专利名称：一种化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体的，本发明涉及一种可抑制二肽基肽酶-1V活性的化合物。
背景技术：
DPP-1V含有766个氨基酸，是位于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于体内各组织、器官，如肾脏、肠道、肝脏、胎盘、子宫、前列腺、皮肤和毛细血管内皮细胞表面，其可溶性形式也存在于血浆和其他体液内。DPP-1V的活性部位是Asp-His-Ser阶段，可以选择性裂解氨基端含有脯氨酸和丙氨酸的肽链。而GLP-1 (胰高血糖样肽-1)及其相关的胰高血糖样肽家族成员在该位置含有氨基酸，因而很容易被DPP-1V所降解而丧失生理活性。GLP-1具有促进胰岛素分泌、抑制胰血糖素释放、抑制胃空、保护并增加β细胞数量等作用，DPP-1V抑制剂通过抑制DPP-1V的活性来维持体内GLP-1水平，并延长GLP-1的半衰期而达到降血糖的效果。DPP-1V抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物，临床结果显示该类化合物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。2006年默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(Sitagliptin，商品名Januvia )作为首个DPP-1V抑制剂成功上市。随后诺华公司的维格列汀(Vildagliptin,商品名Galvus) 2007年也获得欧盟、美国等国的批准。百时美施贵宝公司的沙格列汀(Saxagliptin商品名Onglyza)、武田公司的阿格列汀(Alogliptin，商品名=NESINA)、勃林格殷格翰的林格列汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)也先后上市，目前疗效较好的药物是林格列汀(Linagliptin),其结构
式如下:
权利要求
1.式1所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述化合物中R2为2- 丁炔-1-基，R3为(R) -3-氨基-哌唳-1-基,其结构如式Ia所不:
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述R1为取代的Cp3烷基，该CV3烷基的取代基选自:取代或未取代的含1-3个N、0或S的杂原子的9-12元饱和或不饱和稠杂环，取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C5_1(l芳香基，或，取代或未取代的C3_10环烷基； 其中，所述取代的稠杂环、取代的单环杂环、取代的芳香基或取代的环烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自:取代或未取代的苯并含1-2个N杂原子的5元杂环，取代或未取代的含1-2个N、O或S的杂原子的5-6元不饱和单环杂环，取代或未取代的苯基，或，取代或未取代的C3_6环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自:取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代 或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的环丙烷基； 所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或环丙烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的广3个。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述化合物或其盐选自以下化合物: ` 1，3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-
-黄嘌呤、 ` 1，3- 二(2-氰基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 ` 1，3_ 二 [(3-甲氧基羰基)_苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 ` 1,3-二 [(3,5- 二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2_ 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 ` 1，3_ 二 [(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 `1，3- 二(吡啶-2-基-甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 ` 1，3- 二 [ (3，4- 二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 `1，3- 二(4-羟甲基-苄基)-1- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 ` 1，3- 二(环丙基甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8-[ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、.1，3- 二(3-氰基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(4-氰基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(3-羧基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-
-黄嘌呤、 . 1.3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 . 1，3_ 二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1.3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 . 1，3_ 二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(噻吩-2-基-甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1.3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3_ 二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 . 1，3_ 二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3_ 二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(2-羧基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 . 1，3- 二(4-羧基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(2-硝基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、 .1，3- 二(2-三氟甲基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、或、I, 3- 二(2-羟基苄基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
7.制备如权利要求2中所述式Ia化合物的方法，该方法包括下列步骤: (a)式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中R1如权利要求1中所定义，X表示离去基团； (b)式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，Y表示氨基的保护基，式VI化合物脱去保护基得到式Ia化合物
8.权利要求1-6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-1V抑制剂中的用途。
9.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述二肽基肽酶-1V抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
10.一种二肽基肽酶-1V抑制剂，其特征在于:它是以权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
全文摘要
本发明提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物的制备方法和用途。本发明提供的新化合物，能够有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比现有DPP-IV酶抑制剂Linagliptin更好，同时，该类化合物对DPP-IV的选择性更高，安全性更好，降低了DPP抑制剂的毒副作用，为治疗或/和预防与二肽基肽酶-IV酶活相关的疾病提供了新的用药选择。
文档编号C07D473/06GK103172633SQ20121055995
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月21日 优先权日2011年12月22日
发明者姬建新, 郭娜, 程训官, 成明, 陈欣 申请人:成都地奥制药集团有限公司