蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂的制作方法

专利名称：蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本发明涉及抑制生长 因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号的抑制，例如，VEGF受体信号 传导和HGF受体信号传导的抑制。更尤其是，本发明涉及抑制VEGF受体信号传导和 HGF受体信号传导的化合物、组合物和方法。相关技术的概述可以将酪氨酸激酶归类为生长因子受体(例如EGFR，PDGFR, FGFR和erbB2) 或非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。受体类型酪氨酸激酶构成大约20个不同的亚家 族。非受体类型酪氨酸激酶构成很多亚家族。这些酪氨酸激酶具有不同的生物活性。受 体酪氨酸激酶是大的跨细胞膜的酶，并且具有对于生长因子的胞外结合区域、跨膜结构 域和胞内部分，该胞内部分具有使蛋白中特异性酪氨酸残基磷酸化的激酶的作用，并由 此影响细胞增殖。异常或不合适的蛋白激酶活性可以促进与这种异常激酶活性有关的疾 病状态的产生。血管生成是某些正常生理学过程(例如胚胎形成和创伤愈合)的重要组成部分， 但异常的血管生成会有助于一些病理性的病症，尤其是肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生 长因子A)是促进肿瘤的新生血管形成(血管生成)的主要因素。VEGF通过两种高度亲 合性受体(fms类酪氨酸激酶受体Flt-I和包含激酶嵌入区域的受体KDR)传导信号而引起 内皮细胞增殖和迁移。这些信号响应决定性地依赖于内部受体酪氨酸激酶(RTK)活性的 二聚作用和激活作用。以二硫化物连接的同源二聚体形式结合的VEGF刺激RTK区域的 受体二聚作用和激活作用。激酶活性使胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当参 与信号级联反应传播的分子的结合位点。对于两种受体而言，虽然可能解释许多途径， 但最广泛研究的是KDR信号，同时促有丝分裂反应表明与ERK-I和ERK-2促分裂原活 化蛋白激酶有关。VEGF受体信号的中断在癌症中是具有高度吸引力的治疗靶点，这是因为血管生 成是所有实体瘤生长的前提，而且成熟内皮保持相对的静态(除雌性生殖体系和创伤愈 合之外)。人们已经检验了许多抑制VEGF信号的实验方法，包括使用中和抗体、受体 拮抗剂、可溶性受体、反义结构和显性负性的策略。虽然利用单独VEGF抑制来抗血管生成的治疗是有吸引力的，但一些问题可能 限制了这种方法。VEGF表达水平本身可以通过很多不同的刺激而升高，或许最重要的 是，由于VEGFr抑制而引起的肿瘤的低氧状态，可以诱导本身促进肿瘤侵入和转移的因 素，由此潜在地破坏VEGF抑制剂作为癌症治疗的效果。
HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制的活性 的能力有关。衍生自肿瘤细胞周围的基质纤维母细胞或由肿瘤本身表达的HGF在肿瘤的 血管生成、侵入和转移过程中起到关键性作用。例如，某些癌细胞的侵略性生长通过肿 瘤-基质的相互作用(与HGF/c-Met(HGF受体)途径有关)而得到急速提高。HGF (最 初将其确定为肝细胞的有效分裂素)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF可以促进以 副分泌方式表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c_Met的结合导致受体 磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径的激活作用，由此增加癌细胞的 恶性行为。此外，HGF/c-met途径本身的刺激可以诱导VEGF表达，本身直接有助于血 管生成的活性。由此，靶向VEGF/VEGFr信号传导或HGF/c-met信号传导的抗肿瘤抗血管生成
策略或方法可以代表改进的癌症治疗。酪氨酸激酶还促进眼科疾病、障碍和病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD) 和糖尿病性视网膜病(DR))的病理。这种疾病所造成的失明与视网膜新生血管形成的 异常有关系。新血管的形成是由生长因子例如VEGF和HGF调节的，所述生长因子例 如VEGF和HGF活化受体酪氨酸激酶，引起信号传导途径的起始，导致血浆渗漏成为斑 点，引起视力丧失。由此，激酶是治疗与新生血管形成有关的眼病的有吸引力的靶点。由此，还需要开发控制眼睛的新生血管生成的策略，和开发治疗眼睛疾病的策 略。在这里，我们描述了作为蛋白酪氨酸激酶活性的有效抑制剂的小分子。发明概述本发明提供了治疗对抑制激酶活性有响应的疾病的新化合物和方法，所述疾病 例如对抑制蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病，例如对抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸 激酶活性有响应的疾病，例如对抑制受体类型酪氨酸激酶信号传导有响应的疾病，或例 如对抑制VEGF受体信号传导有响应的疾病。在一个实施方案中，疾病是细胞增殖疾 病。在另一个实施方案中，疾病是眼科疾病。本发明的化合物是激酶活性的抑制剂，所 述激酶活性例如蛋白酪氨酸激酶活性，例如生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，或例 如受体类型酪氨酸激酶信号传导。在第一个方面，本发明提供了用作激酶抑制剂的式⑴化合物
G
D——M(1)及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，和外消旋与非 外消旋(scalemic)混合物，其非对映异构体和对映异构体，其中D、Μ、Z、Ar和G如 本文所定义。因为本发明的化合物用作激酶抑制剂，因此，它们是研究正常和疾病状态 下激酶作用的有效研究工具。在一些实施方案中，本发明提供了用作VEGF受体信号传 导抑制剂的化合物，并因此作为研究正常和疾病状态下的VEGF作用的研究工具。关于“式⑴化合物”(或相当于“按照第一个方面的化合物”，或者“本发明
12的化合物”，等等)，应理解为包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药 和复合物，和外消旋与非外消旋混合物，其非对映异构体、对映异构体和互变异构体， 除非另有陈述。在第二个方面，本发明提供了组合物，其包含按照本发明的化合物和可药用载 体、赋形剂或稀释剂。例如，本发明提供了组合物，其包含作为VEGF受体信号传导的 抑制剂的化合物、或其可药用盐和可药用载体、赋形剂或稀释剂。在第三个方面，本发明提供了抑制激酶活性的方法，所述激酶活性例如蛋白酪 氨酸激酶，例如生长因子受体的酪氨酸激酶活性，该方法包括使激酶与按照本发明的 化合物接触，或与按照本发明的组合物接触。在该方面的一些实施方案中，本发明提供 了抑制受体类型酪氨酸激酶信号传导(例如，抑制VEGF受体信号传导)的方法。抑制 可以在细胞或多细胞有机体中。如果在细胞中，按照本发明该方面的方法包括使细胞 与按照本发明的化合物接触，或与按照本发明的组合物接触。如果在多细胞有机体中， 按照本发明该方面的方法包括向有机体给药按照本发明的化合物，或按照本发明的组 合物。在一些实施方案中，所述有机体是哺乳动物，例如，灵长类，例如人。在第四个方面，本发明提供了抑制血管生成的方法，该方法包括向有此需要 的患者给药治疗有效量的按照本发明的化合物，或治疗有效量的按照本发明的组合物。 在该方面的一些实施方案中，待抑制的血管生成涉及肿瘤生长。在一些其它实施方案 中，待抑制的血管生成为视网膜血管生成。在该方面的一些实施方案中，所述患者是哺 乳动物，例如灵长类，例如人。在第五个方面，本发明提供了治疗对抑制激酶活性有响应的疾病的方法，所述 疾病例如对抑制蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病，例如对抑制生长因子受体的蛋白酪 氨酸激酶活性有响应的疾病。在该方面的一些实施方案中，本发明提供了治疗对抑制受 体类型酪氨酸激酶信号传导有响应的疾病(例如，对抑制VEGF受体信号传导有响应的 疾病)的方法，该方法包括向有此需要的有机体给药治疗有效量的按照本发明的化合 物，或按照本发明的组合物。在该方面的一些实施方案中，所述有机体是哺乳动物，例 如灵长类，例如人。在第六个方面，本发明提供了治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括向有此 需要的患者给药治疗有效量的按照本发明的化合物，或治疗有效量的按照本发明的组合 物。在该方面的一些实施方案中，细胞增殖疾病是癌症。在一些实施方案中，所述患者 是哺乳动物，例如灵长类，例如人。在第七个方面，本发明提供了治疗眼睛疾病、障碍或病症的方法，该方法包 括向有此需要的患者给药治疗有效量的按照本发明的化合物，或治疗有效量的按照本 发明的组合物。在该方面的一些实施方案中，所述疾病是由脉络膜的血管生成所引起的 疾病。