专利名称：黑皮质素-1受体特异性环肽的制作方法
黑皮质素-1受体特异性环肽相关申请的交叉引用本申请要求2009年11月23日提交的题目为“黑皮质素_1受体特异性环肽(Melanocortin-IReceptor-Specific Cyclic Peptides)” 的美国临时专利申请系列号61/263，490的优先权和权益，其说明书和权利要求书通过引用结合在此。
背景技术：
发明领域(技术领域)本发明涉及黑皮质素受体特异性环肽，尤其是对黑皮质素-I受体(melanocortin-1 receptor)选择性和特异性的环肽,所述环肽可用于治疗黑皮质素-I受 体介导或反应的疾病、适应症、病症和综合征。相关技术说明下列讨论通过作者和出版年份引用了一些出版物，并且由于最近的出版日期，某些出版物不被认为是相对于本发明的现有技术。在此对这些出版物的讨论是为了给出更完整的背景，不应当被解释为承认这些出版物是确定专利性目的的现有技术。已经鉴定了一个黑皮质素受体类型和亚型家族。受体类型包括黑皮质素-I(MC-I)受体(MCR-1 )，所述黑皮质素-I受体通常已知在正常人黑色素细胞中和黑色素瘤细胞上表达，但也有报道在其他各种细胞中表达，包括那些参与免疫应答的细胞，例如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、树突细胞、自然杀伤(NK)细胞和内皮细胞。通常参见，Kang，L.等人的“黑皮质素-I受体的选择性小分子激动剂抑制小鼠中脂多糖诱导的细胞因子积聚和白细胞浸润(A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibitslipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration inmice)”(白细胞生物学杂志(J. Leuk.Biol. )80:897-904(2006)),以及在其中引用的参考文献。已知许多种人MCR-I亚型和变体，包括美国专利号6，693，184和7，115，393中披露的那些人MCR-I亚型和变体。除了 MCR-I之外，其他黑皮质素受体类型包括在肾上腺的细胞中表达的ACTH (促肾上腺皮质激素)的黑皮质素-2受体(MCR-2)，主要在下丘脑、中脑和脑干的细胞中表达的黑皮质素-3和黑皮质素-4 (MC-4)受体(MCR-3和MCR-4)，以及在广泛分布的外周组织中表达的黑皮质素-5受体(MCR-5)。主要内源性黑皮质素激动剂是环状0-促黑激素(“0^3!1”)肽。黑皮质素受体特异性肽通常含有天然a -MSH的中央四肽序列Hi S6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQ IDNO: I)或者一种其模拟物或变异，包括一个或多个位置上的各种取代(参见，例如Hruby，V. J.等人的“ α -促黑素青娃皮肤生物测定中最小活性序列(Alpha_Melanotropin:theminimal active sequence in the frog skin bioassay)，，(医药化学杂志(J. Med.Chem. )，30:2126-2130(1987) ) ；Castrucci, A. M. L.等人的“ α -促黑素蜥蜴皮肤生物测定中最小活性序列(Alpha-Melanotropin: the minimal active sequence in the lizardskin bioassay)，，(Gen. Comp. Endocrinol. , 73:157-163 (1989) ) ；Haskell-Luevano, C.等人的“在人黑皮质素受体MClR和MC4R的原型拟肽激动剂(Discovery of prototypepeptidomimetic agonists at the human melanocortin receptors MClR and MC4R)，，(医药化学杂志(J. Med. Chem. ),40:2133-2139(1997)) ;Holder，J. R.等人的“黑皮质素四肽Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. I.在组氨酸位置上修饰的结构-活性关系(Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2. I. Modifications at the His position)”(医药化学杂志(J. MecLChem. )，45:2801-2810(2002) ) ；Abdel-Malek, Z. A.等人的“基于使用保护人体黑色素细胞免受紫外诱导DNA损伤和细胞毒性的四肽a -MSH类似物的黑色素瘤预防策略(Melanomaprevention strategy based on using tetrapeptide a -MSH analogs that protecthuman melanocytes from UV-induced DNA damage and cytotoxicity)，，(美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J. ) , 20:E888-E896 (2006) ) ；Bednarek, Μ. Α.等人“在人黑皮质素受体Ib具有较高的激动剂潜能和选择性的α-促黑激素(aMSH)的环状类似物
