)，2.29-3.30(m，4H)，2.16(s，3H)，1.77(m，4)。LC/MS(ES+)355(M+H)+。
实施例415-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用萘-1-甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率44％)，以22％收率获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.57(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝7.9Hz)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.0Hz)，6.73(s，1H)，4.04(m，2H)，2.05(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)336(M+H)+。
实施例425-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用萘-1-甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率44％)。按照实施例28介绍的方法获得标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(t，1H，J＝5.3Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(s，1H)，7.84(m，2H)，7.61(m，1H)，7.52(t，1H，J＝7.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.36(d，1H，J＝6.2Hz)，7.14(s，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，1.92(s，3H)，1.11(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)335(M+H)+，357(M+Na)+。
实施例436-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-溴苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率25％)，以80％收率获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，5.87(s，1H)，4.33(m，2H)，2.22(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)364(M+H)+。
实施例446-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-溴苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率25％)。按照实施例28介绍的方法以收率88％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(t，1H，J＝5.3Hz)，7.91(s，1H)，7.84(m，1H)，7.38(m，1H)，7.19(m，2H)，6.24(s，1H)，3.24(m，2H)，2.10(s，3H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)363(M+H)+。
实施例45
5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率43％)，以收率30％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(s，1H)，7.77(m，2H)，7.58(t，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，J＝0.9Hz)，4.06(m，2H)，2.05(d，3H，J＝0.9Hz)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)354(M+H)+，376(M+Na)+。
实施例465-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率43％)。按照实施例28介绍的方法以收率26％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.07(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.9Hz)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.49(t，1H，J＝7.9Hz)，6.48(s，1H)，3.17(m，2H)，2.11(s，3H)，1.06(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
实施例475-氰基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-甲酰基苯甲酸甲酯按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率30％)，以收率50％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.02(m，2H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，5.93(s，1H)，4.28(m，2H)，3.92(s，3H)，2.18(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
实施例483-(5-氰基-3-乙基氨基甲酰基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯用3-甲酰基苯甲酸甲酯按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率30％)。按照实施例28介绍的方法以收率40％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz)，6.15(s，1H)，3.83(s，3H)，3.17(m，2H)，2.07(s，3H)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)343(M+H)+，365(M+Na)+。
实施例49BMS-5111816-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用1-丁醛(buteraldehyde)按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率97％)。按照实施例28介绍的方法以收率55％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.85(t，3H，J＝6.7)，1.07(t，3H，J＝7.2)，1.23-1.29(m，4H)，1.44-1.60(m，2H)，2.05(s，3H)，3.17-3.32(m，2H)，5.04(t，1H，J＝6.0)，8.70(t，1H，J＝5.5)，10.30(s，1H)。MS 263(M-H)-。
实施例506-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-双-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率100％)。按照实施例28介绍的方法以收率50％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(t，1H，J＝5.3Hz)，7.86(s，1H)，7.77(s，2H)，7.48(s，1H)，6.46(s，1H)，3.31(m，2H)，2.24(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)421(M+H)+。
实施例516-(2，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2，5-双-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率25％)。按照实施例28介绍的方法以收率38％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(s，1H)，6.50(s，1H)，3.17(m，2H)，2.12(d，3H，J＝0.9Hz)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)421(M+H)+，443(M+Na)+。
实施例526-(2，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2，5-双-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(25％收率)，以收率55％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(s，1H)，7.88(m，1H)，7.76(m，2H)，6.25(s，1H)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，2.22(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)422(M+H)+。
实施例535-氰基-6-(3-乙基氨基甲酰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用实施例48的产物作初始原料，通过酯水解(氢氧化锂的甲醇水溶液)，然后偶合所得的羧酸和乙胺(水溶性碳化二亚胺和羟基苯并三唑的乙腈溶液)获得标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.97(s，1H)，7.68(d，1H，J＝1.8Hz)，7.65(m，1H)，7.38(m，2H)，6.10(s，1H)，3.30(m，2H)，3.13(m，2H)，2.05(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)356(M+H)+。
