技术领域本发明涉及一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体。
背景技术：
目前已获美国FDA批准用于治疗经多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌，而有研究数据显示，恩杂鲁胺用于未经多西他赛治疗的患者也有效。研究者发现，恩杂鲁胺可显著延迟化疗开始的时间，显著优化了前列腺特异性抗原(PSA)反应率、PSA进展时间、客观软组织反应率，以及首次出现骨相关事件的时间。在26个月的随访中，恩杂鲁胺治疗组未得出中位生存期，安慰剂组为31个月。此外，恩杂鲁胺治疗组生活质量反应率为近40％，而安慰剂组的这一数字为22.9％。在FACT-P的所有考量方面恩杂鲁胺相比于安慰剂组均可显著改善患者的生活质量。恩杂鲁胺最早是由加利福尼亚大学研究合成，参考化合物专利CN101222922：该路线步骤长，关键步骤收率很低，其中此合成方法采用在酸性条件下用铁粉作催化剂制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺化合物，此制备过程中会产生大量废水，且产品产率和纯度都不高，不适合大批量工业化生产；此外采用剧毒的三氧化铬作氧化剂、羟氰丙酮，对人体和环境具有较大的毒害作用，并给工业化生产带来危险因素。因此，Medivation公司对其合成工艺进行了改进，参考专利文献CN103108549A与WO2011106570具体合成路线如下：但路线中涉及贵重试剂以及剧毒物质，故其操作繁琐、安全性低、污染环境，同时该路线收率低。因此，制药工业中急需一种收率高、操作简单、安全性高、清洁环保、适于工业化生产的恩杂鲁胺的制备方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的苯甲酰胺化合物的制备方法收率低、操作繁琐、安全性低、污染环境等缺陷而提供了一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体，该方法收率高、操作简单、安全性高、清洁环保，适于工业化生产。本发明提供了一种苯甲酰胺化合物3的制备方法，其包括下述步骤：在保护气体保护下，在极性非质子溶剂中，在如式A所示的催化剂、卤化亚铜和无机碱的存在下，将化合物1和化合物2进行偶联反应，得到苯甲酰胺化合物3即可；在所述的偶联反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂可为本领域常规的偶联反应的极性非质子溶剂，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂与化合物1的体积质量比可为本领域常规的偶联反应的体积质量比，较佳地为3mL/g～8mL/g，更佳地为5mL/g～6mL/g。在所述的偶联反应中，所述的化合物A与化合物1的摩尔比可为本领域常规的偶联反应的摩尔比，较佳地为0.1～0.5，更佳地为0.12～0.3。在所述的偶联反应中，所述的卤化亚铜可为本领域常规的偶联反应的卤化亚铜，较佳地为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种或多种，更佳地为氯化亚铜。在所述的偶联反应中，所述的卤化亚铜与化合物1的摩尔比可为本领域常规的偶联反应的摩尔比，较佳地为0.1～0.7，更佳地为0.2～0.5。在所述的偶联反应中，所述的无机碱可为本领域常规的偶联反应的无机碱，较佳地为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种，更佳地为碳酸钾。在所述的偶联反应中，所述的无机碱与化合物1的摩尔比可为本领域常规的偶联反应的摩尔比，较佳地为2.0～3.5，更佳地为2.5～3.0。在所述的偶联反应中，所述的化合物2与化合物1的摩尔比可为本领域常规的偶联反应的摩尔比，较佳地为1.2～2.5，更佳地为1.5～1.8。所述的偶联反应的温度可为本领域常规的偶联反应的温度，较佳地为100℃～150℃，更佳地为115℃～125℃。所述的偶联反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以化合物1不再反应时为反应终点；所述的偶联反应的时间较佳地为8h～24h，更佳地为10h～15h。所述的偶联反应较佳地在水的存在下进行；所述的水与化合物1的摩尔比可为本领域常规的偶联反应的摩尔比，较佳地为1.0～3.0，更佳地为1.3～2.0。