在该方面的一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，例如灵长类，例如人。在第八个方面，本发明提供了按照本发明的化合物用于或在药物制备中的用 途，该药物用于抑制激酶活性，例如抑制蛋白酪氨酸激酶活性，例如抑制生长因子受体 的蛋白酪氨酸激酶活性。在该方面的一些实施方案中，本发明提供了按照本发明的化合 物用于或在药物制备中的用途，该药物用于抑制受体类型酪氨酸激酶信号传导，例如抑 制VEGF受体信号传导。在该方面的一些实施方案中，本发明提供了按照本发明的化合物用于或在药物制备中的用途，该药物用于治疗对抑制激酶活性有响应的疾病。在该方 面的一些实施方案中，所述疾病对抑制蛋白酪氨酸激酶活性有响应，例如抑制生长因子 受体的蛋白酪氨酸激酶活性。在该方面的一些实施方案中，所述疾病对抑制受体类型酪 氨酸激酶信号传导(例如VEGF受体信号传导)有响应。在一些实施方案中，所述疾病 是细胞增殖疾病，例如癌症。在该方面的一些实施方案中，所述疾病是眼睛疾病、障碍 或病症。在该方面的一些实施方案中，所述眼睛疾病、障碍或病症是由脉络膜的血管生 成所引起的。在该方面的一些实施方案中，所述疾病是年龄相关的黄斑变性、糖尿病性 视网膜病或视网膜网膜水肿。在第九个方面，本发明提供了按照本发明的化合物或其组合物抑制激酶活性的 用途，例如抑制受体类型酪氨酸激酶活性，例如抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活 性。在该方面的一些实施方案中，本发明提供了按照本发明的化合物或其组合物抑制受 体类型酪氨酸激酶信号传导的用途，例如抑制VEGF受体信号传导。在第十个方面，本发明提供了按照本发明的化合物或其组合物用于治疗对抑制 激酶活性有响应的疾病的用途，例如对抑制蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病，例如对 抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性有响应的疾病。在该方面的一些实施方案中， 本发明提供了按照本发明的化合物或其组合物用于治疗对抑制受体类型酪氨酸激酶信号 传导有响应的疾病的用途，例如对抑制VEGF受体信号传导有响应的疾病。在该方面的 一些实施方案中，所述疾病是细胞增殖疾病，例如癌症。在该方面的一些实施方案中， 所述疾病是眼睛疾病、障碍或病症。在该方面的一些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病 症是由脉络膜的血管生成所引起的。上文仅仅总结了本发明的一些方面，本质上并不是用来加以限制。下面将更充 分地描述这些方面及其它方面和实施方案。详细说明本发明提供了抑制激酶活性的化合物、组合物和方法，所述激酶活性例如蛋白 酪氨酸激酶活性，例如受体蛋白激酶活性，例如VEGF受体KDR。本发明还提供了抑制 血管生成、治疗对抑制激酶活性有响应的疾病、治疗细胞增殖疾病和病症和治疗眼睛疾 病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。在本文中涉及的专利和科学文献反映本领域 技术人员可以获得的知识。本文引用的授权的专利、公开的专利申请和参考文献以如同 每个是具体地和单独地注明的程度在本文中引入作为参考。在不一致的情况下，以本公 开为准。对本发明来说，使用下列定义(除非另外明确地陈述)为简单起见，将化学部分进行定义，并且主要指的是一价化学部分(例如，烷 基，芳基，等等)。然而，这种术语在本领域技术人员清楚的合适结构情况下还用于表达 相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分泛指一价基团(例如CH3-CH2-)，但在某些 情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这样的情况下，本领域技术人员可以理解， 烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-),其相当于术语“亚烷基”。类似地，在需要二价 部分并且陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员可以理解，术语“芳基”是指相应 的二价部分(亚芳基)。应该理解，所有原子具有其用于键形成的正常的价键数值(即， 碳4，N: 3，0:2，S: 2、4或6，取决于S的氧化态)。有时，可以将部分定义为例如(A)a-B-,其中a是0或1。在这种情况下，当a是0时，该部分是B-，当a是1 时，组成部分是A-B-。为简单起见，“Cn_Cm”杂环基或“Cn_Cm”杂芳基是指具有“η”至“m”个 环原子的杂环基或杂芳基，其中“η”和“m”是整数。由此，例如，C5-C6杂环基是 具有至少一个杂原子的5-或6-元环，并且包括吡咯烷基(C5)和哌嗪基和哌啶基(C6)； C6杂芳基包括，例如，吡啶基和嘧啶基。术语“烃基”是指直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，每个如本文所定义。 "C0"烃基是指共价键。由此，"Ctl-C3烃基”包括共价键，甲基，乙基，乙烯基，乙
炔基，丙基，丙烯基，丙炔基和环丙基。术语“烷基”是指直链或支链脂肪族基团，其具有1至12个碳原子，或者1-8 个碳原子，或者1-6个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有2至12个碳原子，或者 2-8个碳原子，或者2-6个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙 基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。“C/烷基(例如在"Ctl-C3 烷基”中)是共价键。术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂肪族基团，其具 有2至12个碳原子，或者2-8个碳原子，或者2-6个碳原子。烯基的实例包括但不限 于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链脂肪族基团，其具 有2至12个碳原子，或者2-8个碳原子，或者2-6个碳原子。炔基的实例包括但不限 于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。本文使用的术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指位于两个其它化学 基团之间并且连接两个其它化学基团的上文分别定义的烷基、烯基或炔基。亚烷基的实 例包括但不限于亚甲基，亚乙基，亚丙基和亚丁基。亚烯基的实例包括但不限于亚 乙烯基，亚丙烯基和亚丁烯基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基，亚丙炔基和亚 丁炔基。本文使用的术语“碳环”是指环烷基或芳基部分。术语“环烷基”是指饱和、部分不饱和或不饱和的单、二、三或多环烃基，其 具有大约3至15个碳，或者具有3至12个碳，或者3至8个碳，或者3至6个碳，或者 5或6个碳。在一些实施方案中，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基稠合。环烷基的实例 包括但不限于环戊烯-2-烯酮，环戊烯-2-烯醇，环己-2-烯酮，环己-2-烯醇，环丙 基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基，等寸。术语“杂烷基”是指饱和、部分不饱和或不饱和的直链或支链脂肪族基团，其 中基团中的一个或多个碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子取代。术语“芳基”是指包含一个至三个芳香环的单、二、三或多环芳香部分。在一 些实施方案中，芳基是C6-C14芳香部分，或者芳基是C6-Cltl芳基，或者C6芳基。芳基 的实例包括但不限于苯基，萘基，蒽基和芴基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基的基团，其中芳基与烷基共价 连接。如果芳烷基被描述为“任选取代的”，则芳基和烷基部分中的一个或两个可以独
