作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物1、技术领域本发明属于医药技术领域，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病的药物中的应用。2、
背景技术：
血管生成是新血管在组织或器官中的生成，在正常的生理条件下，人和动物仅在非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR(Fibroblastgrowthfactorreceptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor，血小板衍生生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.JudahFolkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见Folkman，NewEnglandJournalofMedicine，285：1182-86(1971)。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。其中，FGFR(Fibroblastgrowthfactorreceptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。此外，大量文献研究发现，FGF(Fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子)、VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子)和PDGF(Platelet-derivedgrowthfactor，血小板衍生生长因子)与纤维变性的诱导和持续有牵连(Levitzki，Cytokine&GrowthFactorRev，2004，15(4)：229-35；Strutzetal.，KidneyInt，2000，57：1521-38；Strutzetal.，2003，SpringerSeminImmunopathol，24：459-76；Riceetal.，1999，AmerJPathol，155(1)：213-221；Broekelmannetal.，1991，ProcNatAcadSci，88：6642-6；Wynn，2004，NatRevImmunol，4(8)：583-94)。FGF1/FGF2不足的小鼠在长期接触四氯化碳(CC14)之后表现出肝纤维变性的显著降低(Yuetal.，2003，AmJPathol，163(4)：1653-62)。与间质瘢痕化强烈相关的FGF表达在人肾间质纤维变性中增加(Strutzetal.，2000，KidneyIntl，57：1521-38)，在实验性肺纤维变性模型中同样增加(Barriosetal.，1997，AmJPhysiol，273(2Pt1)：L451-8)，这再次证实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关(X.-MOuetal.InternationalImmunopharmacology9(2009)：70-79)，VEGFR-2抑制剂SU5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。实验模型中，PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性，暗示不同组织中的纤维变性可具有共同的起因(Borkham-Kamphorstetal.2004，BiochemBiophysResCommun；Riceetal.，1999，AmerJPathol，155(1)：213-221)。最后，TGFβ刺激细胞外基质蛋白包括纤连蛋白和胶原的生产，并且据信其在很多组织的纤维变性中起重要的作用(Leasketal.，2004，FaSEBJ18(7)：816-27；Bartrametal.，2004，Chest125(2)：754-65；Strutzetal.，2003，SpringerSeminImmunopathol，24：459-76；Wynn，2004，NatRevImmunol，4(8)：583-94)。TGFβ生产和信号通道的抑制剂在很多纤维变性动物模型中是有效的(Wangetal.，2002，ExpLungRes，28：405-17；Laping，2003，CurrOpinPharmacol，3(2)：204-8)。如上述所总结的，几种生长因子在纤维变性中是正调节的，而且在纤维变性模型中单个因子的抑制看起来降低纤维变性的严重度。肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因引起，是肺部疾患所致的最终的一种严重病理状况，其病因复杂，临床上缺乏有效的治疗手段，除Pirfenidone外，目前全世界无药可治。其中Pirfenidone(结构见下式)通过抑制TGFβ信号通路起到抗纤维化作用。目前，尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制剂上市，用于肿瘤以及纤维化治疗。开发最快的化合物Intedanib处于临床三期研究，结构见上。本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用的药物为目标，发现了小分子的酪氨酸激酶抑制剂。3、
技术实现要素：
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及纤维化作用，易于合成的吲哚满酮衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法。本发明的技术方案概述如下：通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：其中，X表示氧原子或硫原子；R1表示氢原子或前药基；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3表示氢原子，羧基，未被取代或被1至3个Q1取代的C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-SC(O)-、3-14元环烷基-OC(O)-、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基，6-14元芳基-OC(O)-或6-14元芳基(C1-3烷基)-OC(O)-，Q1表示卤素原子、羟基、氨基、6-14元芳基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基或二(C1-3烷基)氨基甲酰基；R6表示氢原子，未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、7-12元桥环基C0-3烷基，7-12元螺环C0-3烷基或3-14元杂环基C0-3烷基，Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基或6-14元芳基C1-3烷基磺酰基氨基；R7表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；环A表示苯基或5-7元杂环基；R8如式(IIa)所示，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基或N-(C1-3烷基)苄氨基，Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或3-8元单杂环基，所述的3-8元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，所述的C1-3烷基、3-8元单杂环基可以被1-3个Q3取代，Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基或C1-3烷羰基氨基；R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；a和b分别独立的表示0，1，2或3；n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；n1表示0，1，2或3；n2表示0或1；n3表示0，1，2或3；m表示1或2。本发明优选的另一技术方案为：通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体：其中，X表示氧原子或硫原子；R1表示氢原子或前药基；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；R3表示羧基，未被取代或被1至3个Q1取代的C1-3烷基-OC(O)-、3-8元单环环烷基OC(O)-、氨基甲酰基或苄基-OC(O)-，Q1表示卤素原子、羟基、氨基、苯基、3-6元环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：(1)C1-3烷基、3-8元单环环烷基、芳基，所述环烷基、芳基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3，r表示0，1或2，s表示0，1或2，Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基或苯基C1-3烷基磺酰基氨基；R7表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-6元单环环烷基或3-8元单环杂环基；环A表示苯基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基；R8如式(IIa)所示其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基或C1-3烷氨基，Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或5-7元单杂环基，所述的5-7元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，所述的C1-3烷基、5-7元单杂环基可以被1-3个Q3取代，Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或C1-3烷基；R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基或C1-3烷氧基；a和b分别独立的表示0，1或2；n表示0，1或2，当n表示2时，R9表示的取代基可以相同也可以不同；n1表示0，1或2；n2表示0或1；n3表示0，1或2；m表示1或2。