实施例545-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-氰基-4-氟苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率62％)。按照实施例28介绍的方法以收率51％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.66(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz)，6.32(s，1H)，3.29(m，2H)，2.22(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)。LC/MS(ES+)328(M+H)+，350(M+Na)+。
实施例555-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-氰基-4-氟苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率62％)，以收率30％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.3Hz)，5.93(s，1H)，4.32(m，2H)，2.20(d，3H，J＝0.9Hz)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)329(M+H)+。
实施例565-氰基-6-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2，2-二甲基丙醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率57％)。按照实施例28介绍的方法以收率54％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(s，9H)，1.06(t，3H，J＝7.15Hz)，1.43-1.47(m，2H)，2.05(s，3H)，3.21(m，2H)，5.20(m，1H)，8.60(m，1H)，10.42(s，1H)。MS277(M-H)-。
实施例575-氰基-6-环丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用环丙烷甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率83％)，以收率36％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.35-0.65(m，4H)，1.10-1.21(m，1H)，1.23(t，3H，J＝7.09Hz)，2.05(s，3H)，4.18-4.21(m，2H)，4.33(d，1H，J＝8.13Hz)，10.36(s，1H)。MS 248(M-H)-。
实施例585-氰基-6-环丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用环丙烷甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率83％)。按照实施例28介绍的方法以收率15％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.36-0.51(m，4H)，1.05-1.09(m，4H)，2.06(s，3H)，3.20-3.23(m，2H)，4.66(d，1H，J＝8.30Hz)，8.74(m，1H)，10.36(s，1H)。MS247(M-H)-。HRMS247.1195(M-H)-。
实施例595-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-氟-5-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率41％)。按照实施例28介绍的方法以收率75％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(t，1H，J＝4.8Hz)，7.60(m，2H)，7.37(s，1H)，7.22(t，1H，J＝9.2Hz)，6.41(s，1H)，3.30(m，1H)，3.24(m，1H)，2.18(d，3H，J＝0.9Hz)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)371(M+H)+，393(M+Na)+。
实施例605-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-氟-5-三氟甲基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率41％)，以收率38％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.25(t，1H，J＝9.2Hz)，6.03(s，1H)，4.28(m，2H)，2.20(d，3H，J＝0.9Hz)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)372(M+H)+，394(M+Na)+。
实施例615-氰基-6-异丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用环丙烷甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率76％)，以收率23％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.88-0.92(m，6H)，1.23(t，3H，J＝7.10Hz)，1.90-1.95(m，1H)，2.07(s，3H)，4.16-4.22(m，2H)，4.51(d，1H，J＝6.82Hz)，10.37(s，1H)。MS250(M-H)-。
实施例625-氰基-4-甲基-6-萘-2-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用萘-2-甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率64％)，以收率39％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，7.96(m，3H)，7.78(s，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，5.98(s，1H)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，2.12(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)336(M+H)+。
实施例635-氰基-6-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用实施例48的产物作初始原料，通过酯水解(氢氧化锂的甲醇水溶液)，然后偶合所得的羧酸和2-氨基乙醇(水溶性碳化二亚胺和羟基苯并三唑的乙腈溶液)获得标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(t，1H，J＝5.3Hz)，8.03(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.8Hz)，7.68(m，1H)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(t，1H，J＝4.8Hz)，6.29(s，1H)，3.80(t，2H，J＝4.8Hz)，3.59(q，2H，J＝4.8Hz)，3.31(m，1H)，3.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)372(M+H)+，394(M+Na)+。
实施例645-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧-1-甲酸乙酯用2-甲氧基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率17％)，以收率28％获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，2.12(d，J＝0.6Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.25(m，2H)，6.04(s，1H)，6.93(m，2H)，7.06(s，1H)，7.2(m，1H)，7.33(m，1H)。MS316(M+H)+。
实施例655-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-甲氧基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率17％)。按照实施例27的方法以收率8％获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，3.25(m，1H)，3.33(m，1H)，3.86(s，3H)，6.47(s，1H)，6.62(s，1H)，6.9(m，2H)，7.2(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.3(dt，J1＝1.7Hz，J2＝7.2Hz，1H)，8.7(bs，1H)。MS315(M+H)+。
实施例666-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-烯丙氧基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率33％)，以收率43％获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，4.25(m，2H)，4.6(m，2H)，5.30(d，J＝10.4Hz，1H)，5.36(d，J＝16.0Hz)，6.0(s，1H)，6.1(m，1H)，6.9(m，3H)，7.25(m，2H)。MS342(M+H)+。
实施例676-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-烯丙氧基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率33％)。按照实施例27的方法以23％收率获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，4.6(m，2H)，5.35(m，2H)，6.1(m，1H)，6.38(s，1H)，6.50(s，1H)，6.9(m，2H)，7.25(m，2H)，8.7(bs，1H)。MS341(M+H)+。