15立地是任选取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-Cltl)芳 基，包括但不限于苄基，苯乙基和萘甲基。为简单起见，在写成“芳烷基”时，该术 语和与其相关的术语用来表示化合物中的基团的顺序为“芳基-烷基”。类似地，“烷 基-芳基”用来表示化合物中的基团的顺序为“烷基-芳基”。术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指单、二或多环结构的基团，其 具有大约3至大约14个原子，或者3至8个原子，或者4至7个原子，或者5或6个原 子，其中一个或多个原子(例如，1或2个原子)独立地选自N、O和S，剩下的环构成 原子是碳原子。环结构可以是饱和、不饱和或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环 基团是非芳香的杂环基团，在这样的情况下，该基团亦称为杂环烷基。在双环或多环结 构中，一个或多个环可以是芳香环；例如，双环杂环的一个环或三环杂环的一或两个环 可以是芳香环，例如，在茚满和9，10-二氢蒽中。杂环基团的实例包括但不限于环氧 基，氮丙啶基，四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，喝唑烷基，喷唑 烷酮基，吗啉代，噻吩基，吡啶基，1，2，3-三唑基，咪唑基，异喝唑基，吡唑基，哌 嗪子基(piperazino)，哌啶基，哌啶子基，吗啉基，高哌嗪基，高哌嗪子基，硫吗啉基， 硫吗啉子基，四氢吡咯基和氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，杂环基与芳基、杂芳基 或环烷基稠合。这种稠杂环的实例包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。被该术语 范围具体排除的是其中环的O或S原子与另一个O或S原子相邻的化合物。在一些实施方案中，杂环基团是杂芳基。本文使用的术语“杂芳基”是指具有 5至14个环原子的单、二、三或多环基团，或者5、6、9或10个环原子；在环序列中共 享例如6、10或14个π电子；且除了碳原子之外，具有一个或多个独立地选自N、O和 S的杂原子。例如，杂芳基包括但不限于嘧啶基，吡啶基，苯并咪唑基，噻吩基，苯 并噻唑基，苯并呋喃基和二氢吲哚基。杂芳基的其它实例包括但不限于噻吩基，苯并 噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，双苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡 嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，四唑基，ρ恶唑基，噻唑基和异 嗝唑基。术语“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”是指位于两个其它化学基团之 间并且用来连接两个其它化学基团的上文分别定义的芳基、杂芳基或杂环基。杂环基和杂芳基的实例包括但不局限于氮杂革基，氮杂环丁烷基，吖啶基， 吖辛因基，苯并吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基(benzofunmyl)，苯并呋咱基，苯并呋 喃基(benzoforyl)，苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯 并〃恶唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基(benzothienyl)，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异 〃恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，苯并喷唑基，苯并ρ恶二唑基，苯并吡喃基，咔 唑基，4aH_咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌琳基，香豆素基，十氢喹啉 基，1，3-二氧戊环，2H，6H-1, 5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3_b]四氢呋喃，二氢 异吲哚基，二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，呋喃基，呋喃并吡啶 基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)， 呋喃基，呋咱基，六氢二氮杂革基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲唑基，IH-吲唑 基，口引哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基， 异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异〃恶唑啉基(isoxazolinyl)，异喝唑基，亚甲基二氧基苯基，吗啉基，二氮杂萘 基，八氢异喹啉基，喝二唑基，1，2，3-喷、二唑基，1，2，4-喷二唑基，1，2，5-P恶二 唑基，1，3，4-嘌二唑基，喝唑烷基，嚅唑基，喝唑烷基，氧杂环丁烷基，2-氧代氮杂 革基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基， 吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻p恶基(phenoxathiinyl)，吩”恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基， 哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑 啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并p恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)， 吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯并吡啶基，2H-吡咯基，吡咯 基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢-1，1-二氧代噻吩 基，四氢呋喃基(tetrahydroforanyl)，四氢呋喃基(tetrahydroforyl)，四氢异喹啉基，四氢 喹啉基，四氢吡喃基，四唑基，噻唑烷基，6H-1，2，5-噻二嗪基，噻二唑基(例如， 1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基)，硫 杂吗啉基(thiamorpholinyl)，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基(thiamorpholuiyl)砜，噻蒽基，噻 唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并嘴唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，三嗪 基氮杂革基，三唑基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基， 1，3，4-三唑基)，和咕吨基。本文使用的术语“唑基(azolyl) ”是指含有两个或多个杂原子作为环原子的5元 饱和或不饱和杂环基团，所述杂原子选自氮、硫和氧，其中至少一个杂原子是氮原子。 唑基的实例包括但不局限于任选取代的咪唑基，〃恶唑基，噻唑基，吡唑基，异〃恶唑 基，异噻唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，4-嚅二唑基和1，3， 4-嗝二唑基。除非另有说明，当本文使用的部分(例如，烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂 芳基，杂环基，等等)描述为“任选取代的”时，是指基团任选具有一个至四个、或者 一个至三个、或者一或两个独立选择的非氢取代基。合适的取代基包括但不限于卤 素，羟基，氧代基团(例如，被氧代基团取代的环-CH-是-C(O) _)，硝基，卤代烃基， 烃基，烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，酰氨 基，烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，氨基烷基，酰基，羧基，羟烷基，烷磺酰基， 芳磺酰基，烷磺酰氨基，芳磺酰氨基，芳烷基磺酰氨基，烷基羰基，酰氧基，氰基和脲 基。本身不被进一步取代(除非另外明确地陈述)的取代基的实例是(a)卤素，氰基，氧代基团，羧基，甲酰基，硝基，氨基，脒基，胍基，(Id)C1-C5烷基或烯基或芳烷基亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，羧酰氨基，巯 基？ 轻基？ 轻焼基？ 焼基方基？ 方焼基？ C「C8焼基？ C「C8火布基？ C「C8焼氧基？ CfC8 烷基氨基，C1-C8烷氧羰基，芳氧羰基，C2-C8酰基，C2-C8酰氨基，C1-Qg硫基，芳基 烷硫基，芳硫基，C1-Qg基亚磺酰基，芳烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C1-C8烷基磺 酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，Ctl-C6N-烷基氨基甲酰基，C2-C15N, N-二烷基氨 基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，芳氧基，芳烷基醚，芳基，与环烷基或杂环或其它芳 基环稠合的芳基，C3-C7杂环，C5-C15杂芳基或与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺合的任 何这些环，其中上述中的每一个进一步任选被一个或多个列于上面(a)的部分取代；和
