二胺类化合物单Boc保护方法与流程

本发明涉及化合物保护技术领域，尤其涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法。

背景技术：

单Boc(叔丁氧羰基)保护的乙二胺、丙二胺、丁二胺以及哌嗪、高哌嗪等化合物是一类重要的有机中间体，广泛用于药物分子以及材料领域的树状大分子合成。

这类单Boc保护的化合物一般使用Boc酸酐与相应的二胺进行反应制备，该方法主要存在以下缺点：(1)生产过程中由于副产物异丁烯的聚合，导致反应体系极其粘稠，需要加入大量的溶剂以改善搅拌效果，溶剂使用量大、生产效率低下。同时异丁烯聚合物非常粘稠，对产品吸附严重，无法高效过滤，导致产品损失严重，实际收率普遍较低。(2)Boc酸酐活性较高，对二胺类化合物的保护缺乏选择性，导致有大量的双保护杂质生成，需要加大二胺的投料量才能提高单保护的选择性。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种二胺类化合物单Boc保护方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，反应效率高、后处理简单，彻底解决了反应体系粘稠、提纯困难的问题，适合于工业化生产。

本发明的一种二胺类化合物单Boc保护方法，包括以下步骤：

叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应3-6h，得到单Boc保护的二胺类化合物。

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：

将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合，然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，反应2-4h后得到叠氮甲酸叔丁酯。

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯的制备方法还包括以下步骤：

用有机溶剂萃取反应液，然后洗涤有机相，干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液。有机溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。

进一步地，二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。

进一步地，脂肪族二胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或庚二胺。

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与脂肪族二胺的反应方程式如下：

其中，n代表脂肪族二胺中碳原子的个数，n＝1，2，3，4，5，6。

进一步地，脂环族二胺为哌嗪或高哌嗪。

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与哌嗪的反应方程式如下：

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与高哌嗪的反应方程式如下：

进一步地，溶剂为异丙醚、乙醇、水、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。

进一步地，叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物的摩尔比为1:1.5-4。

进一步地，将叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液滴加到二胺类化合物中进行反应，滴加时间为0.8-1.2h。有机溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明提供了一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，可以有效提高反应选择性；而且，反应副产物为氮气，直接从反应体系中逸出，不容易导致体系粘稠，且仅需要较少的溶剂就可以使体系混合均匀。此外，本发明的方法避免了使用Boc酸酐对二胺类化合物进行Boc保护生成副产物异丁烯的缺点。使用本发明的方法对二胺类化合物进行Boc保护，其产品纯度高，产率高，本发明彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题，反应效率高、后处理简单，适合于工业化生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的单Boc保护的乙二胺的核磁测试结果；

图2是本发明实施例2制备的单Boc保护的丙二胺的核磁测试结果；

图3是本发明实施例3制备的单Boc保护的丁二胺的核磁测试结果；

图4是本发明实施例3制备的单Boc保护的哌嗪产物的核磁测试结果。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将乙二胺204g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的乙二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的乙二胺，其产量为272.0g，GC纯度98.2％，两步反应总收率为74.9％。图1是该产物的核磁测试结果。

实施例2

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将丙二胺251.6g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的丙二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的丙二胺，其产量为306.2g，GC纯度98.4％，两步反应总收率77.5％。图2是本实施例制备的产物的核磁测试结果。

实施例3

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在2℃以下，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将丁二胺299.2g(3.4mol，1.5eq)与200mL异丙醚混合，冰水冷却至10℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应3h，TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的丁二胺粗品，利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体，即为单Boc保护的丁二胺，其产量为342.2g，GC纯度98.6％，两步反应总收率80.2％。图3是该产物的核磁测试结果图。

实施例4

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在15℃，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将哌嗪292.4g(3.4mol，1.5eq)、200mL乙醇和50mL水混合后，冰水冷却至15℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应4h，TLC检测反应结束。反应液浓缩后加入200mL水搅拌打浆，过滤，取滤液用200mL二氯甲烷萃取三遍，合并有机相后依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的哌嗪粗品。向粗品中加入250mL石油醚并进行搅拌，再用冰盐水冷却洗出固体，抽滤烘干后得到单Boc保护的哌嗪，其产量为282.7g，GC纯度97.9％，两步反应总收率66.9％。图4是本实施例制备的产物的核磁测试结果图。

实施例5

向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol，1eq)和醋酸900mL，然后加入1.8L水稀释，冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g，2.53mol,1.12eq)的水溶液，将温度控制在-5℃，滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍，将有机相依次用200mL水洗两遍，并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性，再用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，收集滤液，得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，将其直接用于下一步反应。

将高哌嗪340.0g(3.4mol，1.5eq)、200mL乙醇和50mL水混合后，冰水冷却至15℃，然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液，滴完后保温反应4h，TLC检测反应结束。反应液浓缩后加入200mL水搅拌打浆，过滤，取滤液用200mL二氯甲烷萃取三遍，合并有机相后依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次，并干燥有机相，浓缩后得到单Boc保护的高哌嗪粗品。向粗品中加入250mL石油醚并进行搅拌，再用冰盐水冷却洗出固体，抽滤烘干后得到单Boc保护的高哌嗪，其产量为313.2g，GC纯度97.2％，两步反应总收率68.9％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。