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物4的制备方法，可为方法1或方法2；所述的方法1包括下述步骤：(1)按照上述的苯甲酰胺化合物3的制备方法制备苯甲酰胺化合物3；(2)在保护气体保护下，在R1OH中，在二氯亚砜存在的条件下，将步骤(1)制备的苯甲酰胺化合物3进行酯化反应，得到苯甲酰胺化合物4即可；所述的R1为C1～C4的烷基或苄基；所述的方法2包括下述步骤：①按照上述的苯甲酰胺化合物3的制备方法制备苯甲酰胺化合物3；②在保护气体保护下，在极性非质子溶剂中，在无机碱存在的条件下，将步骤①制备的苯甲酰胺化合物3与R1X进行取代反应，得到苯甲酰胺化合物4即可；所述的R1为C1～C4的烷基或苄基，所述的X为卤素，但R1X不为碘甲烷；在所述的酯化反应中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、丙基或异丙基，更佳地为甲基或乙基。在所述的酯化反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的酯化反应中，所述的R1OH与所述的苯甲酰胺化合物3的质量比可为本领域常规的酯化反应的质量比，较佳地为3～7，更佳地为4～5。在所述的酯化反应中，所述的二氯亚砜与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的酯化反应的摩尔比，较佳地为1～8，更佳地为5～6。所述的酯化反应的温度可为本领域常规的酯化反应的温度，较佳地为40℃～90℃，更佳地为60℃～70℃，例如65℃。所述的酯化反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物3不再反应时为反应终点；所述的酯化反应的时间较佳地为3h～10h，更佳地为6h～8h。在所述的取代反应中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、丙基或异丙基，更佳地为乙基。在所述的取代反应中，所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘，更佳地为溴。在所述的取代反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的取代反应中，所述的极性非质子溶剂可为本领域常规的取代反应的极性非质子溶剂，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。在所述的取代反应中，所述的极性非质子溶剂与所述的苯甲酰胺化合物3的体积摩尔比可为本领域常规的取代反应的体积摩尔比，较佳地为0.7L/mol～2.5L/mol，更佳地为1L/mol～2L/mol。在所述的取代反应中，所述的无机碱为本领域常规的取代反应的无机碱，较佳地为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种，更佳地为碳酸钾。在所述的取代反应中，所述的无机碱与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的取代反应的摩尔比，较佳地为1.0～2.5，更佳地为1.5～2.0。在所述的取代反应中，所述的R1X与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的取代反应的摩尔比，较佳地为1.5～3.0，更佳地为2.2～2.5。所述的取代反应的温度可为本领域常规的取代反应的温度，较佳地为20℃～50℃，更佳地为30℃～35℃。所述的取代反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物3不再反应时为反应终点；所述的取代反应的时间较佳地为5h～10h，更佳地为6h～8h。所述的取代反应较佳地在水的存在下进行；所述的水与所述的苯甲酰胺化合物3的体积摩尔比可为本领域常规的取代反应的体积摩尔比，较佳地为0.002L/mol～0.01L/mol，更佳地为0.0025L/mol～0.003L/mol。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物6的制备方法，其包括下述步骤：(a)按照上述的苯甲酰胺化合物4的制备方法制备苯甲酰胺化合物4；(b)在保护气体保护下，在有机溶剂中，将步骤(a)制备的苯甲酰胺化合物4和化合物5进行成环反应，得到苯甲酰胺化合物6即可；所述的有机溶剂为砜类溶剂和/或酯类溶剂；其中，R1为C1～C4的烷基或苄基，但不为甲基；较佳地为乙基、丙基、异丙基或苄基，更佳地为乙基。在所述的成环反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的砜类溶剂可为本领域常规的取代反应的砜类溶剂，较佳地为二甲亚砜；所述的酯类溶剂可为本领域常规的取代反应的酯类溶剂，较佳地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂较佳地为二甲亚砜和/或乙酸异丙酯，更佳地为由二甲亚砜和乙酸异丙酯组成的体积比为1:1～1:2的有机溶剂。