(c) - (CR32R33) -NR30R31，其中s是0 (其中氮直接与被取代的部分键合)至6，R32和R33各自独立地是氢，卤素，羟基或C1-C4烷基，且R3tl和R31各自独 立地是氢，氰基，氧代基团，羟基，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C1-C8烯基，羧酰氨 基，C1-C3烷基-羧酰氨基，羧酰氨基-C1-C3烷基，脒基，C2-C8-烷基，C1-C3烷基 方基？ 方基_C「C3焼基？ C「C3焼基杂方基？ 杂方基_C「C3焼基？ C「C3焼基杂环基？ 杂环基-C1-C3烷基C1-C3烷基环烷基，环烷基-C1-C3烷基，C2-C8烷氧基，C2-C8烷氧 基-C1-C4烷基，C1-C8烷氧羰基，芳氧羰基，芳基-C1-C3烷氧羰基，杂芳基氧羰基，杂 芳基-C1-C3烷氧羰基，C1-C8酰基，Ctl-C8烷基-羰基，芳基-Ctl-C8烷基-羰基，杂芳 基-Ctl-C8烷基-羰基，环烷基-Ctl-C8烷基-羰基，Ctl-C8烷基-NH-羰基，芳基-Ctl-C8 烷基-NH-羰基，杂芳基-Ctl-C8烷基-NH-羰基，环烷基-Ctl-C8烷基-NH-羰基，QrC8 烷基-O-羰基，芳基-Ctl-C8烷基-O-羰基，杂芳基-Ctl-C8烷基-O-羰基，环烷基-Ctl-C8 烷基-O-羰基，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基烷基磺酰基， 杂芳基磺酰基，C1-C8烷基-NH-磺酰基，芳烷基-NH-磺酰基，芳基-NH-磺酰基，杂 芳烷基-NH-磺酰基，杂芳基-NH-磺酰基芳酰基，芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，芳 基-C1-C3焼基-，环焼基-C1-C3焼基-，杂环基-C1-C3焼基-，杂芳基-C1-C3焼基-， 或保护基，其中上述中的每一个进一步任选被一个或多个列于上面(a)的部分取代；或R3tl和R31与它们相连接的N结合在一起，形成杂环基或杂芳基，每个任选被1 至3个选自上面(a)、保护基和(X3tl-Y31-)的取代基取代，其中所述杂环基还可以是桥联 的(与亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成双环部分)；其中X3° 选自C1-C8 烷基，C2-C8 烯基 _，C2-C8 炔基-，-CcrC3 烷基-C2-C8 烯 基"Cq-C3 焼基？ CQ-C3 焼基—C2-C8 块基"CQ-C3 焼基？ Cq-C3 焼基"O-Cq-C3 焼基 _？ HO-C0-C3 烷基 _，C0-C4 烷基-N (R3°) -C0-C3 烷基 _，N (R3°) (R31) -C0-C3 烷基 _，N (R30) (R31)-C0-C3 烯基 _，N(R3q) (R31)-C0-C3 炔基 _，(N(R3°) (R31))2_C = N_，C0-C3 烷 基-S (O) Ch2-Q1-C3烷基_，CF3-Ctl-C3烷基_，C1-C8杂烷基，芳基，环烷基，杂环基，杂 芳基，芳基-C1-C3烧基_，环烧基-C1-C3烧基_，杂环基-C1-C3烧基_，杂芳基-C1-C3 烷基-，N(R3°)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被 1至3个(a)中的取代基取代；和Y31 选自直接键、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、_N(R30)-C (o)-、-C(0)-N(R30)-、-N (R3tl)-C (s)-、-C (S) _N(R3°) _、-N(R3tl)-C (O)-N (R31)-、_N( R30) -C (NR30) -N (R31) _、-N (R30) -C (NR31) _、-C (NR31) -N (R30) -、-N (R30) -C (S) -N (R31) -、-N (R30)-C (O)-0-> -O-C (O)-N (R31)-、_N(R3CI)-C (S) _0_、-O-C (S) _N(R31) _、-S(O) o-2-> -SO2N (R31) _、-N (R31) -SO2-和-N (R30) -SO2N (R31)-。被取代的部分是其中一个或多个(例如一个至四个，或者一个至三个，或者一 或两个)氢被其它化学取代基取代的部分。作为非限制性实例，取代的苯基包括2-氟苯 基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟-苯基，2-氟-3-丙基苯基。作为另一个非限制性实 例，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。包括在该定义 内的是被氧取代的亚甲基(-CH2-)以形成羰基-CO-。当有两个任选的取代基与环状结构(例如，苯基、噻吩基或吡啶基)的相邻原子键合时，取代基与它们键合的原子一起任选形成5或6元环烷基或具有1、2或3个环杂 原子的杂环。在一些实施方案中，烃基、杂烷基、杂环和/或芳基是未取代的。在一些实施方案中，烃基、杂烷基、杂环和/或芳基被1至3个独立选择的取代 基取代。烷基上的取代基的实例包括但不局限于羟基，卤素(例如，单个卤素取代基 或多个卤素取代基；在后者的情况下，基团例如CF3或携带Cl3的烷基)，氧代基团，氰 基，硝基，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，-ORa，-SRa, -S ( = O) Re, _S( = 0)2Re，-P( = 0)2Re，-S( = 0)20Re, -P( = 0)20Re, -NRbRc, -NRbS (= 0)2Re，-NRbP ( = 0)2Re, -S ( = 0)2NRbRc，-P ( = O) 2NRbRc，_C( = 0)0Re，-C ( = O) Ra，-C( = O) NRbRc, -OC ( = O) Ra, -OC ( = O) NRbRc, -NRbC ( = O) ORe, -NRdC (= O) NRbRc, -NRdS ( = O) 2NRbRc, -NRdP ( = O) 2NRbRc, -NRbC ( = O) Ra 或-NRbP (= 0)2R%其中Ra是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基；Rb、Re和Rd 独立地是氢，烷基，环烷基，杂环或芳基，或所述Rb和IT与它们键合的N—起任选形成 杂环；且Re是烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环或芳基。在上述示例性的取代 基中，基团例如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基本身可以是任选取代 的。烯基和炔基上的取代基实例包括但不局限于烷基或取代的烷基，以及作为烷 基取代基的实例所列举的那些基团。环烷基上的取代基的实例包括但不局限于硝基，氰基，烷基或取代的烷基， 以及上面作为烷基取代基的实例所列举的那些基团。取代基的其它实例包括但不局限 于螺连接的或稠合的环状取代基，例如，螺连接的环烷基，螺连接的环烯基，螺连接 的杂环(杂芳基除外)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠杂环或稠合的芳基，其中上述 的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。环烯基上的取代基的实例包括但不局限于硝基，氰基，烷基或取代的烷基， 以及作为烷基取代基的实例所列举的那些基团。取代基的其它实例包括但不局限于 螺连接的或稠合的环状取代基，例如螺连接的环烷基，螺连接的环烯基，螺连接的杂环 (杂芳基除外)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠杂环，或稠合的芳基，其中上述的环 烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。芳基上的取代基的实例包括但不局限于硝基，环烷基或取代的环烷基，环烯 基或取代的环烯基，氰基，烷基或取代的烷基，以及上面作为烷基取代基的实例所列举 的那些基团。取代基的其它实例包括但不局限于稠合的环基团，例如稠合的环烷基， 稠合的环烯基，稠杂环，或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代 基本身可以是任选取代的。芳基(苯基，作为非限制性实例)上的取代基的其它实例包 括但不局限于卤代烷基和作为烷基取代基的实例所列举的那些基团。杂环上的取代基的实例包括但不局限于环烷基，取代的环烷基，环烯基，取 代的环烯基，硝基，氧代基团(即，=0)，氰基，烷基，取代烷基，以及作为烷基取代 基的实例所列举的那些基团。杂环基团上的取代基的其它实例包括但不局限于在任 何有效点或连结点的螺连接的或稠合的环取代基，例如螺连接的环烷基，螺连接的环烯