实施例686-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-溴苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率50％)，以收率31％获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，6.33(s，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，3H)，7.6(d，J＝8.0Hz，1H)。MS364(M+H)+。
实施例696-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-溴苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率50％)。按照实施例28介绍的方法以收率46％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.55(m，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，1H)，6.46(s，1H)，3.14(m，2H)，2.04(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.1Hz)。LC/MS(ES+)364(M+H+)。
实施例705-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-甲氧基苯甲醛按照实施例25的方法获得中间体XXIV(收率66％)。按照实施例28介绍的方法以收率62％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.49(s，1H)，8.79(t，1H，J＝5.5Hz)，7.32(t，1H，J＝7.7Hz)，6.92(m，1H)，6.81(d，1H，J＝7.7Hz)，6.75(s，1H)，6.06(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(m，2H)，2.07(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.1Hz)。LC/MS(ES+)315(M+H+)。
实施例716-(2-苄氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-苄氧基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率47％)，以收率54％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHHz)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82(d，J＝0.9Hz，3H)，4.21(m，2H)，5.04(dd，J1＝10.5Hz，J2＝31.2Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.84(s，1H)，6.96(m，2H)，7.30(m，2H)，7.45(m，5H)。MS 392(M+H)+。
实施例726-苄氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-苄氧基乙醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率45％)。按照实施例28介绍的方法以收率30％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，J＝7.33Hz)，2.07(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，4.51(s，2H)，5.29(m，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.90(brm，1H)，8.75(brm，1H)。MS327(M-H)-。HRMS 327.1450(M-H)-。
实施例736-苄氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-苄氧基乙醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率45％)，以收率80％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.13)，2.05(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，4.29-4.35(m，2H)，4.53(s，3H)，4.97-4.99(m，1H)，7.25-7.35(m，5H)。MS328(M-H)-。328.1297 HRMS(M-H)-。
实施例746-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-溴-4-氟苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率99％)。按照实施例28介绍的方法以收率69％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.55(s，1H)，8.75(t，1H，J＝5.3Hz)，7.55(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.8Hz)，7.33(m，1H)，6.10(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)381(M+H+)。
实施例756-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺用3-溴-4-氟苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率99％)。按照实施例28介绍的方法以收率54％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.46(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(t，1H，J＝8.8Hz)，6.04(s，1H)，2.54(m，1H)，2.05(s，3H)，0.63(m，2H)，0.42(m，1H)，0.37(m，1H)。LC/MS(ES+)393(M+H+)。
实施例766-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-溴-2-氟苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率71％)。按照实施例28介绍的方法以收率70％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，7.10(m，1H)，6.22(s，1H)，3.22(m，2H)，2.11(d，3H，J＝2.2Hz)，1.11(m，3H)。
实施例776-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺用5-溴-2-氟苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率71％)。按照实施例28介绍的方法以收率70％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.11(m，1H)，6.21(s，1H)，2.60(m，1H)，2.10(d，3H，J＝1.6Hz)，0.70(m，2H)，0.51(m，1H)，0.44(m，1H)。
实施例78
5-氰基-6-(3，5-二溴苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二溴苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率46％)。按照实施例28介绍的方法以收率83％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(brs，1H)；8.77(t，J＝5.4Hz，1H)；7.85(t，J＝1.6Hz，1H)；7.42(d，J＝1.7Hz，2H)；6.08(s，1H)；3.18-3.26(m，2H)；2.08(s，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(ES+)441(M+H)+。
实施例795-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例28介绍的方法以收率53％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ9.15(s，1H)，8.21(m，1H)，8.17(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.66(t，1H，J＝7.7Hz)，6.29(s，1H)，3.68(d，1H，J＝7.1Hz)，3.09(m，2H)，2.17(s，3H)，0.98(m，1H)，0.48(m，2H)，0.20(m，2H)。LC/MS(ES+)356(M+H+)。
实施例805-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基氧基甲基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-苯乙基氧基乙醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率38％)，以收率18％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，2.00(s，3H)，2.75(t，2H，J＝6.7Hz)，3.59-3.85(m，4H)，4.18-4.20(m，2H)，4.81(brm，1H)，7.19-7.27(m，5H)，10.26(s，1H)。MS 342(M-H)-。HRMS 342.1458(M-H)-。
实施例815-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-苯基丙醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率58％)。按照实施例28介绍的方法以收率42％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(t，3H，J＝7.1Hz)，1.80-2.03(m，2H)，2.06(s，3H)，2.51-2.75(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，5.12(brm，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.70(brm，1H)，10.36(s，1H)。MS311(M-H)-。HRMS 311.1493(M-H)-。