(Cyclic analogs of a -melanocyte-stimulating hormone ( a MSH)with high agonistpotency and selectivity at human melanocortin receptor lb)，，(美国多月太杂志(Peptides) , 29:1010-1017(2008) ) ；Koikov, L. N.等人的“亚纳摩尔 hMC IR 激动剂 LK-184[Ph(CH2)3CO-HiS-D-Phe-Arg-Trp-NH2]的类似物。一个具有人黑皮质素受体I的另外的结合位点(An additional binding site with the human melanocortin receptor I)”(生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg. Med. Chem. Lett. ) 14:3997-4000(2004))；以及Abdel-Malek, Ζ. Α.等人的“ a -MSH三肽类似物激活黑皮质素_1受体并减少人体黑色素细胞中紫外诱导 DNA 损伤(Alpha-MSH tripeptide analogs activate the melanocortin Ireceptor and reduce UV-induced DNA damage in human melanocytes)，，(色素细胞黑色素瘤研究(Pigment Cell Melanoma Res. ) · 22:635-44(2009))。声称对一种或多种黑皮质素受体特异的肽或肽样化合物披露于美国专利号 5，576，290,5, 674，839,5, 683，981,5, 714，576,5, 731，408,6, 051，555,6, 054，556、6，284，735,6, 350，430,6, 476，187,6, 534，503,6, 600，015,6, 613，874,6, 693，165、6，699，873、6，887，846、6，951，916、7，008，925、7，049，398、7，084，111,7, 176, 279、7，473，760和7，582，610 ;美国已经公开的专利申请公开号2001/0056179,2002/0143141,2003/006492 I、2003/0105024、2003/02 12002、2004/0023859、2005/0 13090 I、2005/0187164、2005/023971 1、2006/0105951、2006/0111281、2006/0293223、2007/0027091、2007/0105759、2007/0123453、2007/0244054、2008/0039387 和2009/0069242 ;以及国际专利申请号 WO 98/27113、WO 99/21571、WO 00/05263、WO99/54358、WO 00/35952、WO 00/58361、WO 01/30808、WO 01/52880、WO 01/74844、WO01/85930、WO 01/90140、WO 02/18437、WO 02/26774、WO 03/006604、WO 2004/046166、WO 2005/000338, WO 2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797, WO 2005/060985,W02006/048449.W0 2006/048450, WO 2006/048451、WO 2006/048452、WO 2006/097526、WO2007/008684、WO 2007/008704、WO 2007/009894 和 WO 2009/061411。尽管对黑皮质素受体特异性肽具有科学和药物方面的浓厚兴趣，仍然需要高度选择性和特异性MCR-I激动剂肽用于药物应用中。针对这个背景做出本发明。发明简述一方面，本发明提供了一种式⑴的环肽
权利要求
1. 一种式⑴的环肽
2.如权利要求I所述的环肽，其中R17是下式的一个单一氨基酸残基
3.如权利要求2所述的式(II)的环肽
4.如权利要求3所述的式(III)的环肽
5.如权利要求4所述的式(IV)的环肽
6.如权利要求5所述的式(V)的环肽
7.如权利要求4所述的式(VI)的环肽
8.如权利要求I所述的环肽，其中R9是-(CH2)X-C(=0)-NH-(CH2)y_，其中x是4并且y是3，其中X是3并且y是2，或者其中X是2并且y是I。
9.如权利要求I所述的环肽，其中R9是-(CH2)x-NH-C(=0)_ (CH2)y-，其中x是I并且y是2，其中X是2并且y是3，或者其中X是3并且y是4。
10.如权利要求I所述的环肽，其中1与1 4形成一个具有通用结构的环 其中ζ是
11.如权利要求I所述的环肽，其中R17是式的一个单一氨基酸残基
12.—种药物组合物，包含如权利要求I所述的一种环肽或其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的载体。
13.一种治疗在一个人或非人哺乳动物中的一种黑皮质素受体介导的疾病、适应症、病症或综合征的方法，包括给予如权利要求12所述的药物组合物的步骤。