19基，螺连接的杂环(杂芳基除外)，稠合的环烷基，稠合的环烯基，稠杂环和稠合的芳 基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以是任选取代的。在一些实施方案中，在杂环基团的碳、氮和/或硫的一个或多个位置上被取 代。氮上的取代基的实例包括但不局限于烷基，芳基，芳烷基，烷基羰基，烷基磺酰 基，芳基羰基，芳基磺酰基，烷氧羰基，或芳烷氧基羰基。硫上的取代基的实例包括但 不局限于氧代基团和CV6烷基。在一些实施方案中，氮和硫杂原子可以独立地任选被 氧化，且氮杂原子可以独立地任选被季铵化。在一些实施方案中，环基团上的取代基，例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环 基，包括卤素、烷氧基和/或烷基。在一些实施方案中，烷基上的取代基包括卤素和/或羟基。本文使用的“卤代烃基”是其中一个至所有的氢被一个或多个卤素取代的烃基 部分。本文使用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟或碘。本文使用的术语 “酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰氨基”是指连接在氮原子上的酰氨
基(即，R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指连接在羰基碳原子上的酰氨基(即， NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子也可以是任选取代的。术语“磺酰氨 基”是指通过硫或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”包括NH2,烷基氨基，二 烷基氨基(其中每个烷基可以相同或不同)，芳氨基和环氨基。本文使用的术语“脲基” 是指取代或未取代的脲部分。本文使用的术语“残基”是指包含一个或多个未成对电子的化学部分。如果任选的取代基选自“一个或多个”基团，应理解，该定义包括所有的选自 所列举基团之一或选自所有列举基团的组合的取代基。另外，环部分(即，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基)上的取代基包括5至6元 单环和9至14元二环部分，其与母体环部分稠合形成二或三环稠环体系。环部分上的取 代基还包括5至6元单环和9至14元二环部分，其通过共价键与母体环部分连接形成二 或三环的双环体系。例如，任选取代的苯基包括但不局限于下列“未取代的”部分(例如，未取代的环烷基，未取代的杂芳基，等等)是指不具 有任何任选的取代基的如上所述部分。饱和、部分不饱和或不饱和的三至八元碳环是例如四至七元、或五或六元饱和 或不饱和碳环。饱和或不饱和三至八元碳环的实例包括苯基，环丙基，环丁基，环戊 基，环己基和环庚基。饱和或不饱和羧基和杂环基团可以与另一个饱和或杂环基团缩合形成双环基 团，例如，饱和或不饱和9至12元双环碳环或杂环基团。双环基团包括萘基，喹啉基， 1，2，3，4-四氢喹啉基，1，4-苯并〃恶嗪基，茚满基，吲哚基和1，2，3，4-四氢萘基。
当碳环或杂环基团被两个C1-C6烷基取代时，两个烷基可以结合在一起，形成亚 烷基链，例如C1-C3亚烷基链。具有交联结构的碳环或杂环基团包括二环[2.2.2]辛基和 降冰片基。术语“激酶抑制剂”和“激酶活性的抑制剂”，等等，用于鉴定能够与激酶相 互作用并抑制其酶活性的化合物。术语“抑制激酶酶活性”是指降低激酶从供体分子例如ATP将磷酸基转移至特 异靶分子(底物)的能力。例如，激酶活性的抑制可以至少为大约10%。在本发明的一 些实施方案中，激酶活性的这种降低至少为大约25%，或者至少大约50%，或者至少大 约75%，或者至少大约90%。在其它实施方案中，激酶活性降低至少95%，或者至少 99%。IC5tl值是可将激酶活性降低至未受抑制的酶活性的50%的激酶抑制剂的浓度。术语“VEGF受体信号传导的抑制剂”用于鉴定具有本文所定义结构的化合 物，其能够与VEGF受体相互作用并能够抑制VEGF受体的活性。在一些实施方案中， 这种降低至少为大约50%，或者至少大约75%，或者至少大约90%。在一些实施方案 中，活性降低至少95%，或者至少99%。术语“抑制有效量”代表足够导致抑制激酶活性的剂量。构成“抑制有效量” 的本发明化合物的量将根据化合物、激酶等等而有所不同。抑制有效量通常可以由本领 域普通技术人员来确定。激酶可以在细胞中，其也可以在多细胞有机体中。多细胞有机 体可以是例如，植物，真菌或动物，例如，哺乳动物，例如，人。真菌可以是感染的 植物或哺乳动物，例如人，并且可以因此位于植物或哺乳动物中和/或位于其上。在示例性的实施方案中，这种抑制是特异性抑制，即，激酶抑制剂降低激酶从 供体分子例如ATP将磷酸基转移至特异靶分子(底物)的能力，其浓度比产生其它无关生 物学效应所要求的抑制剂的浓度低。例如，与产生无关生物学效应所要求的浓度相比， 激酶抑制活性所需要的浓度为1/2以下，或者为1/5以下，或者1/10以下，或者1/20以 下。由此，本发明提供了抑制激酶活性的方法，该方法包括使激酶与抑制有效量 的按照本发明的化合物或组合物接触。在一些实施方案中，激酶在有机体中。由此，本 发明提供了抑制有机体中激酶活性的方法，该方法包括给予有机体抑制有效量的按照 本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，有机体是哺乳动物，例如驯养的哺乳动 物。在一些实施方案中，有机体是人。本文使用的术语“治疗有效量”是本发明化合物的量，当给予患者时，该量可 以引起所需要的治疗效果。治疗效果取决于所治疗的疾病和所需要的结果。因此，治疗 效果可以是疾病状态的治疗。进一步的，治疗效果可以是抑制激酶活性。构成“治疗有 效量”的本发明化合物的量将根据化合物、疾病状态和它的严重程度、所治疗患者的年 龄等等而有所不同。治疗有效量通常可以由本领域普通技术人员来确定。在一些实施方案中，治疗效果是抑制血管生成。短语“血管生成的抑制”用于 表示按照本发明化合物阻止血管生长的能力，例如，接触抑制剂的血管与未接触抑制剂 的血管进行比较。在一些实施方案中，血管生成是肿瘤血管生成。短语“肿瘤血管生 成”是指渗入例如肿瘤或者接触癌性生长的肿瘤的血管的增殖。在一些实施方案中，血 管生成是眼睛中的异常的血管形成。
在示例性的实施方案中，与未接触抑制剂的血管的血管生成相比较，血管生成 被阻止至少25%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少90%，或者至少95%，或者 至少99%。或者，血管生成得到100%抑制(即，血管的大小或数量没有增加)。在一 些实施方案中，与未接触抑制剂的血管相比较，短语“血管生成的抑制”包括血管的数 量或大小衰退。由此，抑制血管生成的按照本发明的化合物可以引起血管生长迟缓、血 管生长停止，或引起血管生长的衰退。由此，本发明提供了抑制动物血管生成的方法，该方法包括给予需要这种治 疗的动物治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，动物是哺乳动 物，例如驯养的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是人。
在一些实施方案中，治疗效果是治疗眼睛疾病、障碍或病症。短语“眼睛疾 病、障碍或病症的治疗”是指按照本发明的化合物治疗下列的能力渗出性的和/或炎 性的眼睛疾病、障碍或病症，与视网膜血管渗透性和/或完整性削弱有关的病症，与导 致灶性出血的视网膜血管破裂有关的病症，眼睛后面(the back ofthe eye)的疾病，视网膜 疾病，或眼睛前面(the front ofthe eye)的疾病，或其它眼睛疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病症包括但不局限于年龄相关的黄斑 变性(ARMD)，渗出性的黄斑变性(亦称“湿式”或新生血管性年龄-相关的黄斑变 性(湿式-AMD)，黄斑水肿，老年黄斑盘状变性，黄斑囊样水肿，眼睑水肿，视网膜水 肿，糖尿病性视网膜病，急性黄斑视神经网膜病，中心浆液性脉络膜视网膜病，脉络膜 视网膜病，脉络膜的新生血管形成，新生血管性黄斑病，新生血管性青光眼，梗阻性的 动脉和静脉视网膜病(例如视网膜静脉堵塞或视网膜动脉阻塞)，中心视网膜静脉堵塞， 弥散性血管内凝血，视网膜分支静脉阻塞，高血压性的眼底改变，眼睛缺血性综合症， 视网膜动脉小动脉瘤，Coat' s疾病，近窝区的毛细血管扩张，半侧视网膜静脉阻塞， 视(神经)乳头病(Papillophlebitis)，中心视网膜动脉堵塞，视网膜分枝动脉堵塞，颈动 脉疾病(CAD)，霜样树枝状视网膜血管炎，镰状细胞视网膜病及其它血红蛋白病，血管 样纹，以病原结果例如疾病形式存在的斑点性水肿(例如，糖尿病性的斑点性水肿)，眼 外伤或眼睛手术，由创伤、损伤或肿瘤造成的视网膜局部缺血或退化，葡萄膜炎，虹膜 炎，视网膜血管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎， 结膜炎，睫状体炎，巩膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，眼球后的视神经炎，角膜炎，睑 炎，渗出性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币形角膜炎，Thygeson角膜炎， 进行性角膜侵蚀性溃疡，由细菌或病毒感染或眼睛手术所引起的眼睛炎性疾病，由对眼 睛的物理伤害所引起的眼睛炎性疾病，和由眼睛炎性疾病所引起的症状，包括发痒、潮 红、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形红斑，结节性红斑，环形红斑，硬化病，皮炎，急 性自发水肿，喉水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，窦炎，喉炎或 中耳炎。