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与所述的苯甲酰胺化合物4的体积摩尔比可为本领域常规的成环反应的体积摩尔比，较佳地为0.5L/mol～1.3L/mol，更佳地为0.7L/mol～1.0L/mol。在所述的成环反应中，所述的化合物5与所述的苯甲酰胺化合物4的摩尔比可为本领域常规的成环反应的摩尔比，较佳地为1.5～2.8，更佳地为1.9～2.5。所述的成环反应的温度可为本领域常规的成环反应的温度，较佳地为55℃～90℃，更佳地为70℃～85℃。所述的成环反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物4不再反应时为反应终点，所述的成环反应的时间较佳地为12h～25h，更佳地为15h～20h。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物4的制备方法，可为方法1或方法2；所述的方法1包括下述步骤：在保护气体保护下，在R1OH中，在二氯亚砜存在的条件下，将苯甲酰胺化合物3进行酯化反应，得到苯甲酰胺化合物4即可；所述的R1为C1～C4的烷基或苄基；所述的方法2包括下述步骤：在保护气体保护下，在极性非质子溶剂中，在无机碱存在的条件下，将苯甲酰胺化合物3与R1X进行取代反应，得到苯甲酰胺化合物4即可；R1为C1～C4的烷基或苄基，所述的X为卤素，但R1X不为碘甲烷；在所述的酯化反应中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、丙基或异丙基，更佳地为甲基或乙基。在所述的酯化反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的酯化反应中，所述的R1OH与所述的苯甲酰胺化合物3的质量比可为本领域常规的酯化反应的质量比，较佳地为3～7，更佳地为4～5。在所述的酯化反应中，所述的二氯亚砜与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的酯化反应的摩尔比，较佳地为1～8，更佳地为5～6。所述的酯化反应的温度可为本领域常规的酯化反应的温度，较佳地为40℃～90℃，更佳地为60℃～70℃，例如65℃。所述的酯化反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物3不再反应时为反应终点；所述的酯化反应的时间较佳地为3h～10h，更佳地为6h～8h。在所述的取代反应中，所述的C1～C4的烷基较佳地为甲基、乙基、丙基或异丙基，更佳地为乙基。在所述的取代反应中，所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘，更佳地为溴。在所述的取代反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的取代反应中，所述的极性非质子溶剂可为本领域常规的取代反应的极性非质子溶剂，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。在所述的取代反应中，所述的极性非质子溶剂与所述的苯甲酰胺化合物3的体积摩尔比可为本领域常规的取代反应的体积摩尔比，较佳地为0.7L/mol～2.5L/mol，更佳地为1L/mol～2L/mol。在所述的取代反应中，所述的无机碱为本领域常规的取代反应的无机碱，较佳地为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种，更佳地为碳酸钾。在所述的取代反应中，所述的无机碱与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的取代反应的摩尔比，较佳地为1.0～2.5，更佳地为1.5～2.0。在所述的取代反应中，所述的R1X与所述的苯甲酰胺化合物3的摩尔比可为本领域常规的取代反应的摩尔比，较佳地为1.5～3.0，更佳地为2.2～2.5。所述的取代反应的温度可为本领域常规的取代反应的温度，较佳地为20℃～50℃，更佳地为30℃～35℃。所述的取代反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物3不再反应时为反应终点；所述的取代反应的时间较佳地为5h～10h，更佳地为6h～8h。所述的取代反应较佳地在水的存在下进行；所述的水与所述的苯甲酰胺化合物3的体积摩尔比可为本领域常规的取代反应的体积摩尔比，较佳地为0.002L/mol～0.01L/mol，更佳地为0.0025L/mol～0.003L/mol。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物6的制备方法，其包括下述步骤：(I)按照上述的苯甲酰胺化合物4的制备方法制备苯甲酰胺化合物4；(II)在保护气体保护下，在有机溶剂中，将步骤(I)制备的苯甲酰胺化合物4和化合物5进行成环反应，得到苯甲酰胺化合物6即可；所述的有机溶剂为砜类溶剂和/或酯类溶剂；其中，R1为C1～C4的烷基或苄基，但不为甲基；较佳地为乙基、丙基、异丙基或苄基，更佳地为乙基。