实施例825-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用噻吩-3-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率50％)，以收率30％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10(s，3H)，4.21(m，2H)，5.87(s，1H)，7.03(m，1H)，7.44(s，1H)，7.60(m，1H)，10.48(s，1H)。MS292(ES+)292(M+H)+。
实施例835-氰基-4-甲基-6-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用5-甲基异噁唑-3-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率27％)，以收率67％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(s，1H)，6.20(s，1H)，5.95(s，1H)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，2.40(s，3H)，2.05(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHzδ170.87，161.63，151.86，150.57，147.09，116.44，99.35，81.29，63.08，49.55，16.85，13.68，11.56。MS(ESI)，291(M+H)+。
实施例845-氰基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3，5-二甲基异噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率74％)，以收率47％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，5.82(s，1H)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，2.38(s，3H)，2.14(s，1H)，2.07(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ167.03，157.45，152.17，147.60，146.95，116.44，113.45，81.58，62.96，48.58，16.77，13.64，10.50，9.57。MS(ESI)，305(M+H)+。
实施例855-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用噻吩-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率41％)，以收率58％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.12(s，3H)，4.24(m，2H)，6.08(s，1H)，7.02(m，1H)，7.07(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56(m，1H)，10.58(s，1H)。MS(ESI)290(M-H)-。
HRRMS(ESI)290.0598(M-H)-。
实施例865-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-甲基噻吩-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率33％)。按照实施例28介绍的方法以收率17％获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，2.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.33(s，3H)，6.41(s，1H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，8.73(t，J＝5.6Hz，1H)，10.62(s，1H)。
MS(ESI)303(M-H)-。HRMS(ESI)303.0927(M-H)-。
实施例875-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-甲基噻吩-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率33％)，以收率14％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.05(s，3H)，3.33(s，3H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，6.14(s，1H)，6.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，10.61(s，1H)。MS(ESI)304(M-H)。HRMS(ESI)304.0746(M-H)-。
实施例885-氰基-4-甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-甲基噻唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率26％)，以收率16％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.11(s，1H)，5.93(s，1H)，4.31(m，2H)，2.67(s，3H)，2.16(s，3H)，1.32(t，3H，J＝6.9Hz)；13C-NMR(CDCl3，400MHz)δ168.13，152.34，151.77，149.06，147.71，116.31，115.88，85.39，64.24，35.87，19.17，17.81，14.09。MS(ESI)307(M+H)+。
实施例896-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-溴噻吩-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率68％)。按照实施例28的方法以收率49％获得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.15(s，3H)，3.22(m，2H)，6.36(s，1H)，7.06(s，1H)，7.67(s，1H)，8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，10.64(s，1H)。MS(ES+)369(M+H)+。
HRMS(ESI)366.9876(M-H)-。
实施例906-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用4-溴噻唑-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率68％)，以收率45％获得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.14(s，3H)，4.24(m，2H)，6.09(s，1H)，7.10(s，1H)，7.71(s，1H)，10.63(s，1H)。MS(ESI)368[M-H]-。HRMS(ESI)367.9697(M-H)-。
实施例915-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-4-基]-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率17％)，以收率31％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.53(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(s，1H)，5.96(s，1H)，4.20(m，2H)，2.07(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ166.18，154.51，152.00，149.60，142.48，135.79，130.05，129.78，126.45，125.96，124.71，122.30，117.75，116.84，82.69，62.83，52.82，16.87，13.66。MS(ESI)，437(M+H)+。
实施例926-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率22％)，以收率16％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.48(s，1H)，8.47(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，6.14(s，1H)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，2.05(s，3H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.07，151.98，149.50，147.60，143.20，133.40，133.20129.01，127.58，125.33，116.82，81.25，62.71，49.80，16.80，13.20。MS(ESI)，387(M+H)+。
实施例936-(2-溴噻唑-5-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-溴噻唑-5-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率44％)，以收率41％获得标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.67(s，1H)，7.72(s，1H)，6.15(s，1H)，4.26(m，2H)，2.15(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.49，151.78，147.11，141.99，140.14，137.93，116.70，82.49，63.91，50.06，17.52，14.18。MS(ESI)，371.0(M+H)+。