在一些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病症包括但不局限于年龄相关的黄斑 变性，糖尿病性视网膜病，视网膜水肿，视网膜静脉堵塞，新生血管性青光眼，早产儿 视网膜病变，视网膜色素性变性，葡萄膜炎，角膜新生血管形成或增殖性视网膜病变。在一些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病症是年龄相关的黄斑变性、糖尿病性 视网膜病或视网膜水肿。
由此，本发明提供了治疗动物的眼睛疾病、障碍或病症的方法，该方法包括 给予需要这种治疗的动物治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中， 动物是哺乳动物，例如驯养的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是人。在一些实 施方案中，治疗效果是抑制视网膜新生血管形成。短语“视网膜新 生血管形成的抑制”是指按照本发明的化合物阻止眼睛中血管生长的能力，例如，源于 视网膜静脉的新血管，例如，阻止源于视网膜静脉的新血管的生长和沿着视网膜的内部 (玻璃体)表面的扩展。在示例性的实施方案中，与非接触的血管的视网膜新生血管形成相比较，视网 膜新生血管形成被迟缓至少25%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少90%，或者 至少95%，或者至少99%。或者，视网膜新生血管形成得到100%抑制(即，血管的大 小或数量没有增加)。在一些实施方案中，与未接触抑制剂的血管相比较，短语“视网膜 新生血管形成的抑制”包括血管的数量或大小衰退。由此，抑制视网膜新生血管形成的 按照本发明的化合物可以引起血管生长迟缓、血管生长停止，或引起血管生长的衰退。由此，本发明提供了抑制动物的视网膜新生血管形成的方法，该方法包括给 予需要这种治疗的动物治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，动 物是哺乳动物，例如驯养的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是人。在一些实施方案中，治疗效果是抑制细胞增殖。短语“抑制细胞增殖”用于表 示按照本发明的化合物阻止与抑制剂接触的细胞生长的能力(与未接触抑制剂的细胞进 行比较)。可以如下进行细胞增殖的评估使用Coulter细胞计数装置(Coulter，Miami, Fla.)或血细胞计数器，统计接触和未接触抑制剂的细胞。如果细胞以实体生长(例如， 实体瘤或器官)，细胞增殖的这种评估可以如下进行用卡尺测定生长，或将接触抑制 剂的细胞与未接触抑制剂的细胞的生长大小进行比较。在示例性的实施方案中，与未接触抑制剂的细胞的生长相比较，与抑制剂接触 的细胞的生长被迟缓至少25%，或者至少50%，或者至少75%，或者至少90%，或者至 少95%，或者至少99%。或者，细胞增殖得到100%抑制(即，接触抑制剂的细胞的数 量没有增加)。在一些实施方案中，与未接触抑制剂的细胞相比较，短语“抑制细胞增 殖”包括接触抑制剂的细胞的数量或大小得到降低。由此，抑制细胞增殖(在接触抑 制剂的细胞中)的按照本发明的化合物可以引起接触抑制剂的细胞的生长迟缓、生长停 止、细胞程序死亡(即，细胞凋亡)或坏死性的细胞死亡。在一些实施方案中，接触的细胞是新生瘤细胞(neoplastic cell)。术语“新生瘤 细胞”用于表示显示出异常细胞生长的细胞。在一些实施方案中，新生瘤细胞的异常性 细胞生长是增加的细胞生长。新生瘤细胞可以是增生性的细胞、显示出缺乏体外生长的 接触性抑制的细胞、不能体内转移的良性肿瘤细胞、或能够体内转移并且在尝试除去之 后可以复发的癌细胞。术语“肿瘤生成”用于表示可导致肿瘤生长发展的细胞增殖的诱 导。在一些实施方案中，接触的细胞是动物中的细胞。由此，本发明提供了治疗动 物的细胞增殖疾病或病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的动物治疗有效量的 本发明的化合物或组合物。在一些实施方案中，动物是哺乳动物，例如驯养的哺乳动 物。在一些实施方案中，动物是人。
术语“细胞增殖疾病或病症”是指以异常细胞生长为特征的任何病症，例如， 异常增加的细胞增殖。应该抑制和治疗的这种细胞增殖疾病或病症的实例包括但不局限 于癌症。癌症的具体类型的实例包括但不局限于乳腺癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，膀 胱癌，前列腺癌，血癌和肾癌。在一些实施方案中，本发明提供了抑制动物的新生瘤细 胞增殖的方法，该方法包括给予具有至少一种新生瘤细胞存在于身体中的动物治疗有 效量的本发明的化合物或其组合物。对于本发明的目的来说，本文使用的术语“患者”包括人及其它动物，例如哺 乳动物，及其它有机体。由此，本发明的化合物、组合物和方法适用于人类治疗和兽 用。在一些实施方案中，患者是哺乳患者，例如人。本文使用的术语“治疗”、“医治”等等，包括有机体中的疾病状态的治疗， 并且包括下列中的至少一种ω预防疾病状态出现，尤其是，当动物有感染疾病的倾 向、但还没有确诊时；Gi)抑制疾病状态，即，部分或完全停止其发展；Gii)减轻疾病 状态，即，引起疾病状态的症状的衰退，或改善疾病的症状；和Gv)使疾病状态得到逆 转或衰退，例如，消除或治愈疾病。在本发明的一些实施方案中，有机体是动物，例 如，哺乳动物，例如，灵长类，例如，人。正如本领域所已知的那样，相对于局部递送 的全身性调节，年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、药物相互作用、 病症的严重程度等等是必要的，并且本领域普通技术人员可用常规实验确定。在一些实 施方案中，本文使用的术语“治疗”、“医治”等等，包括治疗有机体的疾病状态，并 且包括上面(ii)、(iii)和(iv)中的至少一种。对于非眼睛的疾病、障碍或病症，可以通过任何途径给药，包括但不限于肠 胃外，口服，舌下，透皮，局部，鼻内，气管内或直肠内。在一些实施方案中，在医院 环境中静脉内给予本发明的化合物。在一些实施方案中，可以通过口服途径给药。眼睛疾病、障碍和病症的给药途径的实例包括但不局限于全身性给药，眼 周给药，眼球后给药，小管内给药，玻璃体腔注射，局部给药(例如，滴眼剂)，结 膜下注射，Tenon囊下给药(subtenon)，巩膜睫状体给药(transcleral)，前眼房给药 (intracameral),视网膜下给药，电穿孔法给药和缓释植入物。眼睛状况的其它给药途 径、其它注射部位或其它给药形式对本领域技术人员来说是已知的或在他们的考虑范 围，并且在本发明范围之内。在本发明的一些实施方案中，眼睛疾病、障碍和病症的给药途径包括局部给 药，结膜下注射，眼内注射，或其它眼睛途径、全身途径，或本领域技术人员已知的患 者眼睛手术之后的其它方法。在本发明的其它实施方案中，眼睛疾病、障碍和病症的给药途径包括局部给 药，眼内给药，巩膜睫状体给药，眼周给药，结膜给药，结膜下给药(SUbtenon)，前眼房 给 药，视网膜下给药，结膜下给药，眼球后给药或小管内给药。在本发明的一些实施方案中，眼睛疾病、障碍和病症的给药途径包括局部给 药(例如，滴眼剂)，全身性给药(例如，口服或静脉内)，结膜下注射，眼周注射，眼 内注射和手术植入。在本发明的一些实施方案中，眼睛疾病、障碍和病症的给药途径包括眼内注 射，眼周注射和缓释植入物。
在本发明的一些实施方案中，眼球内注射可以注射到玻璃体(眼内)中、结膜下 面(结膜下)、眼睛后面(眼球后)、巩膜内、Tenon囊下面(sub-Tenon)，或可以是储存 形式。本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。关于本发明的化合物，例 如式⑴化合物，应理解，包括其盐，除非另有陈述。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐。另 夕卜，当本发明的化合物含有碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如 但不局限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文所使用的术语