在所述的成环反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的砜类溶剂可为本领域常规的取代反应的砜类溶剂，较佳地为二甲亚砜；所述的酯类溶剂可为本领域常规的取代反应的酯类溶剂，较佳地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂较佳地为二甲亚砜和/或乙酸异丙酯，更佳地为由二甲亚砜和乙酸异丙酯组成的体积比为1:1～1:2的有机溶剂。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与所述的苯甲酰胺化合物4的体积摩尔比可为本领域常规的成环反应的体积摩尔比，较佳地为0.5L/mol～1.3L/mol，更佳地为0.7L/mol～1.0L/mol。在所述的成环反应中，所述的化合物5与所述的苯甲酰胺化合物4的摩尔比可为本领域常规的成环反应的摩尔比，较佳地为1.5～2.8，更佳地为1.9～2.5。所述的成环反应的温度可为本领域常规的成环反应的温度，较佳地为55℃～90℃，更佳地为70℃～85℃。所述的成环反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物4不再反应时为反应终点，所述的成环反应的时间较佳地为12h～25h，更佳地为15h～20h。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物6的制备方法，其包括下述步骤：在保护气体保护下，在有机溶剂中，将苯甲酰胺化合物4和化合物5进行成环反应，得到苯甲酰胺化合物6即可；所述的有机溶剂为砜类溶剂和/或酯类溶剂；其中，R1为C1～C4的烷基或苄基，但不为甲基；较佳地为乙基、丙基、异丙基或苄基，更佳地为乙基。在所述的成环反应中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，较佳地为氦气、氩气、氮气和氖气中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的砜类溶剂可为本领域常规的取代反应的砜类溶剂，较佳地为二甲亚砜；所述的酯类溶剂可为本领域常规的取代反应的酯类溶剂，较佳地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂较佳地为二甲亚砜和/或乙酸异丙酯，更佳地为由二甲亚砜和乙酸异丙酯组成的体积比为1:1～1:2的有机溶剂。在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与所述的苯甲酰胺化合物4的体积摩尔比可为本领域常规的成环反应的体积摩尔比，较佳地为0.5L/mol～1.3L/mol，更佳地为0.7L/mol～1.0L/mol。在所述的成环反应中，所述的化合物5与所述的苯甲酰胺化合物4的摩尔比可为本领域常规的成环反应的摩尔比，较佳地为1.5～2.8，更佳地为1.9～2.5。所述的成环反应的温度可为本领域常规的成环反应的温度，较佳地为55℃～90℃，更佳地为70℃～85℃。所述的成环反应的进程可通过本领域中常规测试方法(例如薄层色谱法、HPLC、NMR)监控，一般以苯甲酰胺化合物4不再反应时为反应终点，所述的成环反应的时间较佳地为12h～25h，更佳地为15h～20h。本发明还提供了一种苯甲酰胺化合物4，其中，R1的定义如上所述，但不为甲基；较佳地为乙基、丙基、异丙基或苄基，更佳地为乙基或苄基。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法收率高、操作简单、安全性高、清洁环保，适于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。化合物A的生产厂家：上海美合臣香精香料有限公司。实施例1苯甲酰胺化合物3的制备在3L的三颈瓶中加入化合物1(200g，0.86mol)，化合物2(133g，1.29mol)，氯化亚铜(16.8g，0.17mol)，化合物A(20.8g，0.1mol)以及碳酸钾固体(303.6g，2.2mol)，然后加入1升的DMF和20ml的蒸馏水，置换氮气三次。开启加热升温到115度，TLC检测，10个小时后，原料完全消失。停止反应。冷却到室温。过滤，除去固体不溶物，滤渣再用少许DMF洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入400ml水使体系完全溶解，用400ml醋酸异丙酯萃取2次，除去残液的有机杂质。水相在搅拌下，向其中滴加饱和柠檬酸溶液，调节反应体系的PH＝4-5，然后冷却到10度以下，有大量浅绿色固体析出。