实施例945-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻吩-2-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-溴噻吩-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率68％)。通过Suzuki反应将4-溴噻吩基中间体转化为4-苯基噻吩基中间体(收率91％)，按照实施例28的方法以收率33％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17(s，3H)，3.23(m，2H)，6.42(s，1H)，7.30(t，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.43(m，3H)，7.66-7.68(m，2H)，7.83(s，1H)，8.71(t，J＝5.6Hz，1H)，10.61(s，1H)。MS(ESI)365(M-H)-。
HRMS(ESI)365.1064(M-H)-。
实施例956-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率16％)。按照实施例28介绍的方法以收率43％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.12(s，3H)，3.22(m，2H)，6.27(s，1H)，6.46(d，J＝3.4Hz，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.63(m，2H)，8.70(t，J＝5.5Hz，1H)，10.62(s，1H)。MS(ESI)383(M-H)-。HRMS(ESI)383.0913(M-H)-。
实施例965-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用4-三氟甲基噻唑-5-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率63％)，以收率52％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，9.22(s，1H)，6.45(s，1H)，4.15(q，2H，J＝5.7Hz)，2.06(s，3H)，1.16(t，3H，J＝5.7Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ165.51，151.90，149.88，146.79，142.70，138.70，116.10，83.68，63.78，50.42，17.44，13.94；MS(ESI)361(M+H)+。
实施例975-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-
N-乙基甲酰胺用4-三氟甲基噻唑-5-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率63％)。按照实施例28介绍的方法以收率59％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，9.19(s，1H)，8.69(m，1H)，6.68(s，1H)，3.15(m，1H)，2.06(s，3H)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ155.54，151.46，150.25，149.38，143.23，138.70，115.63，82.55，47.93，34.83，16.87，14.34。MS(ESI)360(M+H)+。
实施例985-氰基-6-[5-(4-甲磺酰基苯基)-噁唑-4-基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-甲磺酰基苯基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率22％)。按照实施例28介绍的方法以收率63％获得标题化合物。
1H-NMR(DMF-d7，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.96(t，J＝4.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.37(s，3H)，3.25(m，2H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ESI)430(M+H)+。
实施例996-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基1-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率40％)。按照实施例28介绍的方法以收率58％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.78(m，1H)，8.43(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，6.38(s，1H)，3.11(m，2H)，2.02(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.99，152.51，152.11，149.30，143.70，134.17，129.52，128.13，126.40，117.20，81.80，48.09，35.17，17.28，14.95。MS(ESI)，386(M+H)+。
实施例1005-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[5-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基]-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率31％)。按照实施例28介绍的方法以收率52％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，8.78(m，1H)，8.50(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)，6.46(s，1H)，3.10(m，2H)，2.03(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.53，152.31，151.52，149.03，142.70，134.96，130.69，126.41，125.88，116.62，81.03，47.69，34.65，16.75，14.41；MS(ESI)，420.13(M+H)+。
实施例1015-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-苯基噁唑-4-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺催化还原(10％Pd/C，甲酸铵在乙腈中回流)实施例99的产物获得标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(m，1H)，7.87(m，3H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.00(s，1H)，6.63(s，1H)，3.30(m，2H)，2.18(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.2Hz)。13CNMR(CDCl3，400MHz)δ152.40，152.13，150.25，146.90，132.60，129.50，129.12，126.79，116.57，80.93，48.25，35.70，17.87，14.72；MS(ESI)，352.16(M+H)+。
实施例1025-氰基-4-甲基-6-[5-(4-硝基苯基)-噁唑-4-基]-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-硝基苯基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率36％)。按照实施例28介绍的方法以收率70％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.79(m，1H)，8.56(s，1H)，8.38(m，2H)，8.13(m，2H)，6.50(s，1H)，3.12(m，2H)，2.03(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ153.04，152.37，151.51，149.13，146.97，136.16，132.85，126.72，124.19，116.57，80.93，47.87，34.70，16.81，14.45。MS(ESI)397(M+H)+。
实施例1035-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-乙基氨基甲酰基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基)-呋喃-3-甲酸乙酯用3-乙氧基羰基-5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率59％)。按照实施例28介绍的方法以收率42％获得标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.16(m，2H)，4.30(m，2H)，6.85(s，1H)，7.34(s，1H)，7.53(m，2H)，7.65(m，2H)，8.67(t，J＝5.5Hz，1H)，10.76(s，1H)。MS(ESI)455(M-H)-。HRMS(ESI)455.1114(M-H)-。
实施例1045-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-吡啶-3-基噁唑-4-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-
N-乙基甲酰胺用5-(3-吡啶基)噁唑-4-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率62％)。按照实施例28介绍的方法以收率41％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.53(s，1H)，9.04(m，1H)，8.77(m，1H)，8.67(m，1H)，8.50(s，1H)，8.22(m，1H)，7.60(m，1H)，6.40(s，2H)，3.12(m，2H)，2.04(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.76，152.52，151.75，149.97，149.19，146.73，134.73，133.60，124.06，123.45，116.94，81.41，47.81，34.88，16.99，14.63；MS(ESI)，353.18(M+H)+。
