专利名称：异喹啉酮衍生物,其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类异喹啉酮衍生物。这些化合物可以通过抑制雌激素受体α亚型(ERa)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)双靶点来治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER_(+)型乳腺癌。同时，该类化合物对肿瘤转移也具有明显抑制作用。
背景技术：
“绝经后综合症”是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素分泌量下降引起的多种病理情况。其主要表现在骨质疏松、雌激素依赖性癌症(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年痴呆等。 针对绝经后雌激素水平的下降，过去采取的雌激素替代疗法(estrogenreplacement therapy,ERT),之后发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法。如果长期使用仍可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的发生率，这些不良反应限制了 ERT和HRT在临床上的长期应用。因此，人们力图寻找一种对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而对子宫和乳腺表现出雌激素拮抗作用的药物。乳腺癌是中老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是使用选择性雌激素受体调节剂 Selective Estrogen Receptor Modulators, (SERMs),选择性雌激素受体调节剂是为了寻求更安全有效的治疗药物，在激素替代疗法(Hormone ReplacementTherapy,HRT)基础上于上世纪90年代研究发展起来的一个新的药物领域。其中他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺点，它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞具有刺激作用。按照经典的ER作用机制，SERMs与ER结合并形成二聚体，在细胞核内与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集共激活因子或共抑制因子，进而启动靶基因转录，在不同的组织中表现为ER激动剂或拮抗剂。但近年来的研究证实，除核受体经典作用模式外，SERMs还能与细胞膜上的ER或G蛋白偶联雌激素受体(GPER/GPR30)结合，通过启动丝裂源活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、酪氨酸激酶的信号传导机制，或通过调节膜离子通道快速发挥生理效应。近期的实验研究成果发现ERK2不仅具有信号转导功能，还能直接参与ER对靶基因的转录调控。MAPKs主要包括三条经典亚途径ERK、p38和c_Jun。ERK通路是多种细胞生长因子(Growth factors)如血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板源性生长因子受体(TOGFR)等酪氨酸激酶(RTKs)超家族成员下游的主要激酶链血管内皮细胞生长因子(VEGF)作为刺激因子与VEGFR结合能激活ERK通路，促进内皮细胞分裂增殖，诱导肿瘤血管生成。VEGFR抑制剂就是一类能通过抑制MAPK信号转导通路来抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞凋亡的药物。
近期有文献报道Tamoxifen与VEGFR-2激酶抑制剂Brivanib联合用药比各自单独使用治疗ER-(+)乳腺癌的效果好，能降低子宫内膜增生副作用、减少耐药性。具有ER α和VEGFR-2双靶点作用的化合物，通过调控ER α转录活性和抑制肿瘤新生血管形成，能抗ER-(+)乳腺癌细胞增殖，避免子宫内膜增生副作用或抑制ER-(+)子宫内膜癌，还有可能治疗绝经后综合症，对肿瘤转移也具有明显抑制作用。
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物异喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X表示O或S。
3.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2各自独立地表示OH或甲氧基。
4.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和N原子相连组成吡咯烷基、喊淀基、甲基喊嚷基、甲基、丙基、异丙基或正丁基。
5.权利要求I的化合物的制备方法，包括
6.权利要求I的异喹啉酮化合物和其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐和马来酸盐等。
7.一种治疗绝经后综合症、对肿瘤转移具有抑制作用的药物组合物，其中含有权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求I的通式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗绝经后综合症、对肿瘤转移具有明显抑制作用药物的用途。
9.权利要求10的用途，其中绝经后综合症是骨质疏松、子宫肌瘤、雌激素依赖性乳腺癌、主动脉平滑肌细胞增殖或再狭窄。
全文摘要
本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类异喹啉酮衍生物。这些化合物可以通过抑制雌激素受体α亚型(ERα)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR-2)双靶点来治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物对肿瘤转移也具有明显抑制作用。通式I
文档编号C07D217/24GK102875466SQ20121011936
公开日2013年1月16日 申请日期2012年4月23日 优先权日2012年4月23日
发明者向华, 刘飞, 王超, 严明, 肖红, 尤启冬, 张陆勇, 廖清江 申请人:中国药科大学