在一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；R1表示氢原子；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；R3表示未被取代或被1至2个Q1取代的C1-3烷基OC(O)-或氨基甲酰基，Q1表示卤素原子、羟基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：(1)4-7元单环环烷基、苯基，所述苯基、环烷基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，且环上的碳原子可以被1-3个相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3，r表示1，s表示1，Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；R7表示氢原子或者3-5元单环环烷基；环A表示苯基或吡啶基；R8如式(IIa)所示其中，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立的表示氢原子，甲基或乙基，Re表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，苄氨基，N-(C1-3烷基)苄氨基，苯基或5-7元单杂环基，所述的5-7元单杂环上碳原子可以被1-3个相同或不同的S(O)m、C(O)替换，所述的C1-3烷基、5-7元单杂环基可以被1-3个Q3取代，Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或甲基；R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基或甲基；a和b分别独立的表示0，1或2；n表示0或1；n1表示0或1；n2表示1；n3表示0或1或2；m表示1或2。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；R1表示氢原子；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，(CH3)2CHOC(O)-或NH3C(O)-；R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：苯基，四氢呋喃，四氢吡喃，Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或甲氧基甲基；R7表示氢原子或者环丙基；R8如式(IIb)所示其中，Re表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，苯氨基，苄氨基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-3个Q3取代，Q3表示卤素原子、羟基、氨基、三氟甲基或甲基；R9表示氢原子；a和b分别独立的表示0，1或2；n表示0；n3表示1或2。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；R1表示氢原子；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；R6表示未被取代或被1至3个卤素原子、三氟甲基或甲氧基取代的以下基团：苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基或R7表示氢原子或者环丙基；环A表示苯基；R8如式(IIb)所示其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲酰基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以被1-2个Q3取代，Q3表示羟基，三氟甲基或甲基；R9表示氢原子；a表示0；b表示2；n表示0；n3表示1或2。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了上述通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中：X表示氧原子；R1表示氢原子；R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；R6表示苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基或4-甲氧基苯基；R7表示氢原子；R8如式(IIb)所示其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲酰基，吡唑基，三氮唑基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，N-甲基哌啶基，4-羟基哌啶基，N-甲基哌嗪基，吗啉基或3，5-二甲基吗啉基；R9表示氢原子；a表示0；b表示2；n表示0；n3表示1或2。本发明特别优选的化合物为：本发明另外特别优选的化合物为：发明详述除非另有陈述，否则，应该了解，在本申请中使用的术语具有下列含义。本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C1-6烷氧羰基”指“C1-6烷基”通过氧原子后连接羰基再与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。术语“C1-4烷氧羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的“3-6元单环环烷基”，是指含有3-6个碳原子环烷基。6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指该稠环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3A-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等。本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。本发明所述的“6-10元不饱和芳基”是指“6-14元芳基”中全部为不饱和的6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于：等。7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：等。本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等。7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等。本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基、4-10元杂环基、5-10元杂环基等，，所述的杂原子有氮、氧和硫等。3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-6元单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选5-6元不饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-14元饱和稠杂环基。6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯等。6-14元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。本发明所述的“4-10元杂环基”、“5-10元杂环基”，分别是指含有4-10个、5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。本发明所述的“前药基”，是指内酰胺基氮原子上的保护基，具体实施例包括但不仅限于，酰基、酯基、磺酰基等。本发明所述的“6-12元并环基C0-3烷基，7-12元螺环基C0-3烷基或6-12元桥环基C0-3烷基”指C0-3亚烷基通过连接“6-12元并环基、7-12元螺环基、6-12元桥环基”后再与其他结构相连接的基团，包括“6-9元并环基C0-3烷基、7-10元螺环基C0-3烷基或7-8元桥环基C0-3烷基”，具体实例包括但不仅限于：等(且所述环上的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3)。本发明上述化合物可以采用下述反应方案中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它方法来合成，但不仅限于以下方法。反应步骤：中间体4按照J.Med.Chem.2009，52，4466-4480合成步骤1中间体1的制备将原料1和有机碱溶于DCM中，冰水浴下滴加原料2，升至室温反应半小时，加水，用DCM萃取，干燥，蒸干，固体真空干燥得中间体1。步骤2中间体2的制备将中间体1和有机碱溶于DCM中，滴加原料3，室温下反应12h，用DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体2。步骤3中间体3的制备将中间体2溶于DCM中，加入TFA，室温下反应结束后，浓缩得中间体3或者将中间体2溶于甲醇中，Pd/C氢化反应过夜，过滤，浓缩得中间体3，该产物不经提纯直接用于下一步反应。步骤4式(I)化合物的制备将中间体4和中间体3溶于DMF中，加热至80度反应5h，冷却至室温继续反应2h后，加水，过滤，固体真空干燥得式(I)化合物。原料2为卤代物，参见具体实施例；原料3参见具体实施例。反应方案：反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X、n、a、b、和环A如前文所定义。另外，上述化合物可以如下转化：将原料溶于有机溶剂中(如甲醇、乙醇、THF、二氧六环等)，然后加入无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)的水溶液，搅拌反应至结束，浓缩后加水用洗盐酸调至酸性，过滤，用水洗涤，干燥得产品。其中，Rx为甲基、乙基，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、a、b、和环A如前文所定义。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。本发明进一步涉及药物组合物，所述药物组合物含有上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，任选地和一种或多种药用载体。所述药物组合物还可包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨等；生长因子抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼等；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗等；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星等；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群等；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀等；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂等；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯等；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司等。本发明进一步涉及含有上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂。本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服...