实施例1055-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-苯基噻唑-5-甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率70％)。按照实施例28介绍的方法以收率27％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.70(s，1H)，9.08(s，1H)，8.71(m，1H)，7.73(2H，m)，7.47(m，3H)，6.63(s，1H)，3.12(m，2H)，1.99(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.79，151.97，151.74，150.61，148.43，133.87，116.12，83.68，34.77，16.69，14.39。MS(ESI)368(M+H)+。
实施例106[5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-醋酸叔丁酯用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)，以收率52％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.28(m，1H)，8.22(t，1H，J＝1.8Hz)，7.76(m，1H)，7.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.62(s，1H)，5.31(s，1H)，4.23(d，1H，J＝17.6Hz)，3.44(d，1H，J＝17.6Hz)，2.16(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(ES+)395(M+Na)+。
实施例1075-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-异丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率29％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.92(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.74(d，1H，J＝6.6Hz)，7.65(m，2H)，6.31(s，1H)，3.89(m，1H)，2.19(s，3H)，1.20(d，3H，J＝6.6Hz)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
实施例1085-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率22％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.09(t，1H，J＝5.3Hz)，8.22(m，1H)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，6.30(s，1H)，3.33(m，2H)，2.18(s，3H)，1.54(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
实施例1095-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-苯基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率10％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ11.18(s，1H)，8.23(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(t，2H，J＝8.3Hz)，7.11(t，1H，J＝8.3Hz)，6.40(s，1H)，2.23(s，3H)。LC/MS(ES+)378(M+H)+，400(M+Na)+。
实施例1105-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-噻唑-2-基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率33％获得标题化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.23(m，2H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝4.0Hz)，7.03(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(s，1H)，2.24(d，3H，J＝0.9Hz)。LC/MS(ES+)385(M+H)+，407(M+Na)+。
实施例1115-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2，2，2-三氟-乙基)甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法获得标题化合物(收率25％)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.77(s，1H)，9.23(t，1H，J＝6.0Hz)，8.21(m，1H)，8.09(s，1H)，7.75(m，2H)，6.26(s，1H)，4.01(m，2H)，2.10(s，3H)。
实施例1125-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率19％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(m，1H)，8.07(d，1H，J＝1.6Hz)，7.73(m，2H)，6.22(s，1H)，2.62(m，1H)，2.09(s，3H)，0.64(m，2H)，0.46(m，2H)。
实施例1135-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-羟基-乙基)甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率23％获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.93(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.9Hz)，8.07(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(s，1H)，6.30(s，1H)，3.67(m，2H)，3.43(m，1H)，3.36(m，1H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)346(M+H)+。
实施例1143-(4，5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈用实施例113的产物制备(Burgess试剂在四氢呋喃中回流)，收率71％。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.10(m，2H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，6.19(s，1H)，4.04(m，2H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，2.06(s，3H)。LC/MS(ES+)328(M+H)+。
实施例1155-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-烯丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照实施例26的方法获得中间体XXIV(收率92％)。按照实施例27的方法以收率36％获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.65(s，1H)，8.92(t，1H，J＝5.5Hz)，8.21(m，1H)，8.08(s，1H)，7.74(m，2H)，6.24(s，1H)，5.81(m，1H)，5.07(m，2H)，3.78(m，2H)，2.10(s，3H)。LC/MS(ES+)342(M+H)+，364(M+Na)+。
权利要求
1.一种式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物， 其中R1选自氢、烷基和环烷基；R2和R3各自独立选自以下基团H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；或者R2和R3也可一起构成碳环或杂环；R4选自以下基团烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、氨基烷基、杂环烷基烷基、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5和CONR5R6；R5和R6各自独立选自以下基团H、烷基、环烷基、羟烷基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基，或者N-R5R6一起构成杂环烷基；Z选自O、S和NR8；R8选自H、CN、亚磺酰氨基、OR7、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基；R7选自H、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R3为H，R2为任选取代的以下基团噻吩基、噁唑基、异噁唑基或呋喃基。
4.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基被甲基、乙基、卤基、卤代烷基或芳基取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3为H，R2为取代的苯基。
6.权利要求5的化合物，其中所述苯基被以下基团取代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤基、卤代烷基、硝基、氨基CO2R5、CONR5R6、链烯氧基、芳氧基，其中R5和R6独立为H或烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述苯基被以下基团取代甲基、甲氧基、F、Cl、CF3、二甲基氨基或乙氧基甲基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为烷基；R2选自芳基和杂芳基；R3为H；R4选自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6独立选自H、烷基、氨基烷基、羟烷基、苯基氨基和芳基烷基；Z选自O、S和NR8；R8选自H和CN。