“盐”的范围之内。可药用(即，无毒的(显示出最小或没有不希望有的毒理学效果)， 生理学可接受的)盐是优选的，不过其它盐也是有用的，例如，在制备期间可以使用的 分离或纯化步骤中。可以如下形成本发明化合物的盐例如，在介质中，例如，在盐沉 淀的介质或水性介质中，本发明的化合物与适量的酸或碱进行反应，例如等量反应，而 后冷冻干燥。含有碱性部分的本发明的化合物(例如但不局限于胺或吡啶或咪唑环)可以与 各种有机和无机酸形成盐。酸加成盐的实例包括乙酸盐(例如，与乙酸或三卤乙酸例如 三氟乙酸形成的那些盐)，己二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸，苯甲酸盐，苯 磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸 盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐， 半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基乙磺酸盐(例如， 2-羟基乙磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)，烟 酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，苯丙酸盐(例如，3-苯丙 酸盐)，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸酯，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐(例如， 与硫酸形成的那些盐)，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，例如甲苯磺酸盐， 十一烷酸盐，等等。含有酸性部分的本发明的化合物(例如但不局限于羧酸)可以与各种有机和无 机碱形成盐。碱盐的实例包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和 镁盐，与有机碱(例如，有机胺)成的盐，例如苯乍生(benzathines)，二环己基胺，哈 胺(hydrabamines)(与N，N_ 二(去氢揪基)乙二胺形成的盐)，N_甲基_D_葡糖胺， N-甲基-D-咪唑双酰胺(glycamides)，叔丁胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成 的盐。可以用试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，溴化物 和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化 物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物 (例如苄基和苯乙基溴化物)及其它试剂将含有碱性氮的基团季铵化。本文使用的术语“可药用盐”是指 可以保持上述鉴定化合物的所需生物活 性、并显示出最小或没有不希望的毒理学效果的盐。这种盐的实例包括但不局限于 与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，等等)形成的盐，和与有机酸 形成的盐，所述有机酸例如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，抗环血酸，苯甲 酸，鞣酸，棕榈酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸和 多聚半乳糖醛酸。其它盐包括本领域技术人员已知的可药用季铵盐，其具体地包括式--NR+Z-的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，Z是反离子，包括氯离子、溴离子、 碘离子、一ο-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(例如苯甲酸 根，琥珀酸根，乙酸根，乙醇酸根，马来酸根，苹果酸根，柠檬酸根，酒石酸根，抗坏 血酸根，苯甲酸根，桂皮酸根，扁桃酸根，苯甲酸根(benzyloate)和联苯乙酸根)。本发明的另一个方面提供了包含按照本发明化合物的组合物。例如，在本发明 的一些实施方案中，组合物包含按照本发明的化合物、按照本发明化合物的N-氧化物、 水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药，以至少大约30%对映异构体或非对映异 构体过量的形式存在。在本发明的一些实施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶 剂合物、可药用盐、复合物或前药以至少大约50%、至少大约80%或甚至至少大约90% 对映异构体或非对映异构体过量的形式存在。在本发明的一些实施方案中，化合物、 N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药以至少大约95%、或者至少大 约98%和或者至少大约99%对映异构体或非对映异构体过量的形式存在。在本发 明的其 它实施方案中，化合物、N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、复合物或前药以基 本上外消旋混合物的形式存在。本发明的一些化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)， 本发明包括所有这种旋光异构体、对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还 包括本文所公开化合物的所有互变异构形式。如果本发明的化合物包含手性中心，本发 明包括这种化合物的对映异构体和/或非对映异构体纯的异构体、这种化合物的对映异 构体和/或非对映异构体富集混合物和这种化合物的外消旋和非外消旋(scalemic)混合 物。例如，组合物可以以至少大约30%非对映异构体或对映异构体过量形式包含式⑴ 化合物的对映异构体或非对映异构体的混合物。在本发明的一些实施方案中，化合物以 至少大约50%对映异构体或非对映异构体过量、至少大约80%对映异构体或非对映异构 体过量、或甚至至少大约90%对映异构体或非对映异构体过量的形式存在。在本发明的 一些实施方案中，化合物以至少大约95%或者至少大约98%对映异构体或非对映异构体 过量、和或者至少大约99%对映异构体或非对映异构体过量的形式存在。本发明的手性中心可以具有S或R构型。外消旋形式可以通过物理方法进行拆 分，例如，非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或手性柱色谱分离。单一旋光 异构体可以如下获得从手性前体/中间体或从消旋体起始，利用任何合适的方法，包 括但不限于常规方法，例如，与光学活性的酸形成盐，而后结晶。本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”代表与载体共价键合的化合 物，当给予哺乳动物受试者前药时，前药能够释放活性组分。活性组分的释放发生在体 内。前药可以利用本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常可以修饰给定化合 物中的合适官能团。然而，这些修饰的官能团通过常规操作或在体内可以恢复初始官能 团。本发明化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团被修饰的化合物。前药 的实例包括但不局限于酯(例如，醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，本发明化合物 中的羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，酰胺(例如，三 氟乙酰基氨基，乙酰胺，等等)，等等。本发明的化合物可以原态给予，或以前药形式给予，例如，以体内可水解的酯 或体内可水解的酰胺形式给予。包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是，例如，在人或动物体内可水解产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适的可药用酯包 括C1-C6烷氧基甲基酯(例如，甲氧基甲基)，(^-(^烷酰氧基甲基酯(例如，新戊酰氧 基甲基)，酞基酯，C3-C8环烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如，1-环己基羰基氧基乙 基)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮 基甲基；和C1-C6烷氧羰基氧基乙酯(例如，1-甲氧羰基氧基乙基)，并且可以在本发明 化合物的任何合适羧基处形成。含有 羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和 α-酰氧烷基醚和相关化合物，作为酯的体内水解的结果，其发生分解，得到母体羟基。 