过滤，滤饼用800ml水打浆30分钟，过滤；滤饼再用200ml的醋酸异丙酯打浆1小时，过滤，60度真空干燥至恒重，得到米色固体201.1g，收率92％，HPLC纯度99.1％。实施例2苯甲酰胺化合物3的制备在3L的三颈瓶中加入化合物1(200g，0.86mol)，化合物2(133g，1.29mol)，氯化亚铜(16.8g，0.17mol)，化合物A(20.8g，0.1mol)以及碳酸钾固体(303.6g，2.2mol)，然后加入1升的DMF，置换氮气三次。开启加热升温到115度，TLC检测，15个小时后，原料完全消失。停止反应。冷却到室温。过滤，除去固体不溶物，滤渣再用少许DMF洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入400ml水使体系完全溶解，用400ml醋酸异丙酯萃取2次，除去残液的有机杂质。水相在搅拌下，向其中滴加饱和柠檬酸溶液，调节反应体系的PH＝4-5，然后冷却到10度以下，有大量浅绿色固体析出。过滤，滤饼用800ml水打浆30分钟，过滤；滤饼再用200ml的醋酸异丙酯打浆1小时，过滤，60度真空干燥至恒重，得到米色固体196.7g，收率90％，HPLC纯度99.2％。实施例3苯甲酰胺化合物4的制备在250ml的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物3(15g，59mmol)，以及75克的甲醇，搅拌下向其中滴加二氯亚砜(45g，378mmol)，加毕，回流，并且在该温度下继续搅拌6小时，TLC检测，原料完全消失。减压浓缩，蒸出溶剂，然后将反应液慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，调节体系的PH＝7-8.此时伴有大量白色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，再次过滤，得到白色固体，60度下真空干燥至恒重，得到15g，收率90％，HPLC纯度98.5％。实施例4苯甲酰胺化合物4的制备在250ml的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物3(15g，59mmol)，碳酸钾(12.3g，89mmol)，DMF(60ml)以及纯净水(0.15ml)，置换氮气3次后，机械搅拌下加热升温到30度，并且在该温度下滴加溴乙烷液体(14.5g，132mmol)，加毕，让此在该温度下继续搅拌6小时，TLC检测，原料完全消失。冷却到室温。向反应体系中慢慢加入120毫升的蒸馏水，伴有大量白色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，再次过滤，得到白色固体，60度下真空干燥至恒重，得到16.5g，收率98.9％，HPLC纯度99.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,1H,J＝8.6Hz),7.26(br,1H),6.60-6.57(m,1H),6.20-6.15(m,1H),4.57(s,1H),4.22-4.16(dd,J＝6.8,14Hz,2H),2.99(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(s,6H),1.30-1.20(m,3H).LCMS(M+H)+:283.0.实施例5苯甲酰胺化合物4的制备在250ml的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物3(15g，59mmol)，碳酸钾(12.3g，89mmol)以及DMF(60ml)，置换氮气3次后，机械搅拌下加热升温到30度，并且在该温度下滴加溴乙烷液体(14.5g，132mmol)，加毕，让此在该温度下继续搅拌10小时，TLC检测，原料完全消失。冷却到室温。向反应体系中慢慢加入120毫升的蒸馏水，伴有大量白色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，再次过滤，得到白色固体，60度下真空干燥至恒重，得到16.3g，收率98.0％，HPLC纯度99.4％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,1H,J＝8.6Hz),7.26(br,1H),6.60-6.57(m,1H),6.20-6.15(m,1H),4.57(s,1H),4.22-4.16(dd,J＝6.8,14Hz,2H),2.99(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(s,6H),1.30-1.20(m,3H).LCMS(M+H)+:283.0.