9.权利要求1的化合物，其中R4选自烷基、芳基烷基、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5和CONR5R6。
10.权利要求1的化合物，其中R4为CO2R5；Z为O；R5为乙基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为CONR5R6；Z为O；R5为H；R6为甲基、乙基、丙基、苯基、环丙基、羟乙基、噻吩基或2-丙烯基。
12.权利要求1的化合物，其中R4选自烷基和芳基烷基，Z为O。
13.权利要求1的化合物，其中R1为CH3；R2为芳基；R4为CO2R5；R5为烷基；Z为O。
14.权利要求1的化合物，其中R1为CH3；R2为芳基；R4为CONR5R6；R5为烷基；R6为H；Z为O。
15.权利要求1的化合物，其中R1为CH3；R2为杂芳基；R4为CO2R5或CONR5R6；R6为H；R5为乙基。
16.一种选自以下的化合物1 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-硫代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；2 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；3 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；4 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(1-氧代丁基)-(2H)-嘧啶；5 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；6 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；7 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-(N，N-二甲基)氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；8 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；9 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2，3-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；10 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；11 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；12 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；13 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氰基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；14 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；15 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；16 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-环己基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；17 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-苯基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；18 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；19 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；20 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(3-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；21 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；22 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；23 5-氰基-3，6-二氢-4-甲基-6-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；24 6-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；25 6-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；26 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-甲基甲酰胺；27 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；28 5-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；29 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；30 5-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；31 3-丁酰基-4-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈；32 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-二甲基氨基-乙基)甲酰胺；33 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-硫代甲酸S-乙酯；34 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-羟基-乙基)甲酰胺；35 4-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈；36 5-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；37 5-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；38 4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈；39 4-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈；40 5-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；41 5-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；42 6-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；43 6-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；44 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；45 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；46 5-氰基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；47 3-(5-氰基-3-乙基氨基甲酰基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯；48 6-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；49 6-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；50 6-(2，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6--二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；51 6-(2，5-双-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；52 5-氰基-6-(3-乙基氨基甲酰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；53 5-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；54 5-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；55 5-氰基-6-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；56 5-氰基-6-环丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；57 5-氰基-6-环丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；58 5-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；59 5-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；60 5-氰基-6-异丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；61 5-氰基-4-甲基-6-萘-2-基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；62 5-氰基-6-[3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；63 5-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；64 5-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；65 