14.一种治疗一个人或非人哺乳动物中响应于黑皮质素受体功能变化的病症，包括给予如权利要求12所述的药物组合物的步骤。
15.一种式(VII)的环肽Z—Xaa1—Xaa2—Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Y (VI I) 或其一种药学上可接受的盐，其中 Z是H或一个N末端基团； 任选存在Xaa1，如果存在，它是一至三个L-或D-异构体氨基酸残基； Xaa2和Xaa6是L-或D-异构体氨基酸，其中其侧链包括一个环桥； Xaa3是L-或D-Pro，任选地用羟基、卤素、磺酰胺、烷基、_0_烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-O-芳基、烷基-O-烷基-芳基或者-O-芳基，或者Xaa3是一个具有一个侧链的氨基酸的L-或D-异构体，所述侧链包括至少一个伯胺、叔胺、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、醚、硫化物或羧基； Xaa4是一个具有一个侧链的L-或D-异构体氨基酸，所述侧链包括苯基、萘基或吡啶基，任选地其中环用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C10)烷基卤、(C1-C10)烷基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、羟基、羧基和烷氧基-羰基； Xaa5是L-或D-Pro或者Xaa5是一个具有一个侧链的L-或D-异构体氨基酸，所述侧链包括至少一个伯胺、叔胺、胍、尿素、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或者醚； 任选存在Xaa7，如果存在，它是一至三个L-或D-异构体氨基酸残基；以及 Y是一个C末端基团。
16.如权利要求15所述的环肽，其中Xaa4是D-Phe，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C10)烷基良(C1-C10)烷基、(C1-Cltl)烷氧基、(C1-Cltl)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、羟基、羧基和烷氧基-羰基。
17.如权利要求15所述的环肽,其中Xaa2和Xaa6中的一个是Asp、hGlu或Glu的一个L-或D-异构体，并且Xaa2和Xaa6中的另一个是Lys、Orn、Dab或Dap的一个L-或D-异构体。
18.如权利要求15所述的环肽,其中Xaa2和Xaa6中的每一个是Cys、D-Cys>Pen或者D-Pen0
19.如权利要求15所述的环肽，其中Xaa1是一个具有一个侧链的氨基酸，所述侧链包含一个直链或支链烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或者杂芳基。
20.如权利要求15所述的环肽，其中Xaa7是一个具有一个包含至少一个芳基或杂芳基的侧链的氨基酸，任选地用一个或多个环取代基取代，当一个或多个取代基存在时，是相同或不同的并且独立地是羟基、卤素、磺酰胺、烷基、-O-烷基、芳基或者-O-芳基。
21.如权利要求15所述的环肽，其中该N末端基团是一个C1至C17酰基基团，其中该C1至C17包含一个直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基或者烷基芳基，一个直链或支链C1至C17烷基、芳基、杂芳基、烯烃、烯基或者芳烷基链，或者一个N-酰化直链或支链C1至C17烷基、芳基、杂芳基、烯烃、链烯基或者芳烷基链。
22.如权利要求15所述的环肽，其中Y是羟基，酰胺，或者一个用一至两个直链或支链C1至C17烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、芳烷基、杂芳基、烯烃、链烯基或者芳烷基链取代的酰胺。
23.如权利要求15所述的环肽，其中 Xaa4是D-Phe，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C10)烷基卤、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基硫、芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、羟基、羧基和烷氧基-羰基。
Xaa5是一个Arg、Lys> Orn> Dab或者Dap的L-或D-异构体；以及 Xaa7是一个Trp、Nal I或者Nal 2的L-或D-异构体。
24.如权利要求23所述的环肽，其中Xaa3是His的L-或D-异构体。
25.如权利要求23所述的环肽，其中Z是一个C1至C7的酰基基团并且Xaa1是Nle的L-或D-异构体。
全文摘要
具有下式的黑皮质素受体特异性环肽其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书中所定义，包含上式(I)所述肽或其盐的组合物和配制品，及预防、减轻或治疗黑皮质素-1受体介导或反应的疾病、适应症、病症和综合征的方法。
文档编号C07K7/50GK102725305SQ201080060434
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者施亦群, 杨炜 申请人:帕拉丁科技公司