实施例6苯甲酰胺化合物4的制备在250ml的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物3(15g，59mmol)，碳酸钾(12.3g，89mmol)以及DMF(60ml)，置换氮气3次后，机械搅拌下加热升温到30度，并且在该温度下滴加苄溴(22.5g，132mmol)，加毕，让此在该温度下继续搅拌10小时，TLC检测，原料完全消失。冷却到室温。向反应体系中慢慢加入120毫升的蒸馏水，伴有大量白色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，再次过滤，得到白色固体，60度下真空干燥至恒重，得到19.0g，收率93.5％,HPLC纯度98.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,1H,J＝8.6Hz),7.26(br,1H),7.18(m,5H),6.60-6.57(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.32(s,2H),4.57(s,1H),,2.99(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(s,6H).LCMS(M+H)+:345.0.实施例7苯甲酰胺化合物4的制备在250ml的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物3(15g，59mmol)，碳酸钾(12.3g，89mmol)，DMF(60ml)以及纯净水(0.15ml)，置换氮气3次后，机械搅拌下加热升温到30度，并且在该温度下滴加苄溴(22.5g，132mmol)，加毕，让此在该温度下继续搅拌6小时，TLC检测，原料完全消失。冷却到室温。向反应体系中慢慢加入120毫升的蒸馏水，伴有大量白色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，再次过滤，得到白色固体，60度下真空干燥至恒重，得到19.1g，收率94.1％,HPLC纯度98.4％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(t,1H,J＝8.6Hz),7.26(br,1H),7.18(m,5H),6.60-6.57(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.32(s,2H),4.57(s,1H),,2.99(d,J＝4.8Hz,3H),1.50(s,6H).LCMS(M+H)+:345.0.实施例8苯甲酰胺化合物6的制备在1升的三口瓶中加入苯甲酰胺化合物4(120g，0.43mol)，化合物5(187g，0.83mol)，DMSO(96ml)以及醋酸异丙酯(204ml)，置换氮气3次后，搅拌下加热升温到85度，继续反应15小时，然后降温到70度，加入15ml的乙醇，搅拌反应1小时。冷却到室温，加入500ml水以及500ml的二氯甲烷，分层，水相再次用二氯甲烷萃取一次，合并有机相。浓缩至干，加入3250ml的异丙醇加入溶解，冷却到室温，析出大量白色固体，加入500ml的二氯甲烷溶解，再次加入7g的活性炭，加热到40度，搅拌反应30分钟。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，然后加入500ml的正庚烷打浆1小时，过滤，得到白色固体，65度真空干燥，得到160.05g白色固体，经过鉴定，为目标分子苯甲酰胺化合物6。收率为80％,HPLC纯度99.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(t,1H,J＝8.4Hz),8.00-7.96(m,2H),7.85-7.82(m,1H),6.76-6.72(br,1H),3.07(d,J4.8Hz,3H),1.61(s,6H).LCMS(M+H)+:465.0.对比例1苯甲酰胺化合物3的制备在250ml的三颈瓶中加入化合物1(20g，86mmol)，化合物2(13.3g，129mmol)，氯化亚铜(1.7g，17mmol)，2-乙酰基环己酮(1.5g，10.7mmol)以及碳酸钾固体(30.0g，0.21mol)，然后加入100毫升DMF和2.0毫升的蒸馏水，置换氮气三次。开启加热升温到105度，弱回流状态，TLC检测，20小时后，原料还有少量剩余。停止反应。冷却到室温。过滤，除去固体不溶物，滤渣再用少许DMF洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入40ml水使体系完全溶解，用40ml醋酸异丙酯萃取2次，除去残液的有机杂质。水相在搅拌下，向其中滴加饱和柠檬酸溶液，调节反应体系的PH＝4-5，然后冷却到10度以下，有大量浅绿色固体析出。过滤，滤饼用80ml水打浆30分钟，过滤；滤饼再用20ml的醋酸异丙酯打浆1小时，过滤，60度真空干燥至恒重，得到米色固体16.5g，收率78％,HPLC纯度99.0％。