6-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；66 6-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；67 6-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；68 6-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；69 5-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；70 6-(2-苄氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；71 6-苄氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；72 6-苄氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；73 6-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；74 6-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺；75 6-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；76 6-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺；77 5-氰基-6-(3，5-二溴苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；78 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲基甲酰胺；79 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基氧基甲基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；80 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；81 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；82 5-氰基-4-甲基-6-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；83 5-氰基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；84 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-2-基-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；85 5-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；86 5-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；87 5-氰基-4-甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；88 6-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；89 6-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；90 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-4-基]-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；91 6-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；92 6-(2-溴噻唑-5-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；93 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻吩-2-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；94 6-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；95 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯；96 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；97 5-氰基-6-[5-(4-甲磺酰基苯基)-噁唑-4-基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；98 6-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；99 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[5-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基]-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；100 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-苯基噁唑-4-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；101 5-氰基-4-甲基-6-[5-(4-硝基苯基)-噁唑-4-基]-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；102 5-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-乙基氨基甲酰基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基)-呋喃-3-甲酸乙酯；103 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-吡啶-3-基噁唑-4-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；104 5-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻唑-5-基)-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺；105 [5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基]醋酸叔丁酯；106 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-异丙基甲酰胺；107 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-丙基甲酰胺；108 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-苯基甲酰胺；109 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-噻唑-2-基甲酰胺；110 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2，2，2-三氟-乙基)甲酰胺；111 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-环丙基甲酰胺；112 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-(2-羟基-乙基)甲酰胺；113 3-(4，5-二氢噁唑-2-基)-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲腈；114 5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-N-烯丙基甲酰胺。
17.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
18.权利要求17的药用组合物，该组合物还包含至少一种配制为固定剂量的其它抗癌药物。
19.一种通过调节Eg5运动蛋白治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的至少一种权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，该方法包括进一步给予所述哺乳动物至少一种其它抗癌药物。
21.权利要求19的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
22.一种通过诱导细胞凋亡治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的方法，该方法包括进一步给予所述哺乳动物至少一种其它抗癌药物。
24.权利要求22的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
25.一种制备下式化合物的方法， 其中R1选自氢、烷基和环烷基；R2和R3各自独立选自以下基团H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；或者R2和R3也可一起构成碳环或杂环；该方法包括在缩聚磷酸酯和脲存在下，使式R2COR3化合物与式R1COCH2CN化合物或下式化合物接触 生成具有下式结构的化合物
26.权利要求25的方法，该方法进一步包括在碱存在下，使化合物XXIV与R4-X接触生成下式I化合物，其中R4为烷基或酰基，而X为离去基团，或者其中R4X为异氰酸酯或卤代甲酸酯，
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式I化合物诱导阻止有丝分裂，由此使其可用作抗癌药物。式I化合物还可用于治疗其它通过诱导阻止有丝分裂能够治疗的疾病。
文档编号C07D409/04GK1507435SQ02807455
公开日2004年6月23日 申请日期2002年3月26日 优先权日2001年3月29日
发明者S·D·金巴尔, S D 金巴尔, L·J·落姆巴多, 落姆巴多, D·B·罗林斯, 罗林斯, H·Y·萧, 萧, R·J·施米特, 施米特, D·K·威廉斯, 威廉斯 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司