α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。可形 成羟基的体内可水解酯的选择包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和 苯乙酰基，烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙 基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)，N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。 苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪子基(piperazino)，其通过亚甲基连接环氮 原子与苯甲酰基环的3-或4-位。含有羧基的本发明化合物的体内可水解的酰胺的合适 意义是，例如，N-C1-C6烷基或N，N- 二 -C1-C6烷基酰胺，例如N-甲基，N-乙基， N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。当给予受试者前药时，通过代谢或化学过程，前药进行化学转化，得到本发明 的化合物，例如，其盐和/或溶剂合物。本发明化合物的溶剂合物包括，例如，水合 物。在整个说明书中，一个或多个化学取代基的实施方案是确定的。还包括的是各 种实施方案的组合。例如，本发明描述了化合物中的D的一些实施方案，并且描述了基 团G的一些实施方案。由此，例如，在本发明范围内，还包括描述了 D的实例和描述了 基团G的实例的化合物。化合物按照一个实施方案，本发明提供了式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，和外消旋与非外消旋混合物，其非对映异构体和对映异构体
2.按照权利要求1的化合物，其中D是芳香环或杂芳香环体系，每个被1或2个独立 选择的R38基团取代。
3.按照权利要求1的化合物，其中D是5-或6-元杂芳香环体系，每个被1或2个独 立选择的R38基团取代。
4.按照权利要求1的化合物，其中D是6-元芳香环或6-元杂芳香环体系，每个被1 或2个独立选择的R38基团取代。
5.按照权利要求1的化合物，其中D是6-元芳香环体系，其被1或2个独立选择的 R38基团取代。
6.按照权利要求1的化合物，其中D是6-元杂芳香环体系，其被1或2个独立选择的R38基团取代。
7.按照权利要求1的化合物，其中D是5-元杂芳香环体系，其被1或2个独立选择的R38基团取代。
8.按照权利要求1的化合物，其中D是苯基、吡啶基、咪唑基或四氢吡啶基，每个被 1或2个独立选择的R38基团取代。
9.按照权利要求1的化合物，其中每个R38独立地选自C1-C6烷基、-(CH2) jNR39 (CH2) j (CH) (NH2) (COOH)、- (CH2) jNR39 (CH2) j (COOH)、- (CH2) jNR39 (CH2) ,[O (CH2) Jx (CH2)jR99, - (CH2)jNR39 (CH2) nR36 和-QrC6 烷基 _ (任选取代的杂环)。
10.按照权利要求1的化合物，其中R39选自H、-C(O)-c「c6烷基、-C(O)-O-C1-C6 烷基、-C(O)-C1-C6 烷基-NH2、-S02-Me、-C (O) (CH2) Q_40 (CH2) HOC1-C6 烷基 和-C (O) CH[CH (C1-C6 烷基)2]NR3R3。
11.按照权利要求1的化合物，其中R36是_OMe。
12.按照权利要求1的化合物，其中R99是-OMe。
13.按照权利要求1的化合物，其中M是
14.按照权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，其中所 述苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶中的每一个任选被0至4个R2基团取代。
15.按照权利要求1的化合物，其中G选自
16.按照权利要求1的化合物，其中G选自
17.按照权利要求1的化合物，其中Q选自苯基、环丙基、异喷唑基、环己基、噻唑 基、四氢呋喃、吡唑基、环丁基和环戊基，任选被零至两个R2tl取代。
18.按照权利要求1的化合物，其中每个R2tl独立地选自-P(= 0)(Me)2、甲 基、卤素、三卤甲基、甲氧基、-C(O)NH2、杂芳基、-COOH、_S02HN2、-C(O) NH2、-COOMe、-C (O) N (H) (Me)、-C (O) N (Me) 2 和-SO2Me。
19.按照权利要求1的化合物，其中D是苯基、吡啶基、咪唑基或四氢吡啶基，每个被1或2个独立选择的R38基团取
20.按照权利要求1的化合物，其中D 是被下列取代的吡啶基-(CH2^NR39 (CH2) nR36、- (CH2)jNR39 (CH2)』0 (CH2) Jx (CH2)jR99, -C0-C6烷基_(被一个氧代基团取代的杂环)、_ (CH2)jNR39 (CH2) jCOOH、-(CH2)jNR39CH(CH3) (CH2)jNR99 或 _ (CH2)jNR39 (CH2)j (CH) (NH2) (COOH)； M是
21.按照权利要求1的化合物，其中D 是被下列取代的吡啶基_ (CH2^NR39 (CH2) nR36、- (CH2)jNR39 (CH2)』0 (CH2) J ,(CH2)jR99, -Cq-C6 烷基 _(被一个氧代基团取代的杂环)、-(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(CH2) ^NR39(CH2)j (CH) (NH2) (COOH)； R"是 OMe ； M是
22.按照权利要求1的化合物，其中D是被一个C1-C6烷基和一个-(CH2^NR39(CH2)nR36取代的咪唑基； M是
23.按照权利要求1的化合物，其中D是被一个C1-C6烷基和一个-(CH2^NR39(CH2)nR36取代的咪唑基； M是
24.按照权利要求1的化合物，其中D是被一个C1-C6烷基和一个-(CH2^NR39(CH2)nR36取代的咪唑基； M是
25.按照权利要求1的化合物，其中D 是被下列取代的吡啶基-(CH2^NR39 (CH2) nR36、- (CH2)jNR39 (CH2)』0 (CH2) J ,(CH2)jR99, -Cq-C6 烷基 _(被一个氧代基团取代的杂环)、-(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(CH2) ^NR39(CH2)j (CH) (NH2) (COOH)； R"是 OMe ； M是
26.按照权利要求1的化合物，其中D是被-Ctl-C6烷基_(任选取代的杂环)取代的吡啶基； M是
27.按照权利要求1的化合物，其中D是被-CH2_(5或6元杂环基)取代的吡啶基，其中所述5或6元杂环基被O、1或 2个氧代基团取代； M是
28.按照权利要求1的化合物，其中 D是被下列取代的吡啶基
29.按照权利要求1的化合物，其中，D 是被下列取代的吡啶基-(CH2^NR39 (CH2)』0 (CH2) Jx(CH2)P99 ； R"是 OMe ； M是
30.组合物，其包含按照权利要求1至29中任一项的化合物。
31.抑制激酶活性的方法，该方法包括使激酶与按照权利要求1至29中任一项的化 合物或其组合物接触。
32.抑制血管生成的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的按照权利要 求1至29中任一项的化合物或其组合物。
33.治疗对抑制激酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药 治疗有效量的按照权利要求1至29中任一项的化合物或其组合物。
34.治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的按 照权利要求1至29中任一项的化合物或其组合物。
35.治疗眼疾病、病症或障碍的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效 量的按照权利要求1至29中任一项的化合物或其组合物。
全文摘要
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物。尤其是，本发明涉及抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，导致受体信号传导的抑制，例如，VEGF受体信号的抑制。本发明还提供了治疗细胞增殖疾病和病症以及眼科疾病、障碍和病症的化合物、组合物和方法。
文档编号C07D495/04GK102015723SQ200980107358
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年3月5日
发明者利朱博米尔·伊萨科维克, 奥斯卡·M·萨维德拉, 宇野哲之, 岸田雅司, 弗雷德里克·高德特, 战莉洁, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 斯蒂芬·雷佩尔, 迈克尔·曼尼恩, 阿卡迪·韦斯伯格